張 永，顏光濤

（解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

棕色脂肪組織產(chǎn)熱功能與肥胖

張 永，顏光濤

（解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

棕色脂肪是哺乳動物體內(nèi)重要的非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱器官，解偶聯(lián)蛋白是棕色脂肪產(chǎn)熱的關(guān)鍵蛋白，棕色脂肪缺失會導(dǎo)致肥胖，棕色脂肪的活化可以減少脂肪蓄積。近年來研究發(fā)現(xiàn)成人體內(nèi)也存在棕色脂肪，激活成人體內(nèi)的棕色脂肪可能成為治療肥胖的新途徑。

棕色脂肪；肥胖；解偶聯(lián)蛋白

棕色脂肪組織（BAT），由瑞士自然學(xué)家Conrad Gessner于1551年首次發(fā)現(xiàn)。它最初被稱為“冬眠腺”，在接下來的400年，又發(fā)現(xiàn)了棕色脂肪的其他功能，比如具有內(nèi)分泌功能，是調(diào)節(jié)體溫的非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的重要器官，后來還發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)熱是由線粒體上的解偶聯(lián)蛋白決定的[1]。肥胖本質(zhì)上是能量消耗與能量攝入的不平衡，棕色脂肪的產(chǎn)熱在能量平衡的調(diào)節(jié)中扮演著重要角色。本文將對棕色脂肪的產(chǎn)熱與能量平衡和肥胖做一綜述。

1 肥胖與能量平衡

肥胖的發(fā)生是因?yàn)槟芰康臄z入超過了能量的消耗。能量的攝入當(dāng)然是從可產(chǎn)能的食物中攝取，除了糞便和尿中會損失一部分未利用的能量外，其他能量消耗通常包括基礎(chǔ)代謝，身體活動和生熱。20世紀(jì)70年代對肥胖的認(rèn)識是過度飲食和運(yùn)動不足的結(jié)果。人群和動物實(shí)驗(yàn)也都證實(shí)了這一觀點(diǎn)[2-3]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和非肥胖小鼠喂飼同樣的飼料，肥胖小鼠的食物功效比是非肥胖小鼠的兩倍多，這種結(jié)果只能是因?yàn)槟芰肯牡臏p少造成的，在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)這與非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的減少有關(guān)[4]。

2 評價(jià)棕色脂肪組織產(chǎn)熱功能的指標(biāo)

測量動脈和靜脈血液中氧含量的差值是評估BAT的產(chǎn)熱活性的最直接的方法。然而，這一方法要求在體內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測并不適合作為常規(guī)指標(biāo)。因此，在相關(guān)研究中，多使用分離的組織、線粒體及蛋白分子等離體指標(biāo)來評價(jià)BAT的活性[5]。見表1。

表1 體外評估棕色脂肪組織的產(chǎn)熱功能的指標(biāo)

棕色脂肪組織塊的重量是最直觀的指標(biāo)，但在肥胖的情況下，其重量容易受周圍白色脂肪蓄積的影響。在早期研究中還經(jīng)常采用棕色脂肪組織中總蛋白質(zhì)含量來粗略評價(jià)其功能。與棕色脂肪產(chǎn)熱密切相關(guān)的是線粒體含量，線粒體的募集導(dǎo)致氧化和產(chǎn)熱能力的增強(qiáng)。一般通過測量組織中細(xì)胞色素c氧化酶活性來廣泛評估線粒體含量[5]。評價(jià)棕色脂肪產(chǎn)熱活性的最有效指標(biāo)是線粒體與GDP結(jié)合能力測定。結(jié)合的水平越高，產(chǎn)熱活性越強(qiáng)。另一個(gè)最常用的關(guān)鍵指標(biāo)是線粒體中UCP1的含量的測量，UCP1的量決定了組織的產(chǎn)熱能力[6]。

3 BAT與肥胖

瘦素缺乏的肥胖小鼠以及其它幾種肥胖動物模型，其BAT的產(chǎn)熱活性都降低。去甲腎上腺素通過刺激非肥胖小鼠BAT增加非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱，這與冷適應(yīng)的大鼠的觀察結(jié)果一致[7]。這也表明肥胖小鼠響應(yīng)去甲腎上腺素的產(chǎn)熱能力的降低幾乎完全是由于BAT的減少。切除腎上腺也可以減弱產(chǎn)熱能力[8]。相對于非肥胖小鼠，肥胖小鼠的線粒體中UCP1的濃度降低[9]。最初肥胖癥動物模型是通過腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VMH）的手術(shù)損傷來實(shí)現(xiàn)。在VMH損傷的大鼠中觀察到棕色脂肪線粒體含量下降[10]。通過抑制轉(zhuǎn)基因小鼠UCP1的表達(dá)克導(dǎo)致肥胖[11]。

4 成人體內(nèi)BAT的發(fā)現(xiàn)

在20世紀(jì)60年代，最早在新生兒發(fā)現(xiàn)棕色脂肪[12]，而且普遍認(rèn)為BAT在出生后的最初幾年就消失了，雖然也有一些證據(jù)表明成人體內(nèi)的棕色脂肪組織會持續(xù)存在[13]，但當(dāng)時(shí)由于技術(shù)條件的限制只是在解剖學(xué)和組織學(xué)上觀察到多腔脂肪細(xì)胞，缺少棕色脂肪關(guān)鍵產(chǎn)熱蛋白UCP1的檢測。后來通過檢測人體脂肪組織中的UCP1，確定BAT存在于成人體內(nèi)[14]，盡管其含量低于兒童[15]。

氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET），本來是應(yīng)用于癌癥研究，但是卻發(fā)現(xiàn)在脂肪組織部位有高水平的葡萄糖攝取，且其分布具有類似于基于早期解剖學(xué)觀察的成年人BAT的分布模式[13]。后來通過檢測UCP1確定具有高葡萄糖攝取的脂肪組織確實(shí)是BAT[16]。通過FDG-PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)，寒冷和胰島素會激活成人BAT[17]，但是在老年受試者中其活性較低 ，并且重要的是，肥胖者的活性比瘦人低，與BMI（體重指數(shù)）成反比[18]。因此，棕色脂肪組織再次成為研究肥胖癥的焦點(diǎn)。相應(yīng)地，對BAT的激活和/或募集有可能作為治療肥胖的治療途徑[19]

最近還發(fā)現(xiàn)了BAT的重要代謝作用，特別是在甘油三酯清除，胰島素敏感性和葡萄糖體內(nèi)平衡中，BAT已被作為代謝的主要器官[20-22]。因此，BAT活性的降低與代謝綜合征的發(fā)展相關(guān)[23]。

5 結(jié) 語

BAT自發(fā)現(xiàn)以來，其生理功能一直受眾多研究者的關(guān)注，尤其BAT在能量平衡中的重要作用，對肥胖有十分重要的意義，而且近年來成人體內(nèi)活性BAT的發(fā)現(xiàn)使得激活成人體內(nèi)的BAT可能成為治療肥胖的新途徑。

參考文獻(xiàn)

[1] Cannon B,Nedergaard J.Brown adipose tissue: function and physiological significance.Physiol Rev 2004;84:277-359.

[2] Djazayery A,Miller DS,Stock MJ.Energy balances in obese mice. Nutr Metab 1979; 23:357-367.

[3] Miller DS,Mumford P,Stock MJ. Gluttony.2.Thermogenesis in overeating man.Am J Clin Nutr 1967; 20:1223-1229.

[4] Thurlby PL,Trayhurn P.The role of thermoregulatory thermogenesis in the development of obesity in genetically-obese(ob/ob) mice pair-fed with lean siblings. Br J Nutr 1979;42:377-385.

[5] Trayhurn P,Milner RE.A commentary on the interpretation of in vitro biochemical measures of brown adipose tissue thermogenesis. Can J Physiol Pharmacol 1989;67:811-819.

[6] Klaus S,Casteilla L,Bouillaud F,Ricquier D.The uncoupling protein UCP:a membraneous mitochondrial ion carrier exclusively expressed in brown adipose tissue. Int J Biochem 1991;23:791-801.

[7] Thurlby PL,Trayhurn P.Regional blood flow in genetically obese(ob/ob) mice.The importance of brown adipose tissue to the reduced energy expenditure on non-shivering thermogenesis. Pflugers Arch 1980; 385:193-201.

[8] Wickler SJ,Horwitz BA,Stern JS.Blood flow to brown fat in lean and obese adrenalectomized Zucker rats.Am J Physiol 1986;251:R851-858.

[9] Ashwell M,Holt S,Jennings G,Stirling DM,Trayhurn P,York DA.Measurement by radioimmunoassay of the mitochondrial uncoupling protein from brown adipose tissue of obese(ob/ob)mice and Zucker (fa/fa) rats at different ages.FEBS Lett 1985; 179:233-237.

[10] Seydoux J,Rohner-Jeanrenaud F,Assimacopoulos-Jeannet F,Jeanrenaud B,Girardier L.Functional disconnection of brown adipose tissue in hypothalamic obesity in rats. Pflugers Arch 1981; 390:1-4.

[11] Lowell BB,V SS,Hamann A,Lawitts JA,Himms-Hagen J,Boyer BB,et al.Development of obesity in transgenic mice after genetic ablation of brown adipose tissue. Nature 1993; 366:740-742.

[12] Aherne W,Hull D.Brown adipose tissue and heat production in the newborn infant. J Pathol Bacteriol 1966;91:223-234.

[13] Heaton JM.The distribution of brown adipose tissue in the human.J Anat 1972; 112:35-39.

[14] Bouillaud F,Combes-George M,Ricquier D.Mitochondria of adult human brown adipose tissue contain a 32 000-Mr uncoupling protein. Biosci Rep 1983;3:775-780.

[15] Lean ME,James WP,Jennings G,Trayhurn P.Brown adipose tissue uncoupling protein content in human infants, children and adults. Clin Sci (Lond) 1986;71:291-297.

[16] Cypess AM,Lehman S,Williams G,Tal I,Rodman D Goldfine AB,et al.Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.N Engl J Med 2009; 360:1509-1517.

[17] Ouellet V,Labbe SM,Blondin DP,Phoenix S,Guerin B,Haman F,et al.Brown adipose tissue oxidative metabolism contributes to energy expenditure during acute cold exposure in humans.J Clin Invest 2012;122:545-552.

[18] Yoneshiro T,Aita S,Matsushita M,Kameya T,Nakada K,Kawai Y,et al.Brown adipose tissue,whole-body energy expenditure,and thermogenesis in healthy adult men.Obesity (Silver Spring) 2011; 19:13-16.

[19] Trayhurn P,Arch JR.New Physiological Aspects of Brown Adipose Tissue. Curr Obes Rep 2014;3:414-421.

[20] Bartelt A,Bruns OT, Reimer R,Hohenberg H,Ittrich H,Peldschus K,et al.Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance. Nat Med 2011; 17:200-205.

[21] Stanford KI,Middelbeek RJ,Townsend KL, An D,Nygaard EB,Hitchcox KM,et al.Brown adipose tissue regulates glucose homeostasis and insulin sensitivity. J Clin Invest 2013; 123:215-223.

[22] Bartelt A,Heeren J.The holy grail of metabolic disease: brown adipose tissue.Curr Opin Lipidol 2012;23:190-195.

[23] Nedergaard J,Bengtsson T,Cannon B.New powers of brown fat: fighting the metabolic syndrome.Cell Metab 2011;13:238-240.

本文編輯：李 豆

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ISSN.2095-8242.2017.07.1379.02