李 婧， 戚伶俐， 吳 捷

(1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 小兒消化科， 沈陽(yáng) 110004； 2 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 小兒消化科， 長(zhǎng)春 130012)

兒童非酒精性脂肪性肝病的診斷進(jìn)展

李 婧1， 戚伶俐2， 吳 捷1

(1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 小兒消化科， 沈陽(yáng) 110004； 2 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 小兒消化科， 長(zhǎng)春 130012)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為兒童最常見的慢性肝病之一，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，目前診斷主要根據(jù)臨床癥狀結(jié)合輔助檢查。其中，血清肝臟酶譜、血脂譜、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)臨床應(yīng)用較多，而細(xì)胞角蛋白18、空腹甘油三酯血糖指數(shù)等有可能成為兒童NAFLD診斷的新指標(biāo)。超聲、MRI、CT等影像學(xué)檢查對(duì)兒童NAFLD診斷均有局限性，但肝臟脂肪變性定量診斷技術(shù)和聲輻射力脈沖彈性成像檢測(cè)技術(shù)未來(lái)可能有較高應(yīng)用價(jià)值。關(guān)于NAFLD的多種評(píng)分方法有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。目前肝活組織檢查仍為兒童NAFLD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)兒童NAFLD最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值加以討論。

脂肪肝； 診斷； 兒童； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(ALD)類似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史[1]。近幾年，隨著生活水平的提高、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，兒童NAFLD發(fā)病率日益升高，已成為兒童慢性肝病的主要原因之一[2]。據(jù)臨床流行病學(xué)資料[3-4]顯示，在世界范圍內(nèi)，兒童NAFLD平均發(fā)病率為7.6%，肥胖兒童NAFLD的發(fā)病率可達(dá)到34.2%；我國(guó)兒童NAFLD發(fā)病率為2.1%，肥胖兒童發(fā)病率則高達(dá)68.2%。兒童NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素包括基因多態(tài)性、肥胖、不良飲食及生活習(xí)慣、IR、內(nèi)分泌紊亂、糖脂代謝紊亂、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩等，其中肥胖、基因多態(tài)性、IR為主要風(fēng)險(xiǎn)因素并可能在疾病進(jìn)展中起重要作用[2,5-6]。

NAFLD病理階段包括：非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。兒童NAFLD如未早期發(fā)現(xiàn)并加以干預(yù)，可表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性病理及臨床過(guò)程，發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌等終末期肝病[7]，須引起重視。但因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，輔助檢查在疾病早期診斷中發(fā)揮重要作用。目前成人NAFLD的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)日益完善，不過(guò)尚無(wú)明確的兒童NAFLD診療指南。本文將對(duì)兒童NAFLD診斷的最新研究進(jìn)展加以綜述，并對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值加以討論。

1 實(shí)驗(yàn)室檢查

NAFLD患兒可伴血清肝臟酶譜異常和血脂譜異常，但均不能作為獨(dú)立診斷指標(biāo)，而細(xì)胞角蛋白18(cytokeratin-18，CK-18)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標(biāo)正受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。

1.1 血清肝臟酶譜、血脂譜 血清肝臟酶譜升高常為NAFLD患兒就診的主要原因，包括AST、ALT、GGT[7-9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，除外感染、藥物等原因，約85%ALT升高的肥胖患兒存在NAFLD ，而隨著NAFLD嚴(yán)重程度加重，AST診斷價(jià)值高于ALT[8]。但是也有許多NAFLD患者并不出現(xiàn)肝臟酶譜升高[11]，故不能單純依賴肝臟酶譜水平診斷兒童NAFLD。

NAFLD患者常伴血脂代謝異常，表現(xiàn)為甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(apoB)水平顯著升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(apoA1)水平下降[7,12]。

1.2 HOMA-IR、空腹甘油三酯血糖指數(shù)(triglyceride × glucose index，TyG) 目前普遍認(rèn)為NAFLD的發(fā)病機(jī)制以IR為重要環(huán)節(jié)，或與以IR為基礎(chǔ)的代謝綜合征相關(guān)[7]，故IR相關(guān)指標(biāo)可能對(duì)NAFLD有診斷價(jià)值。IR指的是組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞作用的反應(yīng)減少，即胰島素敏感性降低，患者胰島素分泌能力正常，而全身組織對(duì)胰島素利用障礙，進(jìn)而引起糖代謝異常，IR與兒童肥胖和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[13]。相比于“金標(biāo)準(zhǔn)”——高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術(shù)，HOMA-IR應(yīng)用更加方便，是當(dāng)前用于評(píng)價(jià)IR的常用指標(biāo)。研究[8-9]表明，NAFLD患者空腹胰島素水平和空腹血糖水平均有所升高， HOMA-IR指數(shù)和肝臟酶譜水平隨肝臟脂肪化程度加重而升高，提示這些指標(biāo)可能有助于NAFLD的篩查和病情評(píng)價(jià)。另有研究[14]證實(shí)，TyG也可診斷IR，并與HOMA-IR指數(shù)一致性較高，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可計(jì)算出TyG用于診斷IR[14]和NAFLD[15]的閾值，故TyG有望成為診斷兒童IR和NAFLD的新指標(biāo)。

1.3 細(xì)胞角蛋白18(CK-18) CK-18是肝細(xì)胞中一種主要中間絲蛋白，由大約70個(gè)細(xì)胞骨架分子構(gòu)成，屬于中間絲體家族，參與包括有絲分裂、應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞周期進(jìn)程等一系列細(xì)胞過(guò)程[16]。在肝細(xì)胞凋亡過(guò)程中，CK-18被半胱氨酸蛋白酶(caspase)裂解產(chǎn)生CK-18片段釋放入血，而在壞死過(guò)程中，完整的CK-18會(huì)被釋放入血[17-18]。CK-18被caspase裂解存在Asp238和Asp396兩個(gè)位點(diǎn)，其中僅在裂解后暴露的位于387-396的新表位為M30特異結(jié)合位點(diǎn)，因此M30抗體識(shí)別的CK-18片段可作為肝細(xì)胞凋亡的生物標(biāo)志，而M65抗體不僅可識(shí)別caspase裂解產(chǎn)生的CK-18片段，也可識(shí)別完整的CK-18[17-18]，二者聯(lián)合檢測(cè)有助于判斷肝細(xì)胞損傷形式，輔助評(píng)價(jià)NAFLD病情。研究[19]表明，NAFLD患兒血清CK-18片段水平顯著升高，并有助于鑒別NAFL和NASH，判斷肝纖維化進(jìn)展情況。此外，組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)為CK-18上的M3抗原決定簇，在上皮源性細(xì)胞凋亡過(guò)程中大量釋放入血，目前作為腫瘤標(biāo)志物被廣泛研究，有成人研究[20]表明TPS為診斷NAFLD的可靠指標(biāo)，并在超重或肥胖患者減重后下降。雖然大量研究闡明了CK-18片段與NAFLD的相關(guān)性，但肝細(xì)胞凋亡和血清CK-18片段升高不僅見于NAFLD，亦見于包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病在內(nèi)的其他肝臟炎癥性疾病和上皮源性腫瘤等[16-18]，故目前CK-18片段只能用于NAFLD確診患者的病情評(píng)估[2]，尚不能作為兒童NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 其他 研究[21]表明，隨血清尿酸水平升高，NAFLD患者肝組織損傷程度加重，但其對(duì)兒童NAFLD診斷價(jià)值尚存爭(zhēng)議[22]。正五聚蛋白3[23]、超敏C反應(yīng)蛋白[9]等炎癥因子可能有助于鑒別NAFL和NASH。氧化應(yīng)激作為NAFLD發(fā)病及進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)，相關(guān)指標(biāo)如活性氧代謝產(chǎn)物、抗氧化標(biāo)志物等可能存在診斷價(jià)值[24]。此外，脂肪細(xì)胞因子[25]、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3[26]、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21[27]、IL-1受體拮抗劑[27]、色素上皮衍生因子[27]、血清疾病特異性微小RNA-34a[28]等指標(biāo)可能均與NAFLD相關(guān)。值得關(guān)注的是，人類基因組中存在很多與NAFLD相關(guān)的基因片段，故基因檢測(cè)可能預(yù)測(cè)兒童NAFLD的發(fā)生[29]，而與基因多態(tài)性相關(guān)的NAFLD可不伴IR[30]，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與肥胖/代謝性NAFLD可能存在差異。

2 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查對(duì)診斷兒童NAFLD有重要價(jià)值，血清肝臟酶譜聯(lián)合肝臟超聲是目前診斷兒童NAFLD最常用的手段。肝臟MRI、CT的準(zhǔn)確性優(yōu)于超聲，但臨床應(yīng)用受限，而肝臟脂肪變性定量診斷技術(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)、聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)技術(shù)有望成為診斷兒童NAFLD的新手段。

2.1 肝臟超聲檢查 肝臟超聲是現(xiàn)階段兒童NAFLD最常用的影像學(xué)檢查，具有安全無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低廉、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)肝臟脂肪浸潤(rùn)情況及病變范圍有較好的評(píng)價(jià)，敏感度為91.6%，特異度為50.7%[31]，但超聲無(wú)法檢出低程度脂肪浸潤(rùn)(<20%)[6]，無(wú)法鑒別NAFL和NASH，不能定量診斷，而且其準(zhǔn)確性很大程度上依賴于操作者的技術(shù)水平[7]，具有一定主觀性。

2.2 肝臟MRI及CT 相比于超聲，肝臟MRI檢查敏感度、特異度更高，但其價(jià)格昂貴、耗時(shí)長(zhǎng)、對(duì)幼齡兒童需要鎮(zhèn)靜[6]，難以廣泛應(yīng)用。核磁共振波譜學(xué)(magnetic resonance spectroscopy，MRS)比MRI診斷價(jià)值更高，其敏感度為100%，特異度為97%[6]；磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)診斷NAFLD準(zhǔn)確性高并能定量檢測(cè)肝臟脂肪化程度[26]，但這兩種檢查方法均和MRI相似，有較多限制且對(duì)設(shè)備要求較高，難以普及。肝臟CT雖特異度高(100%)，但敏感度(82%)較差[7]，且輻射量較大，不適宜在兒童中廣泛應(yīng)用。

2.3 肝臟脂肪變性定量診斷技術(shù)(CAP) CAP基于瞬時(shí)彈性成像裝置(Fibroscan?Echosens, Paris, France)獲得的射頻超聲信號(hào)，其超聲衰減系數(shù)約3.5 MHz，需在肝臟彈性測(cè)定技術(shù)(vibration controlled transient elastography，VCTE)基礎(chǔ)上應(yīng)用，可在某種程度上對(duì)兒童NAFLD進(jìn)行定量診斷[32]。CAP安全無(wú)創(chuàng)、無(wú)需鎮(zhèn)靜、無(wú)輻射、價(jià)格低廉、不依賴于檢驗(yàn)者的技術(shù)水平、可重復(fù)性高、能定量診斷，還能同時(shí)應(yīng)用VCTE對(duì)肝臟是否發(fā)生纖維化或纖維化程度進(jìn)行檢測(cè)，因此CAP對(duì)診斷兒童NAFLD有較大應(yīng)用前景，對(duì)其深入研究尋找診斷閾值，可能有助于兒童NAFLD的定量診斷、預(yù)后判斷、隨訪及動(dòng)態(tài)觀察病情變化方面獲得新進(jìn)展。

2.4 聲輻射力脈沖彈性成像(ARFI) ARFI檢測(cè)技術(shù)衍生于傳統(tǒng)超聲，其簡(jiǎn)便準(zhǔn)確、安全無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、可重復(fù)性強(qiáng)，在診斷成人肝臟疾病中已獲得廣泛應(yīng)用。其原理是利用超聲探頭向組織發(fā)射聲脈沖波，使組織產(chǎn)生微小形變，組織彈性不同則產(chǎn)生的形變大小不同[33]。與既往瞬時(shí)彈性成像技術(shù)比較，ARFI可與二維超聲相結(jié)合，更為直觀地反映組織彈性[33]。ARFI可判斷NAFLD患者肝臟纖維化嚴(yán)重程度，并有助于鑒別NAFL和NASH[34]，兒童研究[35]發(fā)現(xiàn)ARFI值與肝臟酶譜異常有顯著相關(guān)性，表明ARFI可能在未來(lái)成為兒童NAFLD及相關(guān)肝臟病變的一種新型非侵襲性檢測(cè)手段。

3 評(píng)分方法

NAFLD存在多種評(píng)分方法，如脂肪變、活動(dòng)度和纖維化積分(steatosis, activity, fibrosis score，SAF)，NAFLD活動(dòng)度評(píng)分(NAFLD activity score，NAS)，APRI指數(shù)(AST/platelet ratio index)，F(xiàn)IB-4指數(shù)等。目前應(yīng)用較為廣泛的是由NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)病理學(xué)會(huì)(NASH-CRN)提出的NAS，該評(píng)分系統(tǒng)以肝活組織檢查為基礎(chǔ)，結(jié)合14個(gè)病理組織學(xué)指標(biāo)，用于NAFLD的病理學(xué)診斷[36]。目前成人NAFLD病理學(xué)診斷需常規(guī)進(jìn)行NAS評(píng)分，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分可診斷NASH，介于兩者之間為NASH可能[1,36]；規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變>33%者為NAFL，脂肪變未達(dá)到該程度者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變[1,36]。然而與既往所有指南強(qiáng)調(diào)NAS的重要性不同，2016年歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布的歐洲NAFLD診療指南首次提出采用肝脂肪變、SAF評(píng)估NAFLD患者肝組織學(xué)[37]。盡管如此，因各成人評(píng)分方法評(píng)價(jià)兒童NAFLD能力有限，且兒童NAFLD病理學(xué)改變與成人不完全一致，故研究者一直在探索兒童NAFLD的評(píng)分方法。

有學(xué)者基于患兒年齡、腰圍和TG提出兒童NAFLD纖維化指數(shù)(pediatric NAFLD fibrosis index，PNFI)，對(duì)NAFLD患兒肝纖維化進(jìn)展作出評(píng)價(jià)，以替代肝活組織檢查[38]，但隨后研究[39]發(fā)現(xiàn)該指數(shù)無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)NAFLD患兒病情，故在此基礎(chǔ)上加以改善，應(yīng)用ALT、ALP、PLT和GGT建立模型，提出一個(gè)更為完善的兒童NAFLD評(píng)分系統(tǒng)——兒童NAFLD纖維化指數(shù)(pediatric NAFLD fibrosis score，PNFS)，并通過(guò)肝活組織檢查證實(shí)出現(xiàn)肝臟進(jìn)展性纖維化的NAFLD患兒PNFS明顯升高，且較比其他評(píng)分方法，該評(píng)分系統(tǒng)更加準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)易采集，但尚有待更大樣本研究以證實(shí)其準(zhǔn)確性[40]，以期在未來(lái)替代肝活組織檢查而廣泛應(yīng)用。

4 病理學(xué)檢查

肝活組織檢查目前仍是診斷NAFLD的“金標(biāo)準(zhǔn)”[28]，能夠判斷肝臟脂肪化程度、炎癥程度、是否發(fā)生纖維化及纖維化程度，明確疾病進(jìn)展情況，進(jìn)行分期，作出鑒別診斷。目前成人NAFLD指南推薦對(duì)NAFLD進(jìn)行病理學(xué)診斷和臨床療效評(píng)價(jià)需常規(guī)進(jìn)行NAS評(píng)分和肝纖維化分期，其中肝纖維化分期根據(jù)病理組織學(xué)特征分為0～4期：0期，無(wú)纖維化；1a，肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b，肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c，僅有門靜脈周圍纖維化；2，肝腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門靜脈周圍纖維化；3，橋接纖維化；4，高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化(因?yàn)楦沃咀兒脱装Y隨著肝纖維化進(jìn)展而減輕)[1]。但病理學(xué)診斷準(zhǔn)確性受到取材部位的影響，且屬于有創(chuàng)檢查，不適合用于兒童NAFLD的篩查。

5 鑒別診斷

因兒童NAFLD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患兒常在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，或因肝功能異常、腹部不適就診，故作出診斷前應(yīng)仔細(xì)詢問病史，完善輔助檢查，如有必要需進(jìn)行肝活組織檢查，以防誤診。需注意的是，與其他肝病所致轉(zhuǎn)氨酶升高不同，NASH患者轉(zhuǎn)氨酶升高常有如下特點(diǎn)：(1)通常為輕度升高，多在正常值上限的2～3倍以內(nèi)，甚至僅為正常值范圍偏高，而5～10倍以上增高者較少見；(2)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，短期內(nèi)一般無(wú)明顯波動(dòng)，除非能夠有效控制體質(zhì)量；(3)通常無(wú)臨床癥狀，鮮見肝炎相關(guān)表現(xiàn)；(4)以ALT升高為主，AST/ALT<1，即使發(fā)生脂肪性肝硬化，其比值亦小于1.3；(5)通常合并GGT輕度至中度增高，偶爾有ALP輕度升高；(6)除非發(fā)展到進(jìn)展期肝病，一般很少伴隨膽紅素、白蛋白和凝血功能的改變[41]。另外，兒童肝功能異常，即使肝臟病理診斷為NASH，還需進(jìn)行尿有機(jī)酸氣相色譜、血氨基酸、血游離肉堿+酯酰肉堿串聯(lián)質(zhì)譜分析檢查及相關(guān)基因檢查，以除外代謝性疾病[42]。

6 總結(jié)

綜上所述，兒童NAFLD發(fā)病率逐年升高，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故尋找合適檢測(cè)手段對(duì)該病進(jìn)行篩查尤為重要。目前血清肝臟酶譜和血脂譜是臨床常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但均不能確診，而CK-18、TyG等正受到學(xué)者的廣泛關(guān)注，可能成為評(píng)價(jià)患兒病情的新診斷指標(biāo)。在影像學(xué)檢查方面，肝臟超聲、MRI、CT均有局限性；CAP、AFRI技術(shù)能夠?qū)AFLD嚴(yán)重程度進(jìn)行定量評(píng)估，有望在未來(lái)成為兒童NAFLD及相關(guān)肝臟病變的新型非侵襲性檢測(cè)手段。臨床存在多種NAFLD評(píng)分方法，其中PNFS專門適用于兒童，但準(zhǔn)確性尚需大樣本研究。目前肝活組織檢查仍是診斷NAFLD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。因兒童NAFLD尚無(wú)明確的診療指南，因此尋找操作簡(jiǎn)便、安全無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確度高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查方法或評(píng)分系統(tǒng)用于兒童NAFLD的篩查、診斷和病情評(píng)價(jià)，將具有深刻的臨床意義。

[1] Group of Fatty Liver and Alcoholic Liver Diseases, Society of Hepatology, Chinese Medical Association.Guidelines for Management of non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2010, 26(2): 120-124.(in Chinese)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].臨床肝膽病雜志, 2010, 26(2): 120-124.

[2] TEMPLE JL, CORDERO P, LI J, et al. A guide to non-alcoholic fatty liver disease in childhood and adolescence[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(6): e947.

[3] ANDERSON EL, HOWE LD, JONES HE, et al. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2015, 10(10): e0140908.

[4] FAN JG. Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(1): 11-17.

[5] LU ZY, SHAO Z, LI YL, et al. Prevalence of and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in a Chinese population: an 8-year follow-up study[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(13): 3663-3669.

[6] MIRTA C, MARGARITA R, FERNANDO. Non-alcoholic fatty liver disease: a new epidemic in children[J]. Arch Argent Pediatr, 2016, 114(6): 563-569.

[7] OH MS, KIM S, JANG JH, et al. Associations among the degree of nonalcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, degree of obesity in children, and parental obesity[J]. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr, 2016, 19(3): 199-206.

[8] CRUZ MA, CRUZ JF, MACENA LB, et al. Association of the nonalcoholic hepatic steatosis and its degrees with the values of liver enzymes and homeostasis model assessment-insulin resistance index[J]. Gastroenterology Res, 2015, 8(5): 260-264.

[9] BHATT SP, MISRA A, NIGAM P, et al. Phenotype, body composition, and prediction equations (indian fatty liver index) for non-alcoholic fatty liver disease in non-diabetic asian indians: a case-control study[J]. PLoS One, 2015, 10(11): e0142260.

[10] NOBILI V, REALE A, ALISI A, et al. Elevated serum ALT in children presenting to the emergency unit: relationship with NAFLD[J]. Dig Liver Dis, 2009 , 41(10): 749-752.

[11] OBIKA M, NOGUCHI H. Diagnosis and evaluation of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Exp Diabetes Res, 2012, 2012: 145754.

[12] YANG MH, SUNG J, GWAK GY. The associations between apolipoprotein B, A1, and the B/A1 ratio and nonalcoholic fatty liver disease in both normal-weight and overweight Korean population[J]. J Clin Lipidol, 2016 , 10(2): 289-298.

[13] CLAIRE LM, SILVA A, WAYNE C, et al. Insulin resistance in children: consensus, perspective, and future directions[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(12): 5189-5198.

[14] GUERRERO-ROMERO F, VILLALOBOS-MOLINA R, JIMéNEZ-FLORES JR, et al. Fasting triglycerides and glucose index as a diagnostic test for insulin resistance in young adults[J]. Arch Med Res, 2016, 47(5): 382-387.

[15] ZHANG S, DU T, ZHANG J, et al.The triglyceride and glucose index (TyG) is an effective biomarker to identify nonalcoholic fatty liver disease[J]. Lipids Health Dis, 2017, 16(1): 15.

[16] YANG ZH, YANG SX, QIN CZ, et al. Clinical values of elevated serum cytokeratin-18 levels in hepatitis: a meta-analysis[J]. Hepat Mon, 2015, 15(5): e25328.

[17] KRAMER G, ERDAL H, MERTENS HJ, et al. Differentiation between cell death modes using measurements of different soluble forms of extracellular cytokeratin 18[J]. Cancer Res, 2004 , 64(5): 1751-1756.

[18] VANESSA JL, STéPHANIE B, STéPHANIE P, et al. Serum markers of hepatocyte death and apoptosis are non invasive biomarkers of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease[J]. PLoS One, 2011, 6(3): e17599.

[19] FITZPATRICK E, MITRY RR, QUAGLIA A, et al. Serum levels of CK18 M30 and leptin are useful predictors of steatohepatitis and fibrosis in paediatric NAFLD[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 51(4): 500-506.

[20] TARANTINO G, MAZZARELLA C, TARANTINO M, et al. Could high levels of tissue polypeptide specific antigen, a marker of apoptosis detected in nonalcoholic steatohepatitis, improve after weight loss?[J]. Dis Markers, 2009, 26(2): 55-63.

[21] HUANG Q, YU J, ZHANG X, et al. Association of the serum uric acid level with liver histology in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease[J]. Biomed Rep, 2016, 5(2): 188-192.

[22] CARDOSO AS, GONZAGA NC, MEDEIROS CC, et al. Association of uric acid levels with components of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease in overweight or obese children and adolescents[J]. J Pediatr (Rio J), 2013, 89(4): 412-418.

[23] HAMZA RT, ELFARAMAWY AA, MAHMOUD NH. Serum Pentraxin 3 fragment as a noninvasive marker of nonalcoholic fatty liver disease in obese children and adolescents[J]. Horm Res Paediatr, 2016, 86(1): 11-20.

[24] SHIMOMURA Y, TAKAKI A, WADA N, et al. The serum oxidative/anti-oxidative stress balance becomes dysregulated in patients with non-alcoholic steatohepatitis associated with hepatocellular carcinoma[J]. Intern Med, 2017, 56(3): 243-251.

[25] POLYZOS SA, KOUNTOURAS J, MANTZOROS CS. Adipokines in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Metabolism, 2016, 65(8): 1062-1079.

[26] CHISHIMA S, KOGISO T, MATSUSHITA N, et al. The Relationship between the Growth Hormone/Insulin-like Growth Factor System and the Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Intern Med, 2017, 56(5): 473-480.

[27] HAN MA, SAOUAF R, AYOUB W, et al. Magnetic resonance imaging and transient elastography in the management of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) [J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2017, 10(4): 379-390.

[28] LIU XL, PAN Q, ZHANG RN, et al. Disease-specific miR-34a as diagnostic marker of non-alcoholic steatohepatitis in a Chinese population[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(44): 9844-9852.

[29] DONG QY, XIN YN, XUAN SY. Advances in GCKR polymorphisms and non-alcoholic fatty liver disease[J/CD]. Chin J Liver Dis: Electronic Edition, 2015, 7(4): 22-25. (in Chinese)

董全勇, 辛永寧, 宣世英. 葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性的研究進(jìn)展[J/CD]. 中國(guó)肝臟病雜志: 電子版, 2015, 7(4): 22-25.

[31] ZHANG HX, YANG HP, LAI C, et al. Diagnostic value of ultrasonographic examination for hepatic steatosis in obese children[J]. Chin J Contemp Pediatr, 2014, 16(9): 873-877. (in Chinese)

張洪錫, 楊會(huì)萍, 賴燦, 等.超聲篩檢肥胖兒童脂肪肝的價(jià)值評(píng)估[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2014, 16(9): 873-877.

[32] DESAI NK, HARNEY S, RAZA R, et al. Comparison of controlled attenuation parameter and liver biopsy to assess hepatic steatosis in pediatric patients[J]. J Pediatr, 2016, 173: 160-164.

[33] GAO Y, TANG Y, WANG Q, et al. Acoustic radiation force impulse imaging in measurement of liver elasticity in normal children[J]. Chin J Med Imaging Technol, 2014, 30(12): 1865-1868. (in Chinese)

高洋, 唐毅, 王蕎, 等. 聲脈沖輻射力彈性成像技術(shù)檢測(cè)正常兒童肝臟彈性[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2014, 30(12): 1865-1868.

[34] FIERBINTEANU BC, SPOREA I, PANAITESCU E, et al. Value of acoustic radiation force impulse imaging elastography for non-invasive evaluation of patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Ultrasound Med Biol, 2013, 39(11): 1942-1950.

[35] KAMBLE R, SODHI KS, THAPA BR, et al. Liver acoustic radiation force impulse (ARFI) in childhood obesity: comparison and correlation with biochemical markers[J]. J Ultrasound, 2016, 20(1): 33-42.

[36] KLEINER DE, BRUNT EM, van NATTA M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2005, 41(6): 1313-1321.

[37] XIN FZ, FAN JG. Brief introduction of european clinical practice guidelines for the management of patients with non-alcoholic fatty liver diseases[J]. J Pract Hepatol, 2016, 19(4): 7-8. (in Chinese)

信豐智, 范建高. 歐洲非酒精性脂肪性肝病診療指南簡(jiǎn)介[J].實(shí)用肝臟病雜志, 2016, 19(4): 7-8.

[38] NOBILI V, ALISI A, VANIA A, et al. The pediatric NAFLD fibrosis index: a predictor of liver fibrosis in children with non-alcoholic fatty liver disease[J].BMC Med, 2009, 7: 21.

[39] YANG HR, KIM HR, KIM MJ, et al. Noninvasive parameters and hepatic fibrosis scores in children with nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(13): 1525-1530.

[40] ALKHOURI N, MANSOOR S, GIAMMARIA P, et al. The development of the pediatric NAFLD fibrosis score (PNFS) to predict the presence of advanced fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease[J]. PLoS One, 2014, 9(8): e104558.

[41] XU ZJ, LU LG. Types and clinical manifestations of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Mod Digest Interv, 2009, 14(3): 173-175.(in Chinese)

徐正婕, 陸倫根. 非酒精性脂肪性肝病的類型和臨床表現(xiàn)[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療, 2009, 14(3): 173-175.

[42] ZHU SS， WANG LM. Diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease in children[J]. Chin J Pract Pediatr, 2015, 30(5): 336-339. (in Chinese)

朱世殊, 王麗旻. 兒童非酒精性脂肪性肝病的診治[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2015, 30(5): 336-339.

Researchadvancesinthediagnosisofnonalcoholicfattyliverdiseaseinchildren

LIJing,QILingli,WUJie.

(DepartmentofPediatricGastroenterology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become one of the most common chronic liver diseases in children. Since the clinical manifestations of NAFLD lack specificity, the diagnosis of this disease is mainly based on clinical symptoms and auxiliary examinations. Serum liver enzymes, blood lipid levels and homeostasis model assessment of insulin resistance are commonly used in clinical practice, and cytokeratin-18, triglyceride glucose index may become new markers for the diagnosis of NAFLD in children. Imaging examinations such as ultrasound, magnetic resonance imaging and computed tomography have their own limitations in the diagnosis of NAFLD in children, while controlled attenuation parameter and acoustic radiation force impulse may have a high value in future. The scoring systems for NAFLD need to be validated by clinical research. At present, liver biopsy remains the “gold standard” for the diagnosis of NAFLD in children. This article summarizes the latest research advances in NAFLD in children and discusses the diagnostic values of laboratory markers and imaging examinations.

fatty liver; diagnosis; child； review

R575.5

A

1001-5256(2017)10-2025-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.038

2017-05-22；

2017-07-06。

李婧(1994-)，女，主要從事小兒消化系統(tǒng)疾病研究。

吳捷，電子信箱：wujiedoc@163.com。

引證本文：LI J, QI LL, WU J. Research advances in the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2025-2029. (in Chinese)

李婧， 戚伶俐， 吳捷. 兒童非酒精性脂肪性肝病的診斷進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2025-2029.

(本文編輯：朱 晶)