董德碩， 劉兆玉

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 放射科， 沈陽 110004)

槐耳顆粒聯合經肝動脈化療栓塞術治療肝細胞癌的研究進展

董德碩， 劉兆玉

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 放射科， 沈陽 110004)

肝細胞癌起病隱匿，發(fā)現時多數已失去手術機會，主要采用經肝動脈化療栓塞術(TACE)姑息治療。然而反復TACE會導致缺氧誘導因子1(HIF-1)及血管內皮生長因子(VEGF)高表達、肝損傷、免疫功能降低，遠期療效并不理想，槐耳顆粒的引入有望改變這一現狀。槐耳顆粒通過阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖與侵襲、阻斷乙型肝炎-肝細胞癌途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，同時，槐耳顆粒作為肝細胞癌輔助用藥在多方面彌補TACE的不足之處，有效抑制HIF-1α及VEGF高表達、改善肝損傷、提高免疫力、增強化療藥效果并逆轉耐藥。槐耳顆粒與TACE聯合治療肝細胞癌優(yōu)勢顯著，兩者協同作用提高了抗腫瘤療效及近、遠期生存率。

癌, 肝細胞; 槐耳顆粒; 化學栓塞, 治療性; 綜述

原發(fā)性肝癌是世界第5大高發(fā)惡性腫瘤，死亡率居癌癥死因第2位[1]，其中90%以上為肝細胞癌(HCC)。HCC缺乏早期癥狀，發(fā)現時大部分處于中晚期，僅有20%～30%的患者有機會接受外科切除或肝移植治療[2]。經肝動脈化療栓塞術(TACE)是不可切除HCC的首選姑息治療方法[3]。盡管TACE能夠有效控制癌灶，但術后復發(fā)、轉移率較高[4]。HCC的全身治療對于解決這一問題具有良好前景，但應用分子靶向藥物索拉非尼的不良反應嚴重、價格高昂，使得槐耳顆粒以低毒性、療效確切的特點進入人們的視野。目前，已有文獻證實槐耳顆粒對TACE有良好的輔助治療效果，二者聯合應用可獲得較單純應用TACE更高的瘤體穩(wěn)定率和患者生存率，顯著改善了HCC的治療結局。

1 槐耳顆粒的抗腫瘤作用機制

1.1 阻滯細胞周期、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡 HCC是一種細胞周期性疾病，其發(fā)生發(fā)展是細胞增殖失控、凋亡受阻的結果。Hu等[5]發(fā)現槐耳水提物可作用于HCC SKHEP-1細胞系，通過p18信號通路阻滯細胞周期于G0/G1期、下調Lamin B1蛋白并上調NOV蛋白抑制細胞增殖、激活caspase-3和PARP基因誘導細胞凋亡。Zhang等[6]發(fā)現槐耳水提物可激活JNK信號通路、下調細胞周期相關基因β-catenin和cyclin D1表達、阻滯細胞周期于S期以殺傷HCC HepG2、Bel7402細胞系。Bao等[7]證實槐耳中的多糖成分(Huaier polysaccharide,HP)通過p38 MAPK信號通路誘導HCC細胞凋亡。綜上可見，槐耳顆?？赏ㄟ^多種途徑阻滯細胞周期、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡，對HCC細胞起到殺傷作用。

1.2 抑制細胞侵襲與轉移 HCC進展迅速、發(fā)生轉移早，是其預后不良、死亡率高的主要原因。腫瘤轉移是由多基因參與、多信號通路交叉調控的復雜過程，上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是其中重要環(huán)節(jié)。 Zheng等[8-9]證實HP可通過抑制p13k/Akt信號通路，抑制星形細胞上調基因1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)shRNA表達，進而阻斷HCC MHCC97-H細胞系的EMT。Hu等[5]發(fā)現槐耳水提物可通過上調上皮細胞標志物E-cadherin、下調間葉細胞標記物N-cadherin和TCF8/ZEB1，阻斷HCC SKHEP-1細胞系的EMT。由此可見，槐耳顆粒能夠通過阻斷EMT來抑制HCC的侵襲與轉移。

1.3 阻斷乙型肝炎-HCC途徑 肝硬化與HCC關系密切，肝炎后肝硬化是HCC的最常見原因，50%～85%的HCC患者合并肝硬化改變[10]。Li等[11]構建小鼠肝硬化、HCC模型，病理學檢查顯示，誘癌肝硬化加灌服槐耳組癌變率顯著低于單純誘癌組和誘癌肝硬化組，等級相關分析顯示槐耳多糖蛋白在肝硬化及后續(xù)癌變過程的各個階段發(fā)揮作用。研究表明槐耳能夠通過阻斷乙型肝炎-HCC途徑，干預癌灶的形成。

2 TACE治療HCC的作用機制及局限性

TACE通過栓塞HCC主要供血動脈及局部化療減輕腫瘤負荷，巴塞羅那分期指南將TACE作為巴塞羅那分期B期HCC的標準治療方法。然而，TACE尚有一些局限性導致其遠期療效不理想：(1)TACE術后癌灶及癌旁組織局部缺血缺氧，導致血清缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)1α、血管內皮生長因子(VEGF)水平增高，HIF-1α和VEGF刺激HCC新生血管形成，造成殘存腫瘤的進展、轉移；(2)多次、大范圍栓塞對HCC患者的肝功能、免疫功能損傷較重，可能導致其無法耐受后續(xù)TACE治療；(3)HCC化療效果不佳。因此，尋找一種低毒性、療效顯著的輔助藥物以彌補TACE的不足之處勢在必行。

3 槐耳顆粒聯合TACE治療HCC的作用機制及優(yōu)勢

3.1 抑制HIF-1α高表達 HIF-1α是在低氧條件下仍具有轉錄活性的一類轉錄因子，調控缺氧反應基因的轉錄與表達，使腫瘤細胞對缺氧發(fā)生適應性改變。在HCC生長過程中，新生血管的形成滯后于腫瘤實質生長，癌灶始終處于相對缺血、缺氧狀態(tài)，同時TACE栓塞HCC供血動脈，造成局部急性缺血、缺氧，均可引起HIF-1α表達增加[12]。HIF-1α與低氧反應元件結合，引發(fā)下游PDGF-β、VEGF等基因轉錄，進而影響紅細胞增生、血管重構等過程[13]，加速結構和功能異常的血管生成，與HCC的轉移、復發(fā)密切相關。Li等[14]通過皮下注射HCC SMMC-7721細胞建立裸鼠移植瘤模型，發(fā)現槐耳提取物中的多糖成分(TP-1)可抑制AUF-1、AEG-1信號通路，下調HIF-1α表達?？梢?，槐耳顆?？赏ㄟ^抑制HIF-1α表達，阻斷后續(xù)VEGF上調、腫瘤新生血管形成等過程，為HCC治療提供了新途徑。

3.2 抑制VEGF高表達 VEGF能夠促進血管內皮細胞增殖，增加血管通透性，在腫瘤血管新生中發(fā)揮強效作用，是腫瘤復發(fā)、轉移的重要啟動因子[15]。HCC是富血供腫瘤，各階段癌組織均高表達VEGF，且反復TACE可使癌灶及周圍正常肝組織局部缺血、缺氧，促進VEGF表達上調[16]。Wang等[17]證實槐耳可通過降低VEGF表達抑制人臍靜脈內皮細胞的增殖、遷移和血管結構形成。陳大興等[18]研究發(fā)現槐耳可影響血管內皮細胞的增殖、遷移、附壁能力，從而抑制HCC血管新生，降低HCC微血管密度，發(fā)揮抑制HCC生長的作用。

3.3 改善肝損傷 HCC患者反復行TACE治療，由于栓塞損傷肝臟及化療藥物的毒性作用，可造成不同程度的肝損傷，可能導致低蛋白血癥、腹水甚至肝性腦病等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，使患者不再具備繼續(xù)行TACE的條件。張銀華等[19]使用順鉑、阿霉素、5-Fu、羥喜樹堿等化療藥物行TACE治療，術后第3天肝功能受損率達66.2%。因此，TACE術后積極采取措施保護肝功能意義重大。Xu等[20]構建小鼠誘癌模型，15周后誘癌加灌服槐耳組血清轉氨酶水平顯著低于單純誘癌組，進一步探究其機制發(fā)現槐耳通過下調p53基因改善化學治療所致的肝損傷。任建莊等[21]對接種HCC VX2的荷瘤兔行TACE治療，術后第3、7天TACE聯合槐耳清膏組ALT、AST水平均顯著低于單純TACE組?？梢?，槐耳顆粒能夠減輕TACE術后肝損傷，加速肝功能恢復，有利于后續(xù)治療的開展。

3.4 改善免疫功能 免疫系統功能紊亂在HCC的發(fā)生、發(fā)展中起著極為重要的作用，王拱辰等[22]研究顯示HCC可抑制輔助性T淋巴細胞(Th)1型細胞因子生成，導致Th1/Th2平衡漂移，削弱機體免疫功能，而行TACE的栓塞損傷及化療藥物毒性作用會進一步損傷免疫功能。槐耳顆粒具有良好的免疫調節(jié)作用，Li等[23]將HCC H22細胞移植到昆明鼠腹膜腔內，給予TP-1注射，結果表明TP-1可促進淋巴細胞增殖，使血清CD4+T淋巴細胞和自然殺傷細胞增加、CD8+T淋巴細胞減少，提高具有免疫刺激作用的細胞因子(如IL-2、IFNγ)濃度，降低具有免疫抑制作用的細胞因子(如IL-10)濃度。汪平等[24]在TACE術后測定HCC患者的免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)，TACE聯合槐耳顆粒組各免疫相關指標均較單純TACE組顯著升高。因此，在行TACE的同時給予槐耳顆粒調節(jié)機體免疫功能，能夠改善TACE對免疫功能的抑制狀態(tài)，提高治療效果。

3.5 協同作用提高HCC治療效果 目前已有研究表明槐耳顆粒與其他化療藥物聯合應用具有協同效果。Hu等[25]發(fā)現槐耳可通過激活mTOR信號通路抑制HCC SKHEP-1、HepG2細胞系增殖，并加強西羅莫司、順鉑的治療敏感性。張巨波等[26]構建裸鼠人HCC原位種植、復發(fā)模型，發(fā)現槐耳清膏聯合5-Fu組的腫瘤重量與體積、微血管密度、血清VEGF及肺轉移率均較單純5-Fu組顯著降低，二者的抗腫瘤、抗轉移作用具有協同效應。

3.6 逆轉HCC對化療藥物的多藥耐藥性 HCC容易產生多藥耐藥性，導致化療藥物效果不理想。劉念等[27]發(fā)現槐耳清膏具有體外逆轉人HCC HepG2/ADM細胞系多藥耐藥性的作用，其機制可能與下調多重耐藥基因(MDRl)表達，增加細胞內化療藥物積累有關。喻喆等[28]論述了槐耳顆?？赏ㄟ^下調MDR1、P-gp表達逆轉人HCC耐藥細胞BEL-7402對氟尿嘧啶、表阿霉素和紫杉醇的耐藥性。

4 槐耳顆粒聯合TACE治療HCC的臨床應用現狀

現階段，對不適宜行外科手術切除的HCC患者，TACE已經成為公認的標準治療方法，槐耳顆粒對TACE有良好的輔助效果，二者聯合應用治療HCC在臨床上已經卓有成效。

目前已有許多學者開展了槐耳顆粒聯合TACE治療HCC的臨床研究。吳暉等[29]研究結果顯示TACE聯合槐耳顆粒組的治療總有效率、KPS評分優(yōu)良率、6個月及1年生存率均顯著高于單純TACE組，槐耳顆?？擅黠@改善術后肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹等不適癥狀，提高臨床療效、生存質量及近期生存率。李敬東等[30]研究結果顯示TACE聯合槐耳顆粒組AFP下降持續(xù)時間較單純TACE組顯著延長。趙廣生等[31]研究則發(fā)現TACE聯合槐耳顆粒組隨訪期間TACE手術次數較單純TACE組顯著減少，表明槐耳顆粒具有延長TACE治療間隔時間的作用。杜更全等[32]研究結果顯示TACE聯合槐耳顆粒組的6個月、1年生存率顯著高于單純TACE組。陳文林等[33]研究則發(fā)現TACE聯合槐耳顆粒組的1、2、3、4、5年生存率均高于單純TACE組，表明二者聯合應用可提高HCC患者的近、遠期生存率，使HCC患者生存獲益。

5 總結與挑戰(zhàn)

TACE作為不可切除HCC的主要治療方法能夠控制腫瘤進展、延長生存時間，但反復TACE引起的肝功能惡化及不良事件發(fā)生可能導致治療中斷，且術后HIF-1α、VEGF高表達可引起腫瘤進展，遠期療效并不樂觀。

近幾年中醫(yī)藥治療HCC逐漸發(fā)展，其在改善臨床癥狀、減輕患者痛苦、延緩疾病進程等方面發(fā)揮越來越大的作用[34-36]。槐耳顆粒是根據中醫(yī)理論研制而成的一種新型真菌類抗腫瘤藥物，通過阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖與侵襲發(fā)揮抗腫瘤作用，已被許多文獻報道，通過細胞實驗、動物實驗明確療效。與此同時，槐耳顆粒能夠抑制HIF-1α、VEGF的高表達，改善肝功能，提高免疫力，增強化療效果并逆轉耐藥，彌補了TACE不足之處，作為輔助用藥與TACE聯合用于HCC治療已表現出顯著優(yōu)勢。臨床研究證實兩者協同作用，能夠提高抗腫瘤療效及近、遠期生存率。

再者，不同于分子靶向藥物索拉非尼會出現手足皮膚反應、皮疹、脫發(fā)、高血壓及肝功能不全等較嚴重的不良反應[37]，根據現有文獻證據，HCC患者對槐耳顆粒耐受良好，尚未發(fā)現明顯毒副作用報道，毒性評價已證實治療劑量的TP-1對荷瘤小鼠的肝、腎功能無明顯損傷[38]。

雖然槐耳顆粒顯示出了良好的應用前景，但尚有一些問題需要進一步研究，包括：(1)盡管已有大量研究探討槐耳顆粒的抗腫瘤作用，但是尚無文獻研究其吸收、分布、代謝、排泄等藥理學機制；(2)目前，槐耳顆粒聯合TACE治療HCC的臨床研究數量不足，現有文獻多為回顧性研究、樣本量少，欠缺說服力，需要進一步開展多中心、大樣本、設計嚴謹的臨床研究，為臨床治療方案的選擇提供更加有力的依據。

綜上所述，槐耳顆粒聯合TACE將成為不可切除HCC的有效治療措施，為改善HCC預后提供新的希望。

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ResearchadvancesinHuai′ergranulescombinedwithtransarterialchemoembolizationintreatmentofhepatocellularcarcinoma

DONGDeshuo,LIUZhaoyu.

(DepartmentofRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) has an insidious onset and when a confirmed diagnosis is made, most patients lose the chance for surgery and are given transarterial chemoembolization (TACE) as palliative treatment. However, repeated TACE may lead to overexpression of hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) and vascular endothelial growth factor (VEGF), liver injury, and reduced immune function and has poor long-term efficacy. The introduction of Huai′er granules may help to change the current status. Studies in China and foreign countries have shown that Huai′er granules exert a remarkable anti-tumor effect by blocking cell cycle, inducing cell apoptosis, inhibiting cell proliferation and invasion, and blocking the hepatitis B-hepatocellular carcinoma pathway. Meanwhile, as an adjuvant drug for HCC, Huai′er granules cover the shortcomings of TACE from multiple aspects and can effectively inhibit the overexpression of HIF-1α and VEGF, improve liver injury and immunity, enhance the effect of chemotherapy drugs, and reverse drug resistance. Many clinical studies have confirmed the remarkable advantages of Huai′er granules combined with TACE, and their synergistic effect helps to enhance anti-tumor effect and improve short- and long-term survival rates.

carcinoma, hepatocellular; Huaier granule; chemoembolization, therapeutic; review

R735.7

A

1001-5256(2017)10-2021-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.10.037

2017-04-11；

2017-04-26。

董德碩(1993-)，女，主要從事肝細胞癌TACE療效評價及預后的相關研究。

劉兆玉，電子信箱：liuzy@sj-hospital.org。

引證本文：DONG DS, LIU ZY. Research advances in Huai'er granules combined with transarterial chemoembolization in treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2021-2024. (in Chinese)

董德碩， 劉兆玉. 槐耳顆粒聯合經肝動脈化療栓塞術治療肝細胞癌的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2021-2024.

(本文編輯：邢翔宇)