蔣 超， 黃鶴宇， 呂國(guó)悅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外一科， 長(zhǎng)春 130021)

嬰兒膽汁淤積性肝病肝移植展望

蔣 超， 黃鶴宇， 呂國(guó)悅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外一科， 長(zhǎng)春 130021)

膽汁淤積性肝病是嬰兒期最常見(jiàn)的疾病，其病因復(fù)雜，預(yù)后不一，內(nèi)科保守治療及常規(guī)外科手術(shù)治療效果欠佳，肝移植在治療失代償期的肝內(nèi)型膽汁淤積性肝病及膽道閉鎖上的優(yōu)勢(shì)明顯，就嬰兒膽汁淤積性肝病的病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)和展望。

膽汁淤積； 肝移植； 嬰兒

嬰兒膽汁淤積性肝病是1歲以內(nèi)(包括新生兒期)兒童常見(jiàn)病之一，發(fā)病率在1/2500～1/5000[1-2]，是由各種原因(包括感染、遺傳代謝缺陷和先天性肝膽發(fā)育異常等，以膽道閉鎖和感染性疾病最常見(jiàn))引起的肝細(xì)胞和(或)毛細(xì)膽管分泌功能障礙，或膽管病變導(dǎo)致膽汁排泄減少或缺乏。其病因復(fù)雜，預(yù)后不一，對(duì)于一些起病急、病情重、預(yù)后差的患兒，保守及普通外科手術(shù)治療效果欠佳，而肝移植使其獲得了長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)。本文就肝移植在治療嬰兒膽汁淤積性肝病中的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)和展望。

1 病因

嬰兒膽汁淤積性肝病分類方法略有差異，通常按照累及部位不同分為肝內(nèi)和肝外兩大類。肝內(nèi)疾病主要包括持續(xù)性肝內(nèi)膽汁淤積、肝動(dòng)脈發(fā)育不良、特發(fā)性新生兒肝炎、非綜合征缺如肝內(nèi)膽管稀少、嚴(yán)重的肝內(nèi)膽汁淤積伴進(jìn)行性肝細(xì)胞病、膽鹽輸出障礙、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、遺傳性膽汁淤積伴淋巴水腫(Aagenaes綜合征)等；肝外疾病主要包括膽道閉鎖、膽管結(jié)構(gòu)異常(新生兒硬化性膽管炎)、胰膽管合流異常、自發(fā)性膽管破裂以及腫瘤、結(jié)石等；此外還有代謝性或內(nèi)分泌疾病、肝膽管系統(tǒng)解剖學(xué)異常等[3]。

2 臨床表現(xiàn)

嬰兒膽汁淤積性肝病主要臨床表現(xiàn)為：(1)在新生兒期或嬰兒期出現(xiàn)黃疸；(2)糞便顏色變淺；(3)伴或不伴肝臟腫大或質(zhì)地異常；(4)血清TBil增高，以DBil為主(TBil<85 μmol/L，DBil>17 μmol/L；或TBil>85 μmol/L，DBil占TBil的比例>20%)；(5)血清膽汁酸升高。

3 診斷

應(yīng)結(jié)合患兒病史、臨床癥狀、體征進(jìn)行綜合評(píng)定，同時(shí)進(jìn)行相關(guān)化驗(yàn)及影像學(xué)篩查。主要方法如下：(1)血液生化及遺傳代謝病篩查；(2)巨細(xì)胞病毒的篩查；(3)超聲檢查：明確有無(wú)膽囊，有膽囊則進(jìn)一步觀察進(jìn)食前后膽囊大小的變化；明確有無(wú)肝門纖維塊及膽總管囊腫等；(4)動(dòng)態(tài)持續(xù)十二指腸引流：觀察十二指腸引流液顏色、性狀及生化結(jié)果；(5)核素肝膽顯像：評(píng)估肝臟攝取和排泄功能；(6)磁共振胰膽管造影：明確有無(wú)膽囊，膽總管、肝總管顯影；(7)肝穿刺行肝臟病理組織學(xué)檢查：評(píng)估有無(wú)膽管增生及門靜脈纖維化；(8)肝內(nèi)膽汁淤積性肝病需要通過(guò)基因篩查確診；(9)膽道閉鎖的診斷需要依據(jù)術(shù)中造影情況及隨訪黃疸消退確診[4]。

4 肝移植對(duì)嬰兒膽汁淤積性肝病的治療

任何病因?qū)е碌膵雰耗懼俜e性肝病出現(xiàn)重度的膽汁淤積、靜脈曲張出血、難以控制的腹腔積液、頑固性瘙癢、肝臟合成功能衰竭、肝性腦病、生活質(zhì)量明顯下降和生長(zhǎng)停滯時(shí)均應(yīng)考慮肝移植。加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，對(duì)嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及個(gè)體化治療等進(jìn)行綜合研究，對(duì)重癥患兒進(jìn)行臨床病例討論，決定相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和治療干預(yù)方法，如藥物治療、手術(shù)選擇、肝移植術(shù)等。肝外膽道閉鎖是引起嬰兒期慢性膽汁淤積性肝病最常見(jiàn)的原因，也是兒童肝移植最重要的適應(yīng)證，占所有兒童肝移植病因的50%以上，北美兒童研究報(bào)告為65.5%。膽道閉鎖是由于圍生期病毒感染誘導(dǎo)膽管免疫反應(yīng)性疾病，進(jìn)行性損傷肝內(nèi)和肝外膽管引起膽管慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化、膽汁性肝硬化和肝功能衰竭。由于膽道閉鎖與肝內(nèi)膽汁淤積性肝病在臨床、血生化檢查結(jié)果方面極其相似，易誤診為肝內(nèi)膽汁淤積性肝病，導(dǎo)致晚期重癥病例多，預(yù)后不良多。

5 膽道閉鎖手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

膽道閉鎖的早期診斷目前仍然是影響我國(guó)該病患兒葛西手術(shù)后生存率的一個(gè)重要因素，運(yùn)用多中心協(xié)作模式，建立符合中國(guó)國(guó)情的標(biāo)準(zhǔn)化膽道閉鎖綜合診斷治療方案是今后的一個(gè)努力方向[5]。確診膽道閉鎖的患兒，首選葛西手術(shù)還是肝移植仍有爭(zhēng)議，一般認(rèn)為需要結(jié)合患兒病情及醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件選擇相應(yīng)術(shù)式和手術(shù)時(shí)機(jī)。肝內(nèi)膽道在疾病早期多為開(kāi)放的，但在其進(jìn)展中因逐漸受累而閉鎖[6]。若患兒小于90 d，首選葛西手術(shù)；若患兒超過(guò)90 d或已出現(xiàn)明顯肝硬化及門靜脈高壓，則首選肝移植。2014版美國(guó)小兒肝移植指南認(rèn)為膽道閉鎖患兒在葛西術(shù)后3個(gè)月若TBil>1.03 mmol/L 應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行肝移植手術(shù)評(píng)估；若TBil在0.34～1.03 mmol/L也應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估，對(duì)合并膽道硬化或門靜脈高壓者也應(yīng)當(dāng)考慮肝移植。對(duì)于膽道閉鎖患兒依據(jù)月齡及病情行葛西手術(shù)和肝移植序貫治療的優(yōu)點(diǎn)是：(1)部分患兒在葛西術(shù)后得到滿意的膽汁引流且長(zhǎng)期自肝生存，免于肝移植；(2)部分患兒葛西手術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間生長(zhǎng)發(fā)育，體質(zhì)量增加，再做肝移植手術(shù)成功率高、并發(fā)癥少、預(yù)后更佳；(3)緩解了嬰兒肝移植供肝短缺。

6 擴(kuò)大器官來(lái)源

供肝短缺是全世界肝移植所面臨的共同難題。兒童肝移植供肝來(lái)源包括活體肝移植、心臟死亡器官捐獻(xiàn)供肝減體積、劈離式肝移植；對(duì)月齡較大、腹腔空間相對(duì)充裕、供肝體積等大幼兒可行全肝移植。而親體部分肝移植和劈離式肝移植對(duì)擴(kuò)大供肝來(lái)源具有重要意義，但技術(shù)要求相對(duì)較高。心臟死亡器官捐獻(xiàn)供肝的劈離式肝移植和減體積肝移植術(shù)、血型不合肝移植也在一定程度上解決了供肝來(lái)源，降低了等待移植中的病死率，也顯示了良好的效果[7]。北美兒童肝移植研究所發(fā)表報(bào)告，活體、減體積、劈離式和全肝移植的1年生存率分別為89%、83%、87%、93%，4年生存率分別為85%、79%、85%、89%。美國(guó)威斯康辛大學(xué)兒童醫(yī)院20年的總體生存率為72%，我國(guó)成熟肝移植中心也可達(dá)到同等水平。

7 停用免疫抑制劑

理論上講器官移植術(shù)后需要終生服用免疫抑制劑，但嬰幼兒因其免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，肝臟本身又是“免疫特惠”器官，兒童肝移植中以活體肝移植居多，大多又為父母捐獻(xiàn)供肝，這些因素都有利于兒童在肝移植術(shù)后誘導(dǎo)免疫耐受。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，約有高達(dá)30%的兒童肝移植的受者最終能達(dá)到臨床免疫耐受。不僅有助于改善腎功能，還可改善其他免疫抑制劑相關(guān)代謝問(wèn)題。兒童肝移植患者由于有更長(zhǎng)的生存時(shí)間，臨床免疫耐受對(duì)兒童肝移植具有更重要的意義。供、受體高的人類白細(xì)胞抗原配合率，選擇移植術(shù)后5年以上停用免疫抑制劑都可能會(huì)提高免疫抑制劑撤退的成功率。

8 小結(jié)

隨著外科技術(shù)、手術(shù)安全性、圍手術(shù)期管理、術(shù)后免疫抑制方案?jìng)€(gè)體化、術(shù)后規(guī)范的隨訪和中遠(yuǎn)期并發(fā)癥、生活質(zhì)量的評(píng)估和干預(yù)等方面的改進(jìn)，肝移植治療嬰兒膽汁淤積性肝病將逐步建立一整套安全有效的體系。

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Perspectivesoflivertransplantationforinfantilecholestaticliverdisease

JIANGChao,HUANGHeyu,LYUGuoyue.

(FirstDepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Cholestatic liver disease is a common disease in infancy, and due to its complex etiology and different outcomes, conservative medical treatment and conventional surgery lack therapeutic effect. Liver transplantation has obvious advantages in the treatment of decompensated intrahepatic cholestatic liver disease and biliary atresia. This article summarizes the etiology, clinical manifestations, diagnosis, and treatment of infantile cholestatic liver disease, as well as related perspectives.

cholestasis； liver transplantation； infant

R575

A

1001-5256(2017)10-1928-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.015

2017-07-04；

2017-08-01。

蔣超(1988-)，男，主治醫(yī)師，在讀博士，主要從事肝膽胰微創(chuàng)外科及肝移植方面的研究。

呂國(guó)悅，電子信箱: lgy08@sina.com。

引證本文：JIANG C, HUANG HY, LYU GY. Perspectives of liver transplantation for infantile cholestatic liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1928-1930. (in Chinese)

蔣超, 黃鶴宇, 呂國(guó)悅. 嬰兒膽汁淤積性肝病肝移植展望[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1928-1930.

(本文編輯：朱 晶)