彭艷　官成濃

[摘要] 近年研究發(fā)現(xiàn)苦參堿類生物堿不僅自身具有抗腫瘤作用，而且聯(lián)合放化療能夠逆轉(zhuǎn)化療耐藥，減輕放化療毒副作用，提高療效，是臨床治療惡性腫瘤良好的輔助藥物。已有研究證明其臨床用藥復(fù)方苦參注射液在局部晚期鼻咽癌放化療的輔助治療中可提高鼻咽癌放療反應(yīng)率、局部緩解率及完全緩解率，并減輕放療引起的皮膚黏膜損傷及化療毒性。本文對(duì)苦參堿類生物堿抗鼻咽癌的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 苦參堿；生物堿；復(fù)方苦參注射液；鼻咽癌

[中圖分類號(hào)] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）11（c）-0068-04

Effects of matrine-type alkaloid in the treatment of nasopharyngeal carcinoma

PENG Yan GUAN Chengnong▲

Oncology Center， the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong Province， Zhanjiang 524000， China

[Abstract] Recent researches have found that， not only matrine-type alkaloid itself has antineoplastic effects， but also matrine-type alkaloid combined with chemoradiotherapy can reverse the drug resistance of chemotherapy， reduce the side effects of chemoradiotherapy and improve the efficacy， which is a good ancillary drug for treating malignant tumors in clinic. Studies have proved that， Compound Kushen Injection in adjuvant therapy of chemoradiotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma can improve the response rate of radiotherapy， partial remission rate and complete remission rate， and lighten the skin and mucosa injury caused by radiotherapy and chemotherapeutic toxicity. This paper reviews the mechanism and clinical application of matrine-type alkaloid in the treatment of nasopharyngeal carcinoma.

[Key words] Matrine； Alkaloid； Compound Kushen Injection； Nasopharyngeal carcinoma

鼻咽癌是中國(guó)南部常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，放療抵抗、化療耐藥是常見(jiàn)的腫瘤未控及復(fù)發(fā)原因，且治療過(guò)程中出現(xiàn)的皮膚黏膜損傷、骨髓抑制、消化道反應(yīng)等嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此尋找逆轉(zhuǎn)化療耐藥及提高放療敏感性的低毒藥物是抗鼻咽癌研究中的一項(xiàng)重要任務(wù)?？鄥A類生物堿是從苦參、苦豆子、廣豆根等豆種植物中提取的一類具有四環(huán)結(jié)構(gòu)且結(jié)構(gòu)類似的喹諾里西啶類生物堿，包括苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐定堿等多種單體，目前已有研究證明此類生物堿具有抗炎、抗過(guò)敏、抗病毒、抗纖維化、抗心律失常、保護(hù)心肌、止痛及抗腫瘤等作用[1]，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物不僅能降低對(duì)機(jī)體的毒性，而且能增強(qiáng)藥理活性。本文對(duì)苦參堿類生物堿在鼻咽癌治療中的作用進(jìn)行綜述，為臨床用藥提供思路和依據(jù)。

1 抗腫瘤作用

1.1 抑制增殖

目前苦參堿類生物堿中關(guān)于鼻咽癌的研究有苦參堿及其衍生物、氧化苦參堿，其中苦參堿衍生物主要為苦參堿改造體X?？鄥A、氧化苦參堿、苦參堿改造體X對(duì)鼻咽癌細(xì)胞均有抑制作用，并呈時(shí)間和劑量依賴性[2-4]，且苦參堿改造體X抑瘤作用強(qiáng)于苦參堿[5]?？鄥A和苦參堿改造體X在表現(xiàn)抑瘤作用的同時(shí)，對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞影響較小[3，6]，且苦參堿改造體X抑瘤作用在異種移植瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步的證實(shí)[7]。臨床用藥復(fù)方苦參注射液的體外抑瘤作用也證實(shí)了這一點(diǎn)[8]，具體機(jī)制目前尚不明確，其中氧化苦參堿抑制CNE2細(xì)胞增殖可能與影響Wnt通路、增加細(xì)胞內(nèi)源性GSK-3β、β-Catenin和Axin蛋白表達(dá)有關(guān)[4]。

1.2 誘導(dǎo)凋亡

目前此類藥物關(guān)于誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞的凋亡及相關(guān)機(jī)制的研究以苦參堿、苦參堿改造體X為主，主要通過(guò)調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可上調(diào)CNE2細(xì)胞中Caspase-3 mRNA和Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9蛋白表達(dá)[9]，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；且在對(duì)CNE1/CNE2兩株細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著苦參堿濃度的增大，VEGFA表達(dá)逐漸下調(diào)，ERK1/2其磷酸化隨之下調(diào)，下游的凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3表達(dá)逐漸上調(diào)，具有濃度依賴性[3]。因此苦參堿抑制鼻咽癌細(xì)胞凋亡可能與啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)和調(diào)控VEGF-A/ERK1/2通路有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，以2 mg/kg順鉑為陽(yáng)性對(duì)照，移植瘤裸鼠腹腔注射苦參堿100 mg/kg，給藥7次后瘤體抑制率與陽(yáng)性對(duì)照組相仿，且陽(yáng)性對(duì)照及苦參堿100 mg/kg組瘤體中Bax mRNA、Caspase-3 mRNA及相應(yīng)蛋白表達(dá)均上調(diào)，而Bcl-2 mRNA及蛋白表達(dá)水平下調(diào)，結(jié)果表明苦參堿通過(guò)調(diào)控Bax/Bcl-2、Caspase-3凋亡相關(guān)基因抑制腫瘤生長(zhǎng)[10]。

苦參堿改造體X（14-噻吩基次亞甲基苦參堿、YYJ18）細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中主要檢測(cè)藥物處理后CNE2細(xì)胞中MAPK通路和PI3K-Akt兩條通路，發(fā)現(xiàn)它可以抑制ERK1/2的磷酸化，促進(jìn)P38的磷酸化，使p-Akt減少，進(jìn)而上調(diào)Bax、Caspase-3和抑制Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[2]，也有研究認(rèn)為其可通過(guò)增加P53表達(dá)誘導(dǎo)凋亡[5]，可見(jiàn)苦參堿、苦參堿改造體X誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞凋亡機(jī)制存在很多相似之處。

1.3 抑制遷移和侵襲

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，與腫瘤遷移和侵襲有關(guān)。相比于對(duì)照組，苦參堿有類似于核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）抑制劑的作用，可抑制鼻咽癌細(xì)胞NPC-039細(xì)胞中P50、P60、MMP-2、MMP9的表達(dá)，且二者聯(lián)合顯著降低核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB二聚體成分P50和P63的表達(dá)及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的表達(dá)，MT抑制鼻咽癌細(xì)胞遷移和侵襲可能與通過(guò)抑制NF-κB通路有關(guān)[11]。另外EBV-LMP1是EB病毒編碼的潛伏性膜蛋白1，是病毒編碼的具有促細(xì)胞癌變的蛋白，對(duì)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移抑制基因（E-鈣黏蛋白）有抑制作用，可引起腫瘤的轉(zhuǎn)移及侵襲，苦參堿可能通過(guò)減少EBV-LMP1而抑制鼻咽癌細(xì)胞CNE1-GL的轉(zhuǎn)移和侵襲能力[12]。

1.4 誘導(dǎo)周期阻滯

苦參堿可將耐順鉑的HONE1細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，苦參堿衍生物可明顯減少HONE1/DDP細(xì)胞S期細(xì)胞數(shù)[13]。氧化苦參堿使HNE-1、耐藥株HNE-1（200）細(xì)胞G0/G1細(xì)胞數(shù)增加[14]?？鄥A改造體X可將鼻咽癌細(xì)胞株CNE2阻滯在S期[6]。不同藥物對(duì)不同細(xì)胞的周期阻滯效果不同，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

1.5 增強(qiáng)對(duì)免疫細(xì)胞的敏感性

NK細(xì)胞具有重要的抗腫瘤作用，其殺傷活力依賴于細(xì)胞表面受體與多種表達(dá)MHC類或非MHC類配體的細(xì)胞結(jié)合，傳遞抑制性或活化性信號(hào)，NKG2D-DAP-10介導(dǎo)的信號(hào)通路為活化信號(hào)通路，隨著NKG2D配體表達(dá)率的升高，NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷率也隨之升高，NKG2D 配體包括MICA、MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3。用低濃度苦參堿細(xì)胞后，CNE2/DDP細(xì)胞NKG2D 配體均有明顯上升，表明苦參堿通過(guò)誘導(dǎo)NKG2D配體的表達(dá)，增強(qiáng)CNE2/DDP細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞的敏感性[15]。不僅如此，臨床用藥復(fù)方苦參注射液具有調(diào)節(jié)腫瘤患者T淋巴細(xì)胞亞群的功能[16]，增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷效應(yīng)[17]。

2 逆轉(zhuǎn)化療耐藥

化療耐藥是惡性腫瘤治療中存在的難題，探索耐藥機(jī)制及尋找逆轉(zhuǎn)化療耐藥藥物是目前研究的目標(biāo)。多數(shù)晚期患者最終因化療失敗的主要原因之一是癌細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性（MDR）。介導(dǎo)多藥耐藥的蛋白主要有P-糖蛋白（P-gp）、MRP、bcl-2、MGMT、ABCG2?？鄥A、苦參堿衍生物作用于HONE1/DDP細(xì)胞株24 h后，對(duì)順鉑的耐藥性下降，逆轉(zhuǎn)指數(shù)分別為1.45、1.77，耐藥株MRP1、BCL-2表達(dá)均下調(diào)，調(diào)控耐藥蛋白的表達(dá)是苦參堿逆轉(zhuǎn)耐藥的主要機(jī)制[13]?？鄥A能增加ABCG2高表達(dá)的鼻咽癌細(xì)胞株CNE2/DDP對(duì)NK細(xì)胞的殺傷敏感性[15]，雖然沒(méi)有直接逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性，但是以借助免疫細(xì)胞的方式達(dá)到殺傷耐藥細(xì)胞的效果。

氧化苦參堿亦可通過(guò)下調(diào)耐藥蛋白的表達(dá)發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥作用。氧化苦參堿聯(lián)合抗腫瘤藥物順鉑、5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、阿霉素對(duì)耐藥細(xì)胞的抑制率由聯(lián)合前的低于75%增至80%以上，最大逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為2.28倍[18]，其機(jī)制可能是與下調(diào)P-gp有關(guān)，氧化苦參堿（0.5 mg/mL）可以使HNE -1（200）細(xì)胞 P -糖蛋白表達(dá)減低[19]。同時(shí)放療可引起P-gp增加而產(chǎn)生耐藥性需引起重視[20]，氧化苦參堿下調(diào)P-gp的表達(dá)就可能逆轉(zhuǎn)這種細(xì)胞耐藥，利于治療順利進(jìn)行。

3 減輕放化療毒性，提高療效

目前苦參堿類生物堿用于臨床的藥物關(guān)于鼻咽癌治療研究主要為復(fù)方苦參注射液，它主要包括三種成分：苦參堿、氧化苦參堿以及槐定堿。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鼻咽癌放化療能夠減輕因放化療引起的黏膜反應(yīng)、皮膚損傷、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損壞[21-22]，并能夠調(diào)節(jié)腫瘤患者T淋巴細(xì)胞亞群的功能[16]，增加免疫效應(yīng)細(xì)胞比例，降低感染率[17]。另外復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸及局部放療治療鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移疼痛有協(xié)同作用，能降低堿性磷酸酶，提高止痛近期療效，改善晚期腫瘤患者疼痛及生活質(zhì)量[23]。

關(guān)于有無(wú)提高鼻咽癌放化療療效，由于研究病例數(shù)不同、觀察時(shí)間不同、臨床分期不同、用藥量不同等原因所致，暫時(shí)對(duì)治療效果的評(píng)估存在不同見(jiàn)解。

有兩個(gè)類似研究分別將136例（Ⅰ～Ⅱ期）和180例Ⅱ期鼻咽癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組（放療組）和治療組（放療加復(fù)方苦參注射液靜滴，用量分別為20 mL和30 mL，靜滴，qd），治療組自放療開(kāi)始至結(jié)束，結(jié)果136例患者研究中治療組原發(fā)病灶正電子發(fā)射斷層顯像-X線計(jì)算機(jī)斷層成像檢查標(biāo)準(zhǔn)吸收值降低明顯高于對(duì)照組，180例患者研究中治療組鼻咽腫瘤完全消退率、頸部淋巴結(jié)完全消退率均低于對(duì)照組，可見(jiàn)復(fù)方苦參注射液能提高鼻咽癌放療的反應(yīng)率、局控率[17，24]。在另兩個(gè)對(duì)Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌患者研究中，研究病例數(shù)分別為60例和87例，治療組與復(fù)方苦參注射液加鉑類藥物及放療，用量分別為復(fù)方苦參注射液（20 mL靜滴+5 mL霧化吸入）和10 mL靜滴，qd，直至治療結(jié)束，結(jié)果60例患者研究中，治療3個(gè)月后治療組的完全緩解率及部分緩解率均高于對(duì)照組，治療有效率及治療控制率均優(yōu)于對(duì)照組，近期療效提高，87例患者的研究中治療組的完全緩解率高于對(duì)照組[25-26]。以上4個(gè)研究涉及鼻咽癌各個(gè)分期，從聯(lián)合放化療結(jié)果看，可以提高療效的結(jié)果是肯定的。然而在112例Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌患者研究中，治療組與復(fù)方苦參注射液（15 mL靜滴，qd）加放化療，結(jié)果兩組近期療效和1、3、5年總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)瘤生存率均無(wú)差異[27]。

對(duì)以上療效評(píng)估出現(xiàn)的分歧主要原因可能是病例數(shù)不足。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療療效評(píng)估在肺癌、結(jié)直腸癌中已有大量研究，有研究者通過(guò)Meta分析方法對(duì)含苦參堿的臨床用藥聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥化療（PBDC）治療肺癌進(jìn)行療效評(píng)估，發(fā)現(xiàn)苦參堿聯(lián)合（PBDC）比PBDC治療能獲得更高的總體緩解率、死亡控制率、平均生存時(shí)間及生活質(zhì)量[28]。而且有臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，苦參堿聯(lián)合順鉑胸腔灌洗可降低肺癌亞臨床轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[29]。同樣在復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）對(duì)結(jié)直腸癌患者療效評(píng)估的Meta分析中，聯(lián)合使用復(fù)方苦參注射液可以提高療效并減輕毒副作用[30]。如此諸多的研究結(jié)果提示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療可以提高療效，因而在鼻咽癌的研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，并通過(guò)多中心實(shí)驗(yàn)研究評(píng)估其真實(shí)療效。

4 展望

苦參堿類生物堿及其衍生物毒性小，通過(guò)抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、周期阻滯、抑制遷移和侵襲、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞敏感性的作用發(fā)揮其抗鼻咽癌的作用，臨床用藥復(fù)方苦參注射液可逆轉(zhuǎn)化療耐藥，減輕放化療毒副作用，并提高放化療療效，是良好的臨床抗腫瘤的輔助用藥，值得推廣。但苦參堿類生物堿具體抗腫瘤機(jī)制及如何增強(qiáng)放化療療效的機(jī)制值得進(jìn)一步探討，在逆轉(zhuǎn)化療耐藥的同時(shí)是否具有增加腫瘤對(duì)放療細(xì)胞的敏感性是一個(gè)新的研究方向。如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造進(jìn)一步減輕對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用并增強(qiáng)抗腫瘤作用，或者能否通過(guò)靶向治療發(fā)揮更大療效是日后的研究目標(biāo)。

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（收稿日期：2016-08-22 本文編輯：張瑜杰）