任志忠， 張躍偉

(遵義醫(yī)學(xué)院， 貴州 遵義 563000)

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3在肝癌治療中的應(yīng)用進展

任志忠， 張躍偉

(遵義醫(yī)學(xué)院， 貴州 遵義 563000)

肝癌是常見惡性腫瘤之一，傳統(tǒng)的肝癌治療方法各自存在局限性。磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC)3是一種細胞膜表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，參與調(diào)控個體發(fā)育、細胞增殖和分化等過程，是一種肝癌特異性癌胚抗原。GPC3在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的作用機制已成為研究熱點。GPC3不僅在肝癌診斷方面有獨特價值，在肝癌治療方面更有重要作用。介紹了應(yīng)用GPC3瘤苗、GPC3抗體、GPC3基因及靶向等治療手段,為肝癌治療提供了新的思路。

肝腫瘤； 磷脂酰肌醇蛋白聚糖類； 治療； 綜述

肝癌是威脅人類健康重大疾病之一，發(fā)病率及病死率在我國均居第4位[1]。目前公認的治療方案是以手術(shù)切除為核心的多學(xué)科綜合治療，近期療效雖有提高，但遠期療效仍不理想，因此探究治療肝癌更加有效的新策略是目前國內(nèi)外研究熱點[2]。自1996年磷脂酰肌醇蛋白聚糖(Gypican，GPC)3被發(fā)現(xiàn)以來[3]，其在肝癌中的作用機制以及對肝癌的診治價值已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

GPC3是一種細胞膜表面的硫酸乙酰肝素(heparan sulphate,HS)糖蛋白，是肝癌特異性相關(guān)抗原。它是由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖三者共價連接的復(fù)雜糖復(fù)合物, 通過糖基磷脂酰肌醇錨定于細胞膜表面。GPC3基因定位于人染色體Xq26, 基因組結(jié)構(gòu)全長大約900 kb，具有中央球狀結(jié)構(gòu)空間、C′端糖胺聚糖側(cè)鏈連接位點等結(jié)構(gòu)特點。其HS基與生長因子及其受體、細胞外基質(zhì)蛋白和黏附分子等相互作用, 參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、黏附和遷移等。它主要通過Wnts信號途徑發(fā)揮作用，通過自分泌和旁分泌的方式來激活經(jīng)典Wnt信號途徑使Wnt基因高表達, 而Wnt基因的表達產(chǎn)物能夠促進多種腫瘤組織生長。GPC3表達特點是在肝癌組織中過表達，而在正常肝組織不表達或低表達，基于GPC3特有的結(jié)構(gòu)和功能特點, 將其作為肝癌的治療靶點，有可能成為治療肝癌的一把利劍。本文就GPC3在肝癌治療中的應(yīng)用進展作一概述。

1 GPC3基因治療對肝腫瘤增殖的影響

目前已經(jīng)有研究[4-5]顯示，通過GPC3 microRNA(miRNA)、小發(fā)卡RNA(short hairpin RNA,shRNA)和小干擾RNA(small interfering,siRNA)介導(dǎo)的基因治療肝癌取得良好的療效。通過敲除肝癌細胞中GPC3基因，Wnt信號通路發(fā)生改變，細胞質(zhì)中β-catenin及細胞周期蛋白D1表達水平升高，促進Bax/Bcl-2/細胞色素c/caspase-3通路功能障礙，抑制肝癌細胞增殖及誘導(dǎo)凋亡，并且逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對化療藥耐藥性[6-7]。由于肝癌細胞特殊的生物學(xué)行為干預(yù)了GPC3基因正常轉(zhuǎn)錄，因此楊婕等[8]構(gòu)建4種GPC3-shRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染肝癌HepG2細胞，以Real-time PCR、Western Blot法觀察GPC3基因及蛋白表達水平。結(jié)果顯示4種轉(zhuǎn)染質(zhì)粒中shRNA1轉(zhuǎn)染HepG2細胞效率>85%，在mRNA水平的沉默效率為89.3%，GPC3蛋白表達顯著抑制。特異性shRNA干預(yù)GPC3轉(zhuǎn)錄可抑制肝癌細胞增殖、遷移運動和侵襲能力，并誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡，與抗腫瘤藥物協(xié)同抑制癌細胞增殖，提示GPC3基因是潛在治療肝癌的新靶點[8-9]。

另有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)將GPC3基因轉(zhuǎn)染的樹突狀細胞(DC)與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(cytokine-induced killer cells,CIK)共同培養(yǎng)抗腫瘤，可引起特異性免疫反應(yīng)。DC-GPC3顯著促進自體CIK分化，以及抗腫瘤細胞因子IFNγ分泌。DC-GPC3-CIK能顯著抑制腫瘤生長并增強殺傷腫瘤活性。

過度表達的GPC3通過誘導(dǎo)細胞凋亡以抑制肝癌細胞增殖。GPC3基因重組轉(zhuǎn)染在Huh7和SK-Hep-1兩個肝癌細胞系，應(yīng)用Annexin V/PI雙染色法證實GPC3過度表達，通過負調(diào)節(jié)IGF2和FGF2途徑，有效地誘導(dǎo)細胞凋亡以抑制肝癌細胞增殖和侵襲[11]。經(jīng)過負向調(diào)節(jié)使GPC3過度表達，逆向誘導(dǎo)細胞凋亡來抑制肝癌細胞增殖，成為一種新的治療思路。

2 多肽GPC3瘤苗及肝癌微創(chuàng)介入誘導(dǎo)機體GPC3特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)免疫反應(yīng)

GPC3多肽疫苗通過激活患者自身免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長、擴散和復(fù)發(fā)。Sawada等[12]應(yīng)用多肽疫苗治療33例晚期肝癌患者，第1、15、29天皮下注射多肽GPC3瘤苗遞增劑量依次為0.3、1.0、3.0 mg，結(jié)果證實GPC3多肽疫苗具有良好的安全性和耐受性。接受GPC3多肽疫苗治療的肝癌患者平均中位生存期為9.0個月。根據(jù)實體瘤的療效評價標準，4例患者獲得完全緩解、1例部分緩解、19例病情穩(wěn)定在2個月內(nèi)。獲得部分緩解患者鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶和肝內(nèi)2個病灶明顯縮小，并且胸骨轉(zhuǎn)移病灶在第3次疫苗注射后1個月出現(xiàn)液化壞死。這些患者均誘導(dǎo)GPC3特異性CTL反應(yīng)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)法觀察疫苗注射后CTL頻數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)CTL頻數(shù)≥50(n=15)，中位生存時間12.2個月，CTL頻數(shù)<50(n=18)，中位生存時間8.5個月，可見GPC3特異性CTL頻數(shù)越多，中位生存時間越長并且總生存期也越長，特異性CTL頻數(shù)可以作為GPC3多肽疫苗治療后肝癌患者總生存期的預(yù)測指標。隨后該團隊臨床研究又發(fā)現(xiàn)GPC3疫苗治療肝癌誘導(dǎo)CD8+T淋巴細胞浸潤瘤體和瘤周的病理學(xué)證據(jù)。1例經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療失敗、索拉非尼治療無效的巴塞羅那分期C期肝癌患者，間隔25 d接受2次GPC3多肽瘤苗皮下注射治療，注射后患者出現(xiàn)發(fā)熱、肝損傷和全身乏力等表現(xiàn)，第二次注射后癥狀顯著。第二次注射后第10天增強CT顯示，肝臟腫瘤顯著壞死、縮小，但與治療前相比，右心房癌栓明顯增大，30 d后該患者死于循環(huán)衰竭。2周后尸檢發(fā)現(xiàn)CD8+T淋巴細胞浸潤殘留癌灶和壞死腫瘤與正常肝組織交接區(qū)域，而瘤周正常肝組織中則未見CD8+T淋巴細胞。右心房癌栓卻只有微少量CD8+T淋巴細胞浸潤[13]。該病例通過免疫組化方法證實大量的浸潤型CD8+T淋巴細胞進入殘存的腫瘤組織中，但是還不能證實，這些T淋巴細胞能夠?qū)Ρ磉_GPC3的肝癌細胞具有細胞毒作用。所以該研究團隊從已經(jīng)完成的I期臨床研究中，應(yīng)用HLA-A2-限制性GPC3多肽疫苗治療人類白細胞抗原(HLA)-A*02:07陽性肝癌，獲取部分緩解療效的患者外周血單個核細胞，從中培養(yǎng)出GPC3肽特異性CTL克隆，進一步體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，克隆的CTL只對表達內(nèi)源性GPC3和HLA-A*02:07陽性的腫瘤細胞具有良好的親和力，并分泌IFNγ發(fā)揮細胞毒性作用[14]。上述研究初步形成GPC3多肽疫苗皮下注射能夠誘導(dǎo)機體產(chǎn)生GPC3特異性CTL治療肝癌的較完整的證據(jù)鏈條。

另外有學(xué)者[15]證實，肝癌微創(chuàng)介入術(shù)后壞死的腫瘤細胞或暴露的腫瘤抗原物質(zhì)，同樣能夠誘導(dǎo)機體的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。Nobuoka等[15]將27例肝癌患者平均分為3組進行射頻消融(radiofrequencey ablation,RFA)、手術(shù)切除和TACE治療。在3種方法治療后循環(huán)血中GPC3特異性CTL增加情況：RFA組5例，TACE組4例，手術(shù)切除組1例。RFA術(shù)后GPC3-CTL數(shù)量增加明顯高于手術(shù)切除。同樣在帶瘤小鼠模型中，RFA術(shù)后GPC3-CTL頻率也明顯高于手術(shù)切除。并且通過酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)方法證實，RFA及TACE術(shù)后顯色斑點個數(shù)及大小均明顯大于術(shù)前，證實RFA及TACE術(shù)后GPC3表達增加且誘導(dǎo)特異性的CTL殺傷腫瘤細胞。通過外源或內(nèi)源性方法激活腫瘤相關(guān)抗原的特異性T淋巴細胞反應(yīng)，這對于未來肝癌免疫治療進展具有重要意義。

3 GPC3抗體治療肝癌的研究進展

GPC3抗體是目前肝癌免疫治療領(lǐng)域引人關(guān)注的研究方向，包括GC33、HN3、py7、HS20等。GC33是目前從功能、基礎(chǔ)研究到臨床研究較為深入的GPC3抗體，并且已經(jīng)注冊了臨床研究(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00746317)。

GC33是一種針對GPC3新型重組人單克隆抗體，與GPC3有很高的親和力。GC33依靠抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用，通過識別GPC3外功能區(qū)來發(fā)揮抗腫瘤活性[16]。Ishiguro等[17]在裸鼠的肝癌實驗中發(fā)現(xiàn)，GC33抗體能夠顯著降低表達GPC3的肝癌鼠血清中GPC3和AFP水平,對表達GPC3的肝癌細胞和移植于鼠體內(nèi)的Hun7人肝癌細胞具有殺傷作用。2012年，美國哈佛大學(xué)研究人員進行一項GC33抗體治療肝細胞癌(HCC)的一期臨床研究[18]，入組20例巴塞羅那分期C期肝癌患者采用靜脈滴注方法，GC33抗體遞增劑量(2.5、5、10、20 mg/kg，1次/周)，其中15例患者至少完成4次治療。研究結(jié)果顯示，在GPC3高表達組中位腫瘤進展時間為26周，AFP較治療前降低。GPC3低表達或者無表達組，中位腫瘤進展時間僅為7.1周。26周以內(nèi)病情穩(wěn)定患者的共同特點是血清GPC3高表達，提示GPC3高表達的HCC患者接受GC33抗體治療可能會取得更好療效。大部分患者在第一次治療后出現(xiàn)一級或者二級不良事件，無四級或五級不良事件發(fā)生，表明GC33抗體具有較好的安全性。隨后，日本學(xué)者[19]在此基礎(chǔ)上，以13例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，觀察應(yīng)用GC33抗體的臨床療效。研究設(shè)計了“3+3”劑量爬坡實驗，以確定GC33抗體靜脈途徑應(yīng)用的最大耐受劑量。劑量選擇標準是依據(jù)GC33抗體治療腫瘤移植小鼠的前期研究結(jié)果[17]，實驗分為3個劑量組，5 mg/kg 4例，10 mg/kg 3例，20 mg/kg 6例，持續(xù)靜脈滴注，30～90 min，1次/周。研究結(jié)果：13例患者中，7例患者病情穩(wěn)定，3例穩(wěn)定時間超過5個月；69%(9/13)患者血清AFP下降。無嚴重不良事件發(fā)生，無因不良事件致死或者停止治療病例，初步研究結(jié)果證實，靜脈滴注GC33治療HCC具有良好的安全性和療效，耐受劑量可達每周20 mg/kg。

HN3抗體主要是識別功能表位和抑制Wnt信號通路。也有文獻[20]報道HN3的基本作用機制可能是阻滯肝癌細胞周期的G1期相關(guān)蛋白的信號。與GC33相比HN3有3個特性;(1)能直接抑制肝癌細胞的增殖；(2)是一種單域抗體；(3)是完全的人類蛋白。yp7抗體識別C-末端表位但不抑制Wnt信號。這兩者都是融合在假單胞菌屬外毒素A的一個片段來產(chǎn)生免疫抗體的[21]。ir700-HN3抗體是一個重鏈可變區(qū)抗體，與細胞表面的GPC3分子有很好親和力。有學(xué)者[22]通過應(yīng)用放射性同位素111In、125I標記的ir700-HN3抗體，通過ir700-HN3抗體在體內(nèi)腫瘤分布情況來估測抗體進入腫瘤的數(shù)量以及到達腫瘤的范圍，從而評估應(yīng)用該抗體治療肝腫瘤的療效。另外，該學(xué)者通過比較ir700-HN3抗體與yp7抗體，證實重鏈HN3抗體相比傳統(tǒng)yp7抗體表現(xiàn)出更多的優(yōu)勢特性，為抗肝癌的分子靶向抗體設(shè)計了一個新的平臺。

此外,人類單克隆GPC3的HS靶向抗體通過抑制肝細胞生長因子介導(dǎo)肝癌細胞的遷移和運動來發(fā)揮治療肝癌的作用。HS20抗體針對GPC3的HS鏈，抑制Wnt3a/β-連環(huán)蛋白的活化[23]，并擾亂Wnt3a和GPC3的作用，阻斷Wnt a/b-catenin信號通路，而且HS20抗體在小鼠體內(nèi)沒有顯示出毒性，體現(xiàn)出良好的安全性[24]。

目前尚無研究證實，肝癌患者經(jīng)過GPC3抗體治療后腫瘤內(nèi)GPC3表達情況是否改變。有專家[25]認為，GPC3抗體治療肝癌后，GPC3表達下降，會降低抗體藥物的療效，但機制需要進一步研究。

4 GPC3作為靶向載體治療肝癌的其他應(yīng)用

GPC3靶向光免疫治療聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種治療肝癌的有效方法。Hanaoka等[26]將IR700-YP7標記GPC3抗體聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇靜脈注射到肝癌小鼠體內(nèi)，發(fā)揮GPC3抗體特異性腫瘤導(dǎo)向作用，靶向引導(dǎo)IR700-YP7標記的GPC3抗體沉積在A431/G1細胞腫瘤內(nèi)，而后應(yīng)用波長為960±20 mm紅外光照射腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞死亡，腫瘤生長受到抑制。這一研究說明GPC3靶向光免疫治療有著良好的應(yīng)用前景。

肝癌細胞中miRNA-520c-3p與GPC3蛋白表達水平呈負相關(guān)，推測miRNA-520c-3p表達增加能夠降低GPC3蛋白表達水平。通過將miRNA-520c-3p轉(zhuǎn)染到HCC患者體內(nèi)，降低GPC3蛋白水平來抑制肝癌細胞增殖及侵襲[27]。

GPC3可誘導(dǎo)Huh7肝癌細胞增殖。YAP(Yes-associated protein)在肝癌中過表達，已被確定為Hippo信號通路(調(diào)節(jié)癌細胞增殖和凋亡)的關(guān)鍵效應(yīng)分子，并與GPC3在肝癌發(fā)展過程中起到協(xié)同作用[28]。膜聯(lián)蛋白-V-FLUOS凋亡實驗[29]表明，重組人YAP-1有效地阻止GPC3引發(fā)的Huh7細胞增殖，從而抑制肝癌的發(fā)生。Magistri等[30]采用3種人肝癌細胞系(Hep3B、PLC/PRF/5和SK-HEP-1)和1個Hhresponsive肝星狀細胞(HSC)系(LX-2)，開展了2個HCC-to-HSC旁分泌的體外模式，包括共同培養(yǎng)和條件培養(yǎng)模式，證實了3個肝癌細胞系具有降低HSC的能力。GPC3通過Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)HSC。應(yīng)用重組GPC3試劑降低了LX-2的活性，抑制了Hedgehog的靶點基因，進而抑制了肝癌細胞系降低HSC能力的作用。另外重組GPC3試劑作為Hh基因調(diào)控員，促進了Hh基因?qū)SC能力的提升作用，從而抑制腫瘤增殖?？傊? 以GPC3為靶向載體治療肝癌已出現(xiàn)各種方式和方法, 相信不久以GPC3作為肝癌治療靶點的研究將會取得重大進展。

5 展望

GPC3在肝癌發(fā)生和發(fā)展中作用機制的研究已成為國內(nèi)外研究熱點。GPC3在肝癌診斷方面亦有其獨特的價值[31-32]。GPC3瘤苗、GPC3抗體、GPC3基因及靶向等治療手段是治療肝癌的諸多利劍。隨著對GPC3功能的深入研究及開發(fā)GPC3在肝癌診療中的新應(yīng)用, 必將大大推動肝癌治療的發(fā)展, 造福于廣大肝癌患者。

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引證本文：REN ZZ, ZHANG YW. Advances in the application of GPC3 in treatment of liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1369-1372. (in Chinese) 任志忠, 張躍偉. 磷脂酰肌醇蛋白聚糖在肝癌治療中的應(yīng)用進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1369-1372.

(本文編輯：林 姣)

Advances in the application of GPC3 in treatment of liver cancer

RENZhizhong,ZHANGYuewei.

(ZunyiMedicalUniversity,Zunyi,Guizhou563000,China)

Liver cancer is one of the most common malignant tumors in the world, and traditional liver cancer treatment methods have their own limitations. Glypican-3 (GPC3) is a cell-surface heparan sulfate proteoglycan and is involved in the regulation of individual development and cell proliferation and differentiation. It is also a hepatoma-specific carcinoembryonic antigen. The mechanism of action of GPC3 in the development and progression of liver cancer has become a hot research topic. GPC3 not only has a unique value in the diagnosis of liver cancer, but also plays an important role in the treatment of liver cancer. This article also introduces the application of GPC3-derived tumor vaccines, GPC3 antibodies, GPC3 gene therapy, and targeted therapy and brings new ideas for the treatment of liver cancer.

liver neoplasms； glypicans； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.037

2017-01-02；

2017-01-24。

國家自然科學(xué)基金項目(81571783)

任志忠(1990-)，男，主要從事肝腫瘤的介入治療及免疫微環(huán)境變化。

張躍偉，電子信箱：zhangyuewei1121@sina.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1369-04