張小強(qiáng)，杜延玲

肺癌患者預(yù)后評估相關(guān)指標(biāo)的研究進(jìn)展

張小強(qiáng)，杜延玲

肺腫瘤；預(yù)后；白細(xì)胞介素2

2016年《全國腫瘤登記中心》發(fā)布的資料顯示，我國每年新發(fā)肺癌約70.5萬例，每年死亡約56.9萬例[1]。隨著放化療、靶向藥物治療、生物和免疫治療的應(yīng)用，使肺癌患者的生存期有所提高，預(yù)后得到改善，但因肺癌早期常無明顯癥狀，多數(shù)患者在確診時已處于中晚期，致5年生存率不足15%[2]。影響肺癌預(yù)后的因素很多，傳統(tǒng)的TNM分期在肺癌的預(yù)后中起很大作用，但仍有一定的局限性，因此從單方面考慮腫瘤的預(yù)后是不完善的，要求從多方面結(jié)合患者的具體情況綜合分析，故深入肺癌預(yù)后評估指標(biāo)的研究尤為重要。本文就近年肺癌預(yù)后評估相關(guān)指標(biāo)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 炎癥標(biāo)記物與肺癌預(yù)后

慢性炎癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明，炎癥反應(yīng)釋放的炎癥前細(xì)胞因子及炎癥因子可促進(jìn)腫瘤生長，而腫瘤生長又進(jìn)一步刺激炎癥反應(yīng)[3-4]。

白細(xì)胞介素2(interleukin-2, IL-2)是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的破壞力，抑制腫瘤細(xì)胞生長。惡性腫瘤患者IL-2水平顯著升高，與病程和預(yù)后密切相關(guān)。有學(xué)者對129例肺癌患者術(shù)后病理組織標(biāo)本進(jìn)行染色，結(jié)果顯示79例IL-2水平呈高表達(dá)，且腫瘤組織IL-2的表達(dá)水平與臨床分期有關(guān)，而IL-2高表達(dá)組5年生存率為47.5%，低表達(dá)組僅為18.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步行多因素COX風(fēng)險模型分析發(fā)現(xiàn)IL-2表達(dá)水平是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)[5]。有研究對IL-2聯(lián)合吉非替尼與單用吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效進(jìn)行對比，結(jié)果顯示IL-2聯(lián)合吉非替尼組中位生存期為20.1個月，而單用吉非替尼組僅為6.9個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，提示IL-2與肺癌預(yù)后密切相關(guān)[6]。

白細(xì)胞介素17(interleukin-17, IL-17)是一種由活化CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子。肺癌患者IL-17呈高表達(dá)，且其過度表達(dá)多提示預(yù)后不良[7-8]。Chen等[9]研究顯示，與IL-17陰性的非小細(xì)胞肺癌患者比較，IL-17陽性的患者無病生存期和總生存期均縮短，5年生存率更低，表明其高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良相關(guān)，提示IL-17的表達(dá)水平可作為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的指標(biāo)。賈慧民等[10]檢測62例術(shù)前未行放化療的肺鱗癌和腺癌患者的癌組織、癌旁組織IL-17的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)53例IL-17表達(dá)陽性，與癌旁組織比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且IL-17陽性表達(dá)組和陰性表達(dá)組的生存率比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)是一種常見的急性期炎癥反應(yīng)蛋白，由肝細(xì)胞合成并釋放入血，其與惡性腫瘤的關(guān)系尚不十分清楚。有研究發(fā)現(xiàn)血清CRP水平與肺癌患者的早期診斷、TNM分期及預(yù)后等有關(guān)[11-13]。賀恒鵬等[14]探討CRP與小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血清CRP水平與東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否進(jìn)行放療及腫瘤大小有關(guān)，且CRP異常組的總生存期和無進(jìn)展生存期明顯低于CRP正常組，提示CRP與小細(xì)胞肺癌預(yù)后密切相關(guān)。Jing等[15]對血清CRP與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示血清CRP水平升高的患者5年生存率更低，提示CRP可作為非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的判斷指標(biāo)。

2 腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后

腫瘤標(biāo)志物是在腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，或宿主對腫瘤反應(yīng)性釋放至血液、體液中的一類生物化學(xué)物質(zhì)，可反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展[16-18]。國內(nèi)外對癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)等腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷方面的研究較多，而對肺癌患者預(yù)后評估方面的文獻(xiàn)相對較少。

CEA、CYFRA21-1和癌抗原(CA)125等是非小細(xì)胞肺癌常用的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物[19]。賀新愛等[20]對腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的評估價值進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CEA、CYFRA21-1和CA125水平與肺癌患者的1年生存率有關(guān)，且CEA和CYFRA21-1水平越高，患者1年生存率越低，提示CEA和CYFRA21-1與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后明顯相關(guān)。通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA水平是影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的一個獨立因素，且CEA升高組2年生存率為73.86%，CEA正常組為86.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，進(jìn)一步證實CEA在評估非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的臨床意義[21]。Ying等[22]探討CA125、CEA與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系，通過Kaplan-Meier生存曲線顯示CA125、CEA升高組的無進(jìn)展生存期和總生存期較正常組均明顯縮短，多因素COX比例風(fēng)險模型分析顯示CA125是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨立危險因素，表明CA125與肺癌預(yù)后具有相關(guān)性。

NSE是糖酵解中烯醇化酶的γ-二聚體同工酶，是公認(rèn)診斷小細(xì)胞肺癌的首選腫瘤標(biāo)志物，病程早期水平即升高。湯建華等[23]對NSE與小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示NSE高水平組較低水平組總生存期明顯縮短，對預(yù)測小細(xì)胞肺癌預(yù)后有一定意義。王偉力等[24]通過COX回歸單因素分析顯示，NSE>48.9 ng/ml組和NSE為32.6～48.9 ng/ml組較NSE≤32.6 ng/ml組的死亡風(fēng)險分別增加了1.90倍和1.57倍，提示NSE水平與患者總生存期相關(guān)。

李志等[25]研究發(fā)現(xiàn)血清CEA、CYFRA21-1的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有直接關(guān)聯(lián)，隨著病理N分期的升高而增高。孫紅梅等[26]研究顯示，N2和N3期患者CA125的表達(dá)水平明顯高于N0和N1期，與T分期、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位無明顯相關(guān)，進(jìn)一步提示高水平的腫瘤標(biāo)記物與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能是患者預(yù)后不良的原因之一，但具體機(jī)制的研究相對較少，需進(jìn)一步探討。

3 凝血指標(biāo)與肺癌預(yù)后

在多種因素和機(jī)制作用下肺癌患者凝血、抗凝纖溶系統(tǒng)平衡紊亂，使機(jī)體處于高凝狀態(tài),而高凝狀態(tài)又與患者的預(yù)后密切相關(guān)。張雪菲等[27]測定128例非小細(xì)胞肺癌凝血指標(biāo)，結(jié)果顯示96例出現(xiàn)活化部分凝血活酶時間和凝血酶原時間縮短，D-二聚體、纖維蛋白原(Fib)和血小板升高，且血小板水平與患者生存期呈負(fù)相關(guān)。相關(guān)meta分析顯示，外周血小板計數(shù)與肺癌預(yù)后密切相關(guān)[28]。姜正華等[29]發(fā)現(xiàn)肺癌患者血漿Fib、D-二聚體水平越高，生存期越短，提示血漿Fib、D-二聚體水平與預(yù)后有關(guān)。劉云[30]發(fā)現(xiàn)D-二聚體是肺癌預(yù)后的獨立危險因素。由于肺癌患者的凝血功能與預(yù)后有密切關(guān)系，故抗凝治療可能有利于改善預(yù)后。有學(xué)者對肺癌患者予常規(guī)治療及低分子肝素抗凝治療，發(fā)現(xiàn)抗凝治療可顯著延長患者的生存時間[31-32]。國外文獻(xiàn)報道低分子肝素可抑制癌細(xì)胞生長[33]，使癌細(xì)胞遷移速度降低[34]，為低分子肝素改善肺癌患者預(yù)后、延長生存期提供了理論依據(jù)。

肺癌患者多處于高凝狀態(tài)，易形成血栓，故靜脈血栓形成是肺癌患者主要的死亡原因和并發(fā)癥之一。有研究顯示，肺癌并深靜脈血栓形成的患者死亡率顯著升高，其生存時間較無深靜脈血栓形成的患者明顯縮短[35-36]。遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移也是影響肺癌預(yù)后的主要因素之一。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者更易合并靜脈血栓[37]，因此探討血行轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制并進(jìn)行早期干預(yù)，可改善肺癌患者的預(yù)后。P-選擇素是一種重要的血小板活化標(biāo)志物，主要存在于血小板的α顆粒內(nèi)，靜息狀態(tài)時無表達(dá)或持續(xù)低表達(dá)，當(dāng)血小板激活并通過膜融合作用時，可快速在血小板膜表面表達(dá)。有文獻(xiàn)報道，P-選擇素高表達(dá)可誘導(dǎo)血小板和培養(yǎng)的肺腺癌細(xì)胞形成復(fù)合物,增強(qiáng)肺癌細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的捕獲和黏附,加強(qiáng)肺癌細(xì)胞跨膜侵襲能力,提示血小板活化可能與肺癌的血行轉(zhuǎn)移有關(guān)[38]。

4 特異性分子標(biāo)記物與肺癌預(yù)后

目前特異性分子標(biāo)記物已成為肺癌研究的熱點，隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究的深入發(fā)展，從分子生物學(xué)角度對肺癌預(yù)后的影響因素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了能反映肺癌預(yù)后的分子標(biāo)記物，為改善預(yù)后提供了理論依據(jù)[39]。

表皮生長因子受體(EGFR)、K-ras基因檢測和靶向治療已廣泛應(yīng)用于臨床，并取得了良好效果，但基因突變水平與肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究相對較少。潘兆軍等[40]探討126例非小細(xì)胞肺癌預(yù)后與EGFR和K-ras基因突變的關(guān)系，結(jié)果顯示EGFR和K-ras基因突變陽性者5年生存率明顯低于未突變者，提示EGFR和K-ras基因突變可作為判斷非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的指標(biāo)。

基因組DNA甲基化是目前發(fā)現(xiàn)的最主要的一種表觀遺傳修飾形式，高甲基化的DNA染色質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活[41]，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。高禹舜[42]研究miRNA-34b/c編碼DNA甲基化在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用價值，結(jié)果顯示非復(fù)發(fā)組DNA甲基化率為36.2%，而復(fù)發(fā)組為54.9%，提示miRNA-34b/c編碼DNA甲基化與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，而aplan-Meier生存曲線顯示非甲基化組總生存時間和無復(fù)發(fā)生存時間明顯優(yōu)于甲基化組，同時COX回歸分析顯示,miR-34b/c甲基化狀態(tài)是獨立于分期、分化、病理類型、吸煙史等臨床因素的總生存期及無復(fù)發(fā)生存期的獨立預(yù)后因素。唐艷等[43]探討80例術(shù)后接受順鉑輔助化療的非小細(xì)胞肺癌RUNX3基因啟動子甲基化與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)RUNX3基因甲基化組中位生存期為22個月，未甲基化組為79個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)，且RUNX3基因甲基化是術(shù)后非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨立影響因素。

miRNA是一類長度為20～24個核苷酸的內(nèi)源性非編碼調(diào)控RNA，通過調(diào)控靶基因表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等重要生物學(xué)進(jìn)程[44-45]。有研究表明，miRNA與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后密切相關(guān)，可作為判斷肺癌預(yù)后的指標(biāo)[46]。呂俊杰等[47]采用實時定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測117例手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌miRNA-221表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miRNA-221高表達(dá)組生存期顯著低于低表達(dá)組，是影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨立危險因素。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Let-7低表達(dá)、miRNA-21及miRNA-126高表達(dá)與肺癌預(yù)后密切相關(guān)[48-50]。

綜上，肺癌預(yù)后是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點問題，雖然近年相關(guān)研究逐漸增多，但目前尚無統(tǒng)一的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)。深入剖析影響肺癌預(yù)后的因素，構(gòu)建預(yù)后判斷模型，可使肺癌患者的預(yù)后評估更加可靠與準(zhǔn)確，是今后研究探討的方向。

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716000 陜西 延安，延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

杜延玲，電話：13892163668；E-mail：ydfyling@163.com

R734.2

A

1002-3429(2017)12-0105-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.12.038

2017-08-24 修回時間：2017-10-11)