陸倫根

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

專家論壇

原發(fā)性肝癌的早期篩查及診斷

陸倫根

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

肝癌是我國死亡率位居第二的惡性腫瘤，每年死亡人數(shù)占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%，給我國的社會(huì)和醫(yī)療帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。早期診斷是預(yù)防肝癌、提高肝癌患者生存率最重要的措施之一，開發(fā)應(yīng)用簡單、方便、快捷的診斷方法是目前研究的努力方向。肝癌早期診斷的主要方法包括：影像學(xué)診斷、蛋白標(biāo)志物檢測、分子標(biāo)志物檢測等途徑，其中AFP對肝癌的早期診斷有重要價(jià)值，AFP家庭自測的開展普及可實(shí)現(xiàn)患者的AFP定期監(jiān)測，助力肝癌早診，開創(chuàng)肝癌早篩早診的新途徑。

肝腫瘤； 早期診斷； 甲胎蛋白類

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)，每年新增惡性腫瘤者約1090萬例，其中原發(fā)性肝癌高居第6位，每年新增患者約78.2萬例[1]。全球肝癌發(fā)病總數(shù)的85%集中在資源貧乏或發(fā)展中國家與地區(qū)，而發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率則明顯偏低。我國是肝癌的主要高發(fā)區(qū)，因其起病隱匿，病程短，預(yù)后差，不僅嚴(yán)重影響公眾健康，也對我國的社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。本文對我國原發(fā)性肝癌的現(xiàn)狀、發(fā)病因素、預(yù)防以及早診、早治做一綜述。

1 我國肝癌現(xiàn)狀

我國每年約有38.3萬人死于肝癌，約占全球肝癌死亡總數(shù)的51%[2]，死亡率僅次于肺癌，位居我國癌癥死因第2位[3]。我國共有約3億人患有肝臟疾病，主要包括病毒性肝炎(乙型肝炎為主)、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等[4]。盡管自1992年開始實(shí)施擴(kuò)大城鄉(xiāng)計(jì)劃免疫接種以來，乙型肝炎的新發(fā)感染病例數(shù)量有所下降，但HBV感染仍是我國肝癌的主要致病因素[5]，給國人的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

2 原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素

2.1 HBV和HCV感染 有研究[6]發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性者罹患肝細(xì)胞癌(HCC)的幾率相較于未感染人群升高25～37倍。在我國HBsAg陽性者的家庭中，23.2%的家庭至少存在2個(gè)HBsAg攜帶者[7]，呈現(xiàn)明顯的家族聚集傾向。HBV感染的家族聚集性可顯著增加HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生，加劇了我國肝癌的高發(fā)形勢。

慢性HCV感染是肝癌的另一主要病因[8-9]，HCV感染者相較于未感染人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高15～20倍[10]。據(jù)預(yù)測，在未接受治療的HCV感染者中，14.4%將發(fā)展為HCC[11]。目前，雖尚無預(yù)防HCV感染的疫苗，但隨著抗病毒藥物的發(fā)展，丙型肝炎已有望成為可治愈的疾病[12]。

2.2 黃曲霉素 黃曲霉毒素是由黃曲霉和寄生曲霉產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物，容易在溫暖、潮濕環(huán)境中儲(chǔ)存的玉米、花生上生長，是導(dǎo)致HCC的已知危險(xiǎn)因素之一?，F(xiàn)已確定的黃曲霉毒素有20余種，其中以黃曲霉毒素B1的毒性最大。當(dāng)黃曲霉毒素B1被攝入后，將代謝成一種活性代謝物，與DNA結(jié)合并導(dǎo)致DNA損傷，這種突變在黃曲霉毒素高發(fā)地區(qū)的HCC患者中達(dá)30%～60%[13]。

2.3 遺傳因素 遺傳因素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。既往學(xué)者將基因突變視為腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究[14]發(fā)現(xiàn)表觀遺傳異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著非常重要的作用。此外，尚有ABO血型與惡性腫瘤發(fā)病關(guān)系的報(bào)道[15-18]。

2.4 其他因素 Gao等[19]報(bào)道糖尿病可能使肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高233%，一般人群糖尿病發(fā)生肝癌的相對危險(xiǎn)度高達(dá)3.76；男性、女性的合并相對危險(xiǎn)度分別為2.32和1.63。相關(guān)研究提示，減少和控制糖尿病的發(fā)生有益于降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Chen等[20]研究顯示，超重和肥胖可增加HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，二者的總相對危險(xiǎn)度分別為1.48和1.83，與健康人群相比，合并HCV感染或肝硬化的超重人群罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

隨著我國乃至世界范圍內(nèi)心理疾病患者的增加，有關(guān)心理與疾病的關(guān)系方面的研究也廣泛開展。景釗等[21]研究顯示強(qiáng)迫、抑郁、焦慮與原發(fā)性肝癌的發(fā)生存在顯著相關(guān)性，其比值比分別為3.216、5.799、4.036。

綜上所述，病毒感染、黃曲霉素感染、超重和肥胖以及心理因素與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，且互相協(xié)同作用。

3 肝癌的防治措施

肝癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多階段、多步驟的過程，因此必須采用綜合預(yù)防的方式進(jìn)行干預(yù)。早在1981年世界衛(wèi)生組織就提出了防治癌癥的三級預(yù)防策略“三個(gè)1/3學(xué)說”，即1/3的癌癥可以預(yù)防，1/3的癌癥如能早期發(fā)現(xiàn)是可以治愈的，還有1/3不能治愈的癌癥可以通過多學(xué)科的綜合治療提高生存率。

通過防霉、改水、防肝炎、戒酒、減脂、多活動(dòng)等方式可以實(shí)現(xiàn)一級預(yù)防。二級預(yù)防也就是“三早”預(yù)防，對肝癌進(jìn)行早期篩查、早期診斷、早期治療的措施，以阻止或減緩肝癌的發(fā)展，恢復(fù)健康。早發(fā)現(xiàn)主要是對一些肝癌高危人群(肝炎患者、有肝癌家族史、酗酒等)進(jìn)行篩查，最常用的監(jiān)查方法是血清AFP和腹部超聲。篩查結(jié)果陽性的疑似患者應(yīng)進(jìn)一步檢查，以確定能否進(jìn)行手術(shù)或其他治療，實(shí)現(xiàn)早期診斷、早期治療。肝癌的三級預(yù)防即臨床預(yù)防或康復(fù)預(yù)防，主要是采取多學(xué)科綜合治療，控制肝癌惡化，提高肝癌患者的生存率和生存質(zhì)量。

4 原發(fā)性肝癌的早期篩查和早期診斷

我國有1.2億HBsAg感染者，新發(fā)肝癌占全球發(fā)病總數(shù)的55%，且診斷時(shí)多已處于進(jìn)展期或晚期[22]，僅30%的患者有手術(shù)切除機(jī)會(huì)，切除后5年內(nèi)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%[23]，總體5年生存率低，僅7%～10%。因此，實(shí)現(xiàn)早期篩查與診斷對于肝癌的有效治療和改善預(yù)后轉(zhuǎn)歸尤為重要。目前臨床常以影像學(xué)技術(shù)結(jié)合生物標(biāo)志物檢測的方法診斷肝癌。

4.1 影像學(xué)技術(shù)

4.1.1 計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT) 美國肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)等各大學(xué)會(huì)指南均把CT作為肝癌的常規(guī)檢查之一，并將“快進(jìn)快出”(動(dòng)脈期腫瘤區(qū)明顯強(qiáng)化，呈高密度；門靜脈期和平衡期腫瘤部位強(qiáng)化減退，呈低密度)作為肝癌的典型表現(xiàn)。CT診斷肝癌的敏感度和特異度分別為71%、87%，并且腫瘤直徑>2 cm組的診斷準(zhǔn)確度高于直徑l～2 cm和直徑<1 cm組[24]。

4.1.2 磁共振成像(MRI) 已有研究[25]表明，MRI能夠準(zhǔn)確顯示肝癌，可用于發(fā)現(xiàn)其他檢查手段(例如CT等)無法顯示的病變。但其不足之處在于，對<1 cm的肝癌病灶和肝硬化并發(fā)肝癌的顯示效果不理想。

4.1.3 超聲檢查(US) 在肝癌診斷方面，US的敏感度明顯低于MRI和多排螺旋CT。然而，US的方便快捷、費(fèi)用低等優(yōu)勢使其成為肝癌診斷中最常應(yīng)用的檢查手段。多項(xiàng)指南均建議，對直徑<1 cm的肝臟結(jié)節(jié)，應(yīng)每3～6個(gè)月復(fù)查1次US。

4.2 蛋白免疫診斷

4.2.1 甲胎蛋白(AFP) AFP是原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物。歐洲肝病學(xué)會(huì)歐洲腫瘤標(biāo)志物研究組、美國國家臨床生物化學(xué)研究院、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、英國胃腸病學(xué)會(huì)等多家權(quán)威機(jī)構(gòu)均指定AFP作為唯一的原發(fā)性肝癌腫瘤標(biāo)志物，并強(qiáng)調(diào)AFP檢測以及連續(xù)觀察其在體內(nèi)的變化情況對于早期診斷具有重要的臨床價(jià)值。

4.2.2 磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican，GPC)3 GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成員，是目前臨床前研究中具有代表性的肝癌標(biāo)志物之一。有研究[26]報(bào)道GPC3在AFP陰性的肝癌患者中也有較高的敏感度。但Wang等[27]對84例HCC患者進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)其GPC3均為陰性。因此，GPC3作為明確的肝癌標(biāo)志物有待進(jìn)一步證實(shí)。

4.2.3 骨橋蛋白(osteopontin，OPN) OPN是一種高表達(dá)于人類多種腫瘤的分泌型磷酸化糖蛋白，是小整合素結(jié)合配體N端聯(lián)結(jié)糖蛋白家族成員。Shang等[28]證實(shí)OPN對AFP陰性的肝癌具有良好的診斷價(jià)值，且在肝癌發(fā)生前1年即可呈高表達(dá)。有研究[29]證實(shí)OPN與肝癌大小、臨床分期、有無肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移及癌栓等密切相關(guān)。

4.2.4 Dickkopf1蛋白(Dkk1) Dkk1是一種分泌型糖蛋白，是腫瘤信號通路中重要的調(diào)節(jié)蛋白，僅在胎兒期的胎盤及胚胎組織中表達(dá)，正常成年人幾乎不表達(dá)。已有許多報(bào)道[30]關(guān)于Dkk1在多種器官中的異常表達(dá)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，Dkk1將來是否能夠取代AFP成為新的腫瘤標(biāo)志物尚需更多的研究驗(yàn)證。

4.3 分子診斷

近年來，核酸類肝癌診斷標(biāo)志物的報(bào)道逐漸增多，一類是傳統(tǒng)肝癌標(biāo)志物對應(yīng)的mRNA如AFP mRNA、GPC mRNA等，另一類是潛在核酸類肝癌標(biāo)志物，均處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。

4.3.1 父系表達(dá)基因(paternally expressed gene，PEG)10 PEG10是新發(fā)現(xiàn)的遺傳印記相關(guān)基因，在肝癌細(xì)胞株和肝癌組織中均呈高表達(dá)。與之前發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)基因如P53、P16、C-MYC等相比，PEG10具有更高的肝癌組織特異性，具有作為新的肝癌早期診斷標(biāo)志物的潛力[31]。

4.3.2 腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133 CD133是新發(fā)現(xiàn)的一種肝癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物，在肝癌干細(xì)胞表面高表達(dá)，可用于肝癌的檢測。肝癌細(xì)胞主要是從CD133+的肝癌干細(xì)胞分化而來，所以CD133對于早期肝癌的診斷具有很大優(yōu)勢，但由于肝癌干細(xì)胞數(shù)量較少，不易檢測，所以提高CD133最低檢測限是該指標(biāo)推廣至臨床應(yīng)用的關(guān)鍵[32]，其他的相關(guān)標(biāo)志物還有CD90、CD44等。

4.3.3 微小RNA(microRNA，miRNA) miRNA是一類非編碼微小RNA分子，與肝癌等多種腫瘤密切相關(guān)。miRNA在不同腫瘤中的表達(dá)譜具有明顯差異，利用表達(dá)譜的不同對肝癌進(jìn)行早期診斷已獲得一定進(jìn)展，能夠?qū)υ缙诟伟┑脑\斷提供幫助[33]。

盡管很多研究發(fā)現(xiàn)了肝癌組織中表達(dá)有諸多潛在的肝癌標(biāo)志物及其檢測方法，但是其臨床診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步探討。目前，影像學(xué)檢查和AFP仍是診斷肝癌的主要手段。AFP在原發(fā)性肝癌中的敏感度、特異度分別為69.9%和87.8%[34]，雖然AFP在小肝癌中的相對敏感度不高，存在漏診現(xiàn)象，但從臨床應(yīng)用的角度來看，AFP仍是最重要的原發(fā)性肝癌檢測指標(biāo)。

5 肝癌早篩早診的困惑

腫瘤的早期診斷與治療結(jié)果息息相關(guān)，腫瘤發(fā)現(xiàn)越早，可治愈機(jī)會(huì)越大。然而，目前主要的肝癌早篩早診方法仍然需要患者入院檢查，但由于部分患者在無明顯癥狀時(shí)，對疾病重視程度不足，缺乏定期檢查意識(shí)。此外，中低下收入肝病人群不愿承受醫(yī)院檢測費(fèi)用，或由于“看病難”等原因不愿進(jìn)行定期檢查，往往錯(cuò)過了早期診斷的最佳時(shí)間，以致肝癌的發(fā)現(xiàn)多為晚期。因此，在進(jìn)一步提高肝癌早期診斷率的發(fā)展道路上，家庭化檢測手段將是一條必要途徑。

6 首個(gè)AFP家庭自測產(chǎn)品

AFP目前仍然是肝癌早期診斷的最佳標(biāo)志物之一，專家呼吁肝炎患者每半年至少檢測一次AFP，助力肝癌早診斷，我國的《慢性乙型肝炎防治指南》和《原發(fā)性肝癌防治指南》也發(fā)布了相關(guān)的規(guī)定與要求。

AFP的檢測方法很多，比較成熟的有化學(xué)發(fā)光免疫[35]、酶聯(lián)免疫吸附[36]和電化學(xué)發(fā)光[37]等，但上述檢測方法均無法解決家庭化自測要求。近期，上海芯超生物科技有限公司承擔(dān)了衛(wèi)生部十二五肝癌重大專項(xiàng)——“肝癌早期分子診斷與個(gè)體化診療分子標(biāo)志物群的大樣本驗(yàn)證與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目，開展肝癌早期篩查、早期診斷、惡性程度評價(jià)與指導(dǎo)個(gè)性化治療試劑盒的研發(fā)與生產(chǎn)，并成功研制出首個(gè)全血一步法AFP家用檢測產(chǎn)品(商品名：愛福陪)。只需通過一滴指尖血(35 μl)一步法檢測，無需推進(jìn)劑，操作簡單，15～30 min即可判讀結(jié)果，患者可足不出戶隨時(shí)對自身AFP指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。經(jīng)臨床驗(yàn)證，與羅氏電化學(xué)發(fā)光法相比符合率達(dá)99% 。

2016年，愛福陪作為肝癌早期診斷的輔助手段應(yīng)用于陳建國研究員主持的“肝癌早診早治示范項(xiàng)目”[38]對啟東市(1502例)和海門市(1011例)的HBsAg陽性肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行篩查，共檢測出49例陽性結(jié)果。結(jié)合B超檢查以及后續(xù)隨訪，共確診肝癌17例，其中初次確診肝癌6例(包括2例早期肝癌)，另11例為既往肝癌患者以及術(shù)后復(fù)發(fā)患者。同時(shí)，在尚未確診肝癌的AFP陽性患者中，均發(fā)現(xiàn)存在肝實(shí)質(zhì)回聲增粗、脂肪肝、肝硬化、肝血管瘤等肝癌前期癥狀。研究結(jié)果表明，愛福陪具有良好的AFP陽性檢出率和肝癌診斷特異性，同時(shí)具備操作簡單、結(jié)果判讀快速、無需附加儀器、僅需微量全血等特點(diǎn)，對于肝癌早診早治的普及和推廣具有重要意義。

7 結(jié)語

我國是肝癌大國，肝癌高危人群——HBV攜帶者基數(shù)龐大，因此實(shí)現(xiàn)肝癌早診早治、有效防治和精準(zhǔn)治療是一項(xiàng)長期而艱巨的任務(wù)。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，諸如影像學(xué)檢查、蛋白與分子標(biāo)志物等肝癌早期診斷方法也取得了長足發(fā)展。值得一提的是，愛福陪作為我國首個(gè)“指尖血”一步法AFP檢測產(chǎn)品，填補(bǔ)了家庭化肝癌早期篩查這一空白。相信隨著家庭醫(yī)生的普及以及民眾對于定期自測的意識(shí)不斷加強(qiáng)，將來會(huì)有越來越多的早期肝癌患者能夠通過家庭自測發(fā)現(xiàn)異常，并通過醫(yī)院進(jìn)一步確診，從而得到及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療。上述模式將顯著提高早期肝癌或其他肝臟疾病的早篩早診率，對促進(jìn)肝癌早診早治技術(shù)方案的進(jìn)一步發(fā)展以及今后家庭化的肝癌早診篩查模式具有深遠(yuǎn)的意義。

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引證本文：LU LG. Advances in early screening and diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1257-1261. (in Chinese) 陸倫根. 原發(fā)性肝癌的早期篩查及診斷[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1257-1261.

(本文編輯：王亞南)

Advances in early screening and diagnosis of hepatocellular carcinoma

LULungen.

(DepartmentofGastroenterology,ShanghaiGeneralHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a malignant tumor with the second highest mortality rate in China, and annual deaths account for 51% of all deaths in the world. HCC brings heavy burdens to the society and medical care in China. Early diagnosis is one of the most important methods for preventing HCC and improving survival rate of HCC patients, and the development of simple, convenient, and quick diagnostic methods is a direction for current research. Methods for the early diagnosis of HCC mainly include imaging diagnosis and measurements of protein markers and molecular markers. Alpha-fetoprotein (AFP) has an important value in the early diagnosis of HCC. OneStep AFP test helps the patients to measure AFP at home by themselves and realize the regular monitoring of AFP level, which supports the early diagnosis of HCC and creates a new approach for early screening and diagnosis of HCC.

liver neoplasms； early diagnosis； alpha-fetoproteins

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.010

2017-03-06；

2017-03-20。

陸倫根(1965-)，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事肝臟疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1257-05