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MYO5B缺陷可導(dǎo)致全譜系低GGT膽汁淤積癥

【據(jù)《Hepatology》2017年3月報(bào)道】題: MYO5B缺陷可導(dǎo)致全譜系低GGT膽汁淤積癥(作者王建設(shè)等)

低GGT膽汁淤積癥常提示存在遺傳基因缺陷。以往已經(jīng)鑒定到數(shù)個(gè)導(dǎo)致遺傳性嬰兒及兒童低GGT膽汁淤積癥的致病基因，如ATP8B1基因和ABCB11基因，均可導(dǎo)致從良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)到進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)的譜系表型。然而，仍有大約1/3～1/4的低GGT膽汁淤積癥患兒無(wú)法檢測(cè)到已知致病基因突變，提示可能存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的新致病基因。

來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院的王建設(shè)等收集無(wú)反復(fù)腹瀉或腸外營(yíng)養(yǎng)史、不明原因、單純表現(xiàn)為低GGT膽汁淤積癥的兒童，運(yùn)用外顯子組測(cè)序(WES)、定制批量基因(PANEL)測(cè)序和傳統(tǒng)的Sanger測(cè)序進(jìn)行檢測(cè)。研究者在10例患者中檢測(cè)到MYO5B基因存在雙突變，其中3例為散發(fā)病例，7例來(lái)自包括31例研究對(duì)象的兩個(gè)研究隊(duì)列。在臨床上，10例患者中2例表現(xiàn)為PFIC，3例BRIC，2例為嬰兒暫時(shí)性肝內(nèi)膽汁淤積癥，另3例因隨訪時(shí)間不足暫時(shí)未能進(jìn)行臨床分類?；颊吒位罱M織病理檢查顯示肝組織巨細(xì)胞樣改變伴小葉內(nèi)膽汁淤積；MYO5B蛋白呈異常粗顆粒分布，本應(yīng)表達(dá)于毛細(xì)膽管的膽鹽外運(yùn)泵(BSEP)分布定位異常。血質(zhì)譜分析顯示其血漿總膽汁酸、初級(jí)膽汁酸以及結(jié)合膽汁酸水平升高，游離膽汁酸水平降低:相關(guān)改變與確診的ABCB11突變導(dǎo)致的BSEP缺陷患者相似。以往曾明確MYO5B缺陷可引起表現(xiàn)為反復(fù)水樣腹瀉的微絨毛包涵體病(MVID; MIM251850)。通過(guò)回顧文獻(xiàn)研究者發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為經(jīng)典MVID者攜帶2個(gè)預(yù)測(cè)導(dǎo)致MYO5B表達(dá)缺失突變的頻率，顯著高于新發(fā)現(xiàn)的單純低GGT性膽汁淤積者(11/38 vs 0/13)。

研究者認(rèn)為MYO5B缺陷病可以解釋約20%之前未能確診的不明原因低GGT膽汁淤積癥，臨床上可表現(xiàn)為從嬰兒暫時(shí)性肝內(nèi)膽汁淤積癥，到BRIC，再到PFIC的全譜系表型，其機(jī)制可能是MYO5B缺陷影響了BSEP正確定位到毛細(xì)膽管，進(jìn)而影響膽汁酸分泌。

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院 丘倚靈 王建設(shè) 報(bào)道)