朱 萍 譯， 韓 濤 審校

(天津市第三中心醫(yī)院 消化(肝內(nèi))科， 天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170)

《2017年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐更新委員會(huì)：重癥酒精性肝炎的醫(yī)療管理》摘譯

朱 萍 譯， 韓 濤 審校

(天津市第三中心醫(yī)院 消化(肝內(nèi))科， 天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170)

肝炎， 酒精性； 美國(guó)； 診療準(zhǔn)則

重癥酒精性肝炎是酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)的嚴(yán)重類(lèi)型，可出現(xiàn)如凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、上消化道出血等肝衰竭或失代償表現(xiàn)，死亡率高。2017年2月，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)更新了重癥酒精性肝炎的臨床實(shí)踐建議，復(fù)習(xí)了重癥急性酒精性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定了最佳治療方案。本臨床實(shí)踐更新是在臨床試驗(yàn)及對(duì)薈萃分析和專(zhuān)家意見(jiàn)系統(tǒng)綜述的基礎(chǔ)上，總結(jié)出診斷和治療的方法。

建議1：戒酒是治療AH的基礎(chǔ)。

建議2：對(duì)于有黃疸并懷疑AH的患者，應(yīng)進(jìn)行血液、尿液和腹水(如果存在)培養(yǎng)檢測(cè)，不管有無(wú)發(fā)熱癥狀，均應(yīng)確定是否存在細(xì)菌感染。

建議3：對(duì)于伴有黃疸的AH患者，應(yīng)建議住院治療，鼓勵(lì)戒酒，給予充足營(yíng)養(yǎng)，排除嚴(yán)重感染。

建議4：肝臟影像學(xué)檢查被視為AH評(píng)估的必要部分，但應(yīng)慎用含碘造影劑，避免增加急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

建議5：AH患者飲食需保證1～1.5 g蛋白質(zhì)和30～40 kcal/kg。如果患者因厭食或精神狀態(tài)改變而不能進(jìn)食，應(yīng)考慮以胃管方式進(jìn)行腸內(nèi)喂養(yǎng)。僅行腸外營(yíng)養(yǎng)無(wú)法滿足患者所需。

建議6：AH的嚴(yán)重程度和預(yù)后應(yīng)該采用Maddrey判別函數(shù)(MDF)、MELD、ABIC評(píng)分(年齡、膽紅素、INR、肌酐)或Glasgow評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，并基于以上評(píng)估方法制訂治療方案。

建議7：入院時(shí)存在全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)與多器官功能衰竭(MOF)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。AH確診后出現(xiàn)的感染往往會(huì)導(dǎo)致MOF，其病死率非常高。

建議8：急性腎損傷是MOF的早期表現(xiàn)。因此，AH患者應(yīng)避免使用或慎用腎毒性藥物，包括利尿劑。

建議9：MDF>32或MELD>20的患者，如無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的禁忌(如乙型肝炎、結(jié)核或其他嚴(yán)重感染性疾病)，可給予甲強(qiáng)龍32 mg/d治療，但如何制訂適當(dāng)?shù)寞煶倘匀皇且粋€(gè)有爭(zhēng)議的話題。甲強(qiáng)龍治療可能有助于改善重癥酒精性肝炎患者28 d以內(nèi)的生存率，但不能改善患者28 d以后的生存率。

建議10：對(duì)糖皮質(zhì)激素有禁忌的患者可給予己酮可可堿(pentoxifytline,PTX)400 mg，3次/d，隨餐服用。但目前關(guān)于療效的數(shù)據(jù)尚不一致。

建議11：重癥酒精性肝炎患者90 d病死率高，對(duì)于MELD>26、在戒酒方面有較好的自制力并有良好社會(huì)支持的患者，建議評(píng)估行肝移植。

建議12：對(duì)于MELD<20及MDF<32的輕中度AH患者，應(yīng)進(jìn)行戒酒指導(dǎo)，給予高蛋白飲食并補(bǔ)充B族維生素和葉酸。

重癥酒精性肝炎患者通常是重度飲酒者，伴有迅速黃疸、乏力、厭食、疼痛性肝腫大和SIRS等特點(diǎn)，如果治療不及時(shí)，短期生存率較低。最近，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院酒精濫用與成癮研究所(NIAAA) 酒精性肝炎聯(lián)盟共識(shí)聲明中AH的定義如下：酒精攝入>50 g/d，持續(xù)至少6個(gè)月，60 d內(nèi)出現(xiàn)黃疸(血清膽紅素>3 mg/dl)，AST增高(50～400 U/L)以及AST/ALT>1.5，此外無(wú)其他明顯導(dǎo)致肝炎的因素。同時(shí)建議以患者的肝活組織檢查病理作為確定AH診斷的依據(jù)，以避免可能存在的其他潛在病因。AH的危險(xiǎn)因素包括女性、BMI升高以及遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素(如Patatin樣磷脂酶域蛋白3基因)。對(duì)于AH和非酒精性脂肪性肝炎，BMI升高是一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，這兩種疾病的劃分通常取決于飲酒量和黃疸的發(fā)展速度。但有專(zhuān)家認(rèn)為，肥胖和代謝綜合征導(dǎo)致的脂肪肝是酒精損傷的基礎(chǔ)，因此該劃分方式可能是人為設(shè)置的。

重癥酒精性肝炎的短期病死率接近40%，預(yù)測(cè)其生存率有助于選擇對(duì)患者更合適的治療策略。目前已有多種模型可用于判定AH患者的預(yù)后。1977年Maddrey等采用血清膽紅素和凝血酶原時(shí)間評(píng)價(jià)AH的嚴(yán)重程度，即MDF。對(duì)受試者進(jìn)行分層納入的早期試驗(yàn)和隨后隨機(jī)多中心試驗(yàn)表明，只有MDF>32的患者行糖皮質(zhì)激素治療可顯著降低病死率。MELD評(píng)分體系可用于預(yù)測(cè)28 d和90 d病死率，ABIC評(píng)分和Glasgow評(píng)分系統(tǒng)也可用于預(yù)測(cè)90 d病死率，上述所有評(píng)分系統(tǒng)均有很高的可信度來(lái)判斷預(yù)后。對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加AH患者感染風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，Lille模型可以預(yù)測(cè)AH患者接受激素治療后的生存率。有研究顯示Lille模型與MELD評(píng)分的聯(lián)合使用，可更好地預(yù)測(cè)AH患者的預(yù)后。

AH是一種炎癥性損傷，常伴隨SIRS癥狀如心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、發(fā)熱、白細(xì)胞增多等。雖然AH患者感染普遍存在，但SIRS可在無(wú)感染情況下存在。SIRS的存在可誘發(fā)AH患者發(fā)生多器官功能衰竭并導(dǎo)致死亡。重癥酒精性肝炎患者除肝組織存在明顯的炎癥反應(yīng)外，血液循環(huán)中促炎因子水平也升高，因此應(yīng)用抗炎反應(yīng)藥物是AH重要的治療手段，而糖皮質(zhì)激素和PTX都具有抗炎作用。糖皮質(zhì)激素在細(xì)胞質(zhì)中與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，隨后轉(zhuǎn)移到核體，并結(jié)合糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，在糖皮質(zhì)激素的啟動(dòng)子區(qū)響應(yīng)，開(kāi)啟某些抗炎基因。糖皮質(zhì)激素也可以間接抑制轉(zhuǎn)錄因子(如核因子-κB)，隨后抑制炎癥基因。對(duì)于部分AH患者對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感、甚至存在糖皮質(zhì)激素耐藥性，IL-2作為由T淋巴細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子，可對(duì)抗細(xì)胞糖皮質(zhì)激素抗炎反應(yīng)，體外IL-2阻斷可增強(qiáng)體外糖皮質(zhì)激素敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素受體β在一些糖皮質(zhì)激素耐藥疾病中表達(dá)有所增加，因其能與DNA結(jié)合，但不與糖皮質(zhì)激素結(jié)合，因此可能會(huì)通過(guò)干擾糖皮質(zhì)激素受體α與DNA結(jié)合，而成為糖皮質(zhì)激素的抑制物。PTX是非特異性磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)抑制劑，具有抗炎和抗纖維化作用。細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平可以調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)表達(dá)的TNF水平。PDE抑制劑能提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，從而抑制體內(nèi)和體外TNF的生成。此外，PDE4抑制劑還可上調(diào)抗炎抗纖維化細(xì)胞因子IL-10的水平。最近有研究顯示PDE4在膽汁淤積性肝損傷及纖維化的過(guò)程中存在致病作用，可通過(guò)使用PDE4特異性抑制劑進(jìn)行保護(hù)。實(shí)驗(yàn)和臨床研究為PDE4成為AH的治療策略提供了理論基礎(chǔ)，但其存在劑量依賴的副作用，如嚴(yán)重惡心、嘔吐以及中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加引起的鎮(zhèn)靜等。因此，PDE抑制劑直接作用于肝臟可能更為有效。

目前已有超過(guò)20個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將糖皮質(zhì)激素用于治療重癥酒精性肝炎(MDF>32)。1989年關(guān)于甲潑尼龍與安慰劑對(duì)照組治療重癥酒精性肝炎的美國(guó)多中心試驗(yàn)研究顯示，應(yīng)用甲潑尼龍的患者28 d病死率顯著低于對(duì)照組，隨后法國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)告了類(lèi)似的結(jié)論。雖然一些試驗(yàn)未明確顯示接受糖皮質(zhì)激素治療的受試者的生存益處，但2項(xiàng)獨(dú)立的薈萃分析顯示，糖皮質(zhì)激素對(duì)于治療是有益的。2008年一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出結(jié)論：除非MDF>32，否則糖皮質(zhì)激素用于治療并無(wú)獲益。很多研究顯示PTX可以降低重癥酒精性肝炎患者(MDF>32)的病死率，主要是降低重癥酒精性肝炎患者發(fā)生肝腎綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低病死率。同時(shí)，這些試驗(yàn)的薈萃分析也顯示PTX對(duì)改善短期病死率無(wú)效。隨后有研究發(fā)現(xiàn)將PTX與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用并不優(yōu)于單用激素。迄今為止關(guān)于重癥酒精性肝炎最大的隨機(jī)試驗(yàn)研究STOPAH(2011年-2014年在英國(guó)入組1103例患者)：患者隨機(jī)接受潑尼松龍40 mg(相當(dāng)于32 mg甲強(qiáng)龍)，PTX 400 mg、3次/d，潑尼松龍聯(lián)合PTX或安慰劑，結(jié)果顯示各組患者急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異，但應(yīng)用潑尼松龍治療的感染率較不應(yīng)用潑尼松龍更高。此外，許多潛在的治療，包括在重癥酒精性肝炎患者治療中應(yīng)用維生素E和含有乙酰半胱氨酸的抗氧化劑混合制劑的嘗試效果均不佳。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示在試驗(yàn)的前5 d靜脈給予潑尼松龍+乙酰半胱氨酸組合能夠顯著降低患者1個(gè)月病死率。潑尼松龍+乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療和潑尼松龍單藥治療的1個(gè)月病死率分別為8%和24%。到6個(gè)月，聯(lián)合治療患者的感染率(19%)低于潑尼松龍單藥治療的感染率(42%)(P=0.001), 且肝腎綜合征發(fā)生率更低(12%vs 25%，P=0.02)。這些作用尚需進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。TNFα的水平通常在重癥酒精性肝炎患者中升高，雖然初步證據(jù)表明抗TNF療法在重癥酒精性肝炎的治療中可能是有益的，但是隨后的依那西普試驗(yàn)以及抗-TNF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素試驗(yàn)均顯示感染及病死率高于對(duì)照組，因此目前不推薦TNFα抑制劑用于治療酒精性肝炎。

綜上所述，酒精性肝炎常伴發(fā)全身炎癥，進(jìn)展快，病死率高，需積極戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥處理相應(yīng)并發(fā)癥。合理評(píng)估病情程度，把握應(yīng)用指征和個(gè)體化治療是提高重癥酒精性肝炎患者生存率的關(guān)鍵。對(duì)于預(yù)后較差、藥物治療無(wú)反應(yīng)的重癥酒精性肝炎患者，早期行肝移植可能提高患者生存率。

[本文首次發(fā)表于Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(1): 5-12]

引證本文：ZHU P, HAN T. An excerpt of medical management of severe alcoholic hepatitis: expert review from the clinical practice updates committee of the AGA institute (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1246-1248. (in Chinese) 朱萍， 韓濤. 《2017年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐更新委員會(huì)：重癥酒精性肝炎的醫(yī)療管理》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1246-1248.

(本文編輯：朱 晶)

An excerpt of medical management of severe alcoholic hepatitis: expert review from the clinical practice updates committee of the AGA institute (2017)

ZHUPing,HANTao.

(DepartmentofGastroenterologyandHepatology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

hepatitis, alcoholic； United States； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.007

2017-05-03；

2017-05-14。

朱萍(1981-) ，女，主治醫(yī)師，主要從事肝臟相關(guān)疾病的研究。

韓濤，電子信箱: hantaomd@126.com。

R575.1

B

1001-5256(2017)07-1246-03