陳敏華， 吳 薇

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 超聲科， 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100142)

超聲造影在肝癌早期診斷及射頻消融治療中的應(yīng)用價(jià)值

陳敏華， 吳 薇

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 超聲科， 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100142)

肝細(xì)胞癌的早期發(fā)現(xiàn)及有效治療對提高患者生存率至關(guān)重要。建立簡便有效的早期診斷、普查方法及流程，并進(jìn)行微創(chuàng)有效的治療，是提高我國肝癌診治水平的重要課題。介紹了超聲造影在肝癌早期診斷及射頻消融規(guī)范化治療中的重要作用。敘述了超聲造影對肝硬化背景下的小肝癌及其分化程度的判斷，以及增生癌變及癌前病變的鑒別診斷。指出超聲造影技術(shù)在射頻規(guī)范化治療以及治療方案﹑策略制訂方面的重要作用，闡明其可應(yīng)用于射頻治療前、治療中及治療后。

肝腫瘤; 超聲造影； 導(dǎo)管消融術(shù)； 早期診斷； 述評

我國肝癌的病因因素主要有肝炎病毒感染、食物中黃曲霉毒素污染、長期酗酒以及農(nóng)村飲水污染等。在我國，90%肝癌患者有乙型肝炎肝硬化病史，就診時(shí)中晚期患者占多數(shù)，死亡人數(shù)高達(dá)38萬/年。肝細(xì)胞癌的早期發(fā)現(xiàn)及有效治療對提高生存率至關(guān)重要，研究表明乙型肝炎-肝硬化-肝癌存在因果關(guān)系，肝硬化10年以上可視為肝癌高發(fā)人群；故對我國數(shù)百萬肝硬化患者建立簡便有效的早期診斷、普查方法及流程，是提高我國肝癌診治水平的重要課題。肝癌的早期篩查指標(biāo)主要包括血清AFP和肝臟超聲檢查，但良惡性定性診斷較困難。超聲檢查是目前常用的普查方法，可靈敏檢出小結(jié)節(jié)病變，然而受到檢查者水平、硬化肝回聲不均等因素影響，肝硬化背景下早期肝癌檢出率低，診斷正確率僅達(dá)54%[1]。2004年從歐洲引入我國的超聲造影新技術(shù)，不僅大大提高了肝癌早期診斷率[2-3]，并且在射頻消融治療中發(fā)揮了重要作用[4-5]。

超聲造影可獲得肝內(nèi)結(jié)節(jié)病灶的微血管灌注特征，能較好地顯示結(jié)節(jié)內(nèi)血供與鄰近肝組織的差異，從而有助于肝硬化背景下小肝癌的早期診斷。手術(shù)切除、介入治療和局部消融是治療肝癌的有效手段。其中射頻消融是局部微創(chuàng)治療中最常用的方法，其有效性和安全性已被證實(shí)[6]。但我國肝癌需消融治療者難度大，易復(fù)發(fā)。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院超聲科自2002年首先開展超聲造影，并應(yīng)用于肝癌早期診斷及射頻消融治療中，十余年的研究積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)和科研成果，已主持制訂中國超聲造影指南、中國介入超聲應(yīng)用指南[7-8]；應(yīng)邀參與世界醫(yī)學(xué)生物學(xué)超聲聯(lián)合會(huì)國際超聲造影指南及腫瘤消融指南制訂[9-10]。

1 超聲造影在肝癌早期診斷中的應(yīng)用

肝癌的發(fā)生是一個(gè)逐步演變的過程：肝硬化再生結(jié)節(jié)→低度或高度異型增生結(jié)節(jié)→異型增生結(jié)節(jié)局灶癌變→小肝癌→進(jìn)展期肝癌，在演變過程中伴隨著結(jié)節(jié)血供和灌注的變化。肝內(nèi)結(jié)節(jié)的血流變化特征是影像學(xué)上早期發(fā)現(xiàn)和判斷病變性質(zhì)以及評估預(yù)后的病理生理基礎(chǔ)。

目前國內(nèi)超聲造影使用六氟化硫微泡即聲諾維(SonoVue?)，經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注1.0～2.4 ml，應(yīng)用低機(jī)械指數(shù)成像方法，可實(shí)時(shí)記錄全部動(dòng)態(tài)影像資料進(jìn)行回放分析。

1.1 小肝癌的超聲造影表現(xiàn) 1 cm以上的小肝癌，新生荷瘤血管開始增加，門靜脈供血逐漸減少至消失，因此注射造影劑7～18 s動(dòng)脈期呈高增強(qiáng)是其重要指標(biāo)，9～45 s造影劑不同程度退出(門靜脈期-實(shí)質(zhì)期)是其典型表現(xiàn)，可靈敏提高小肝癌檢出率[1,11]。

1.2 對小肝癌分化程度的判斷 研究[2]證實(shí)造影劑后期退出不同時(shí)相對肝癌分化程度判斷有參考意義。中低分化癌動(dòng)脈期高增強(qiáng)，實(shí)質(zhì)期快速退出，呈“快進(jìn)快出”模式；高分化癌95%表現(xiàn)為動(dòng)脈期高增強(qiáng)，5%門靜脈期高增強(qiáng)，其中，約11%在延遲期緩慢退出，呈“快進(jìn)慢出”，可能與高分化癌結(jié)節(jié)內(nèi)仍存在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞以及門靜脈供血相關(guān)；少數(shù)早期高分化透明細(xì)胞癌由于合并脂肪變性，常規(guī)超聲多顯示為高回聲結(jié)節(jié)，且動(dòng)脈血供少而灌注模式不典型，表現(xiàn)為門靜脈期稍高增強(qiáng)，容易誤診和漏診，但只要在實(shí)質(zhì)期-延遲期有退出，仍高度懷疑不能排除惡性。

1.3 增生癌變及癌前病變的超聲造影表現(xiàn) 肝內(nèi)異型性結(jié)節(jié)可發(fā)生癌變，早期發(fā)現(xiàn)合并微灶增生癌變以及異型增生結(jié)節(jié)對肝癌早期診斷意義重大。增生癌變是異型區(qū)域內(nèi)有癌成分，結(jié)節(jié)多由高分化癌組織和異型性肝細(xì)胞混合構(gòu)成。兩種不同的組織在同一結(jié)節(jié)，超聲造影顯示結(jié)節(jié)的一部分區(qū)域在動(dòng)脈期或門靜脈期呈高增強(qiáng)，實(shí)質(zhì)期或延遲期退出呈低增強(qiáng)，同肝細(xì)胞癌表現(xiàn)，余區(qū)域在動(dòng)脈期則與肝同步或延遲呈等增強(qiáng)或低增強(qiáng)，在延遲期與肝同步或提前退出呈等增強(qiáng)或低增強(qiáng)，造影模式不典型，易漏診[12]。仔細(xì)觀察超聲造影圖像，部分呈高增強(qiáng)有助于惡性區(qū)域確認(rèn)，密切隨訪或指導(dǎo)穿刺活組織檢查，可提高確診率，其臨床應(yīng)用價(jià)值應(yīng)予以重視[13]。再生結(jié)節(jié)多數(shù)內(nèi)部無明顯異常血供，超聲造影表現(xiàn)與周圍肝實(shí)質(zhì)呈等增強(qiáng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)異型增生結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期-門靜脈期呈延遲或與肝同步等增強(qiáng)，實(shí)質(zhì)期可顯示輕度退出，提示結(jié)節(jié)內(nèi)門靜脈供血減少；少部分結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期-門靜脈期呈輕度高增強(qiáng)，實(shí)質(zhì)期輕度退出，提示結(jié)節(jié)內(nèi)動(dòng)脈供血增加，門靜脈供血減少，與再生結(jié)節(jié)有差異。作者追蹤7例發(fā)現(xiàn)異型增生結(jié)節(jié)有癌變的趨勢，故提出對動(dòng)脈期輕度增強(qiáng)以及實(shí)質(zhì)期造影劑有退出的結(jié)節(jié)需密切隨訪。

應(yīng)用超聲造影新技術(shù)具有價(jià)格較低廉﹑操作方便﹑可反復(fù)應(yīng)用等優(yōu)勢，可解決肝硬化背景下小結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷難題。由于超聲儀器已普及城鄉(xiāng)，易推廣，可成為廣大高危人群的隨訪普查手段。

2 超聲造影在肝癌射頻消融治療中的應(yīng)用

臨床大量不宜手術(shù)切除的肝癌以及切除后復(fù)發(fā)癌患者需要選擇肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)及局部消融治療，其中以射頻消融和微波消融為代表的治療方法因創(chuàng)傷小﹑易操作等優(yōu)點(diǎn)，受到臨床及患者的關(guān)注。消融治療的成功率受腫瘤大小、數(shù)目、位置及患者肝功能分期等因素影響，也與規(guī)范化治療方案制訂及治療策略應(yīng)用相關(guān)。作者在診斷的基礎(chǔ)上對擬行射頻消融治療的患者開展超聲造影檢查，發(fā)現(xiàn)其在射頻消融治療前、治療中、治療后均可發(fā)揮重要作用。

2.1 在射頻治療前的應(yīng)用 超聲造影在判斷腫瘤血供情況中的應(yīng)用，為射頻消融前綜合治療方法的選擇、射頻消融治療方案的制訂提供了依據(jù)。射頻消融前充分了解腫瘤的確切數(shù)目、生長特征、分布、是否侵犯大血管等生物學(xué)行為有助于治療方法的選擇；一般認(rèn)為射頻消融不適宜治療大腫瘤、鄰近腸管、大血管及廣泛分布的多發(fā)瘤灶。根據(jù)超聲造影結(jié)果，幫助篩選射頻消融適應(yīng)證、確定治療方案，提高治療效果、減少復(fù)發(fā)率。

確立了超聲造影下射頻消融精準(zhǔn)治療并設(shè)定優(yōu)化治療模式，有效提高了肝癌適形滅活率[14]。(1)對治療模式的選擇。超聲造影檢查顯示腫瘤血供豐富或有粗大血管供血的較大腫瘤，提示先行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) 1～2次治療；1～2周后行超聲造影復(fù)查，了解療效并配合射頻消融聯(lián)合治療，以提高腫瘤的治療效果[15]。對復(fù)發(fā)殘留癌的再治療，超聲造影有助于確認(rèn)復(fù)發(fā)殘留區(qū)域并準(zhǔn)確引導(dǎo)布陣消融。(2)對腫瘤大小范圍的判斷。以往主要參照CT及二維超聲測量大小，常難以精確測定腫瘤浸潤范圍；多數(shù)報(bào)道認(rèn)為擴(kuò)大消融超越腫瘤0.5～1.0 cm的安全范圍可減少腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，但仍有不少復(fù)發(fā)殘留。肝腫瘤浸潤范圍的確定是提高射頻消融療效的前提，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的相關(guān)研究[16]已證實(shí)，超聲造影可界定肝癌浸潤范圍，為射頻消融精準(zhǔn)治療提供了無創(chuàng)可靠的依據(jù)。(3)對適應(yīng)證的選擇作用。超聲造影可靈敏顯示其他影像檢查難以顯示的數(shù)毫米的微小病灶，尤其是散在多發(fā)的微小衛(wèi)星灶，不宜行局部消融，故超聲造影可有效篩選適應(yīng)證。(4)制訂消融治療方案。超聲造影可確認(rèn)腫瘤形狀及邊界，有助于顯示腫瘤與周圍腸管及膈肌、膽囊的關(guān)系，以便采用相應(yīng)的治療方案及策略，減少并發(fā)癥[5]。

2.2 在射頻治療中的作用 超聲造影可準(zhǔn)確識別荷瘤血管，對較粗血管設(shè)定首先消融荷瘤血管或加強(qiáng)對滋養(yǎng)血管進(jìn)入腫瘤“入口”區(qū)域的消融治療策略；結(jié)果證實(shí)多數(shù)腫瘤可獲整體消融滅活，并減少了復(fù)發(fā)率[17]。

射頻消融治療中當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝前或腹腔內(nèi)積血或積液增多時(shí)，超聲造影還常用于出血部位的判斷并指導(dǎo)出血部位的消融止血。

2.3 在射頻治療后的應(yīng)用價(jià)值 超聲造影可獲得治療區(qū)域的微循環(huán)信息，對較大的形態(tài)不規(guī)則腫瘤，消融后5 min的即刻超聲造影檢查，可判斷腫瘤治療后是否完全凝固壞死[17]，從而引導(dǎo)補(bǔ)充消融，提高滅活率。超聲造影發(fā)現(xiàn)肝腫瘤消融后殘留或復(fù)發(fā)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均較高，與增強(qiáng)CT診斷價(jià)值相似，已成為評價(jià)消融治療肝腫瘤效果的有效方法。有研究[18]顯示超聲造影靈敏度高，增強(qiáng)CT特異度高，超聲造影和增強(qiáng)CT聯(lián)合評價(jià)消融療效可提高診斷效率。

3 小結(jié)

超聲造影提供的信息，有助于射頻消融前篩選適應(yīng)證，并為治療方案的制訂提供客觀依據(jù)，從而有效提高射頻消融治療水平，并可在射頻治療后判斷療效。超聲造影具有操作簡單、安全、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，在肝癌射頻消融治療中發(fā)揮了不可替代的作用。

[1] DAI Y, CHEN MH, FAN ZH, et al. Diagnosis of small hepatic nodules detected by surveillance ultrasound in patients with cirrhosis: comparison between contrast-enhanced ultrasound and contrast-enhanced helical computed tomography[J]. Hepatol Res, 2008, 38(3): 281-290.

[2] FAN ZH, CHEN MH, DAI Y, et al. Evaluation of primary malignancies of the liver using contrast-enhance sonography: correlation with pathology[J]. AJR, 2006, 186(6): 1512-1519.[3] CHEN MH, DAI Y, YAN K, et al. The role of contrast-enhanced ultrasound on the diagnosis of small hepatocellular carcinoma (≤3cm) in patients with cirrhosis[J]. Hepatol Res, 2006, 35(4): 281-288.

[4] CHEN MH, YANG W, YAN K, et al. Large liver tumors: protocol for radiofrequency ablation and its clinical application in 110 patients-mathematic model, overlapping mode, and electrode placement process[J]. Radiology, 2004, 232(1): 260-271.[5] CHEN MH, YANG W, YAN K, et al. The role of contrast-enhanced ultrasound in planning treatment protocols for hepatocellular carcinoma before radiofrequency ablation[J]. Clin Radiol, 2007, 62(8): 752-760.

[6] CHEN MH, YANG W, YAN K, et al. Treatment efficacy of radiofrequency ablation of 338 patients with hepatic malignant tumor and the relevant complications[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(40): 6395-6401.

[7] CHEN MH, DAI Y, YAN K, et al. Primarily diagnostic criteria of focal liver lesions using contrast enhanced ultrasound[J]. Chin J Ultrasonogr, 2007, 16(4): 310-313. (in Chinese) 陳敏華, 戴瑩, 嚴(yán)昆, 等. 肝局灶性病變超聲造影診斷指標(biāo)初探[J]. 中華超聲影像學(xué)雜志, 2007, 16(4) : 310-313.

[8] CHEN MH, LIANG P. Chinese guidelines for the application of interventional ultrasound[J]. Chin J Med， 2016， 51： 59-66. (in Chinese) 陳敏華， 梁萍. 中國介入超聲應(yīng)用指南[J]. 中國醫(yī)刊， 2016, 51： 59-66.

[9] CLAUDON M, DIETRICH CF, CHOI BI, et al. Guidelines and good clinical practice recommendations for Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) in the liver-update 2012: a WFUMB-EFSUMB initiative in cooperation with representatives of AFSUMB, AIUM, ASUM, FLAUS and ICUS[J]. Ultrasound Med Biol, 2013, 39(2): 188-211.

[10] AHMED M, SOLBIATI L, BRACE CL, et al. Image-guided tumor ablation: standardization of terminology and reporting criteria——a 10-year update[J]. Radiology, 2014, 273(1): 241-260.[11] CHEN MH, DAI Y, YAN K, et al. Early diagnosis of small hepatocellular carcinoma by new contrast-enhanced ultrasound technique[J]. J Peking Univ： Health Sci， 2005, 37(5): 458-462. (in Chinese) 陳敏華, 戴瑩, 嚴(yán)昆, 等. 新型超聲造影技術(shù)對微小肝癌診斷的價(jià)值[J]. 北京大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版， 2005, 37(5): 458-462.[12] WU W, CHEN M, YAN K, et al. Evaluation of contrast-enhanced ultrasound for diagnosis of dysplastic nodules with a focus of hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis patients[J]. Chin J Cancer Res, 2015, 27(1): 83-89.

[13] WU W, CHEN MH, YIN SS, et al. The role of CEUS of focal liver lesions before percutaneous biopsy[J]. AJR, 2006, 187(3): 752-761.

[14] CHEN MH , WU W, YANG W, et al. The use of contrast-enhanced ultrasonography in the selection of patients with hepatocellular carcinoma for radio frequency ablation therapy[J]. J Ultrasound Med, 2007, 26(8): 1055-1063.

[15] YANG W, CHEN MH, WANG MQ, et al. Combination therapy of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy compared with single treatment[J]. Hepatol Res, 2009, 39(3): 231-240.

[16] ZEGN YR, CHEN MH, YAN K, et al. Identification the invasion range of hepatocellular carcinoma by contrast-enhanced ultrasound[J].Natl Med J China, 2006, 86(46): 3294-3298. (in Chinese) 曾燕榮， 陳敏華， 嚴(yán)昆， 等. 超聲造影界定肝癌浸潤范圍的應(yīng)用價(jià)值[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2006, 86(46): 3294-3298.

[17] YAN K, CHEN MH, YANG W, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: long-term outcome and prognostic factors[J]. Eur J Radiol, 2008, 67(2): 336-347.

[18] YANG W, CHEN MH, YIN SS, et al. Radiofrequency ablation of recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy: therapeutic efficacy on early- and late-phase recurrence[J]. AJR, 2006, 186(5 Suppl): s275-s283.

引證本文：CHEN MH, WU W. Value of contrast-enhanced ultrasound in early diagnosis of liver cancer and radiofrequency ablation treatment[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1211-1213. (in Chinese) 陳敏華， 吳薇. 超聲造影在肝癌早期診斷及射頻消融治療中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1211-1213.

(本文編輯：劉曉紅)

Value of contrast-enhanced ultrasound in early diagnosis of liver cancer and radiofrequency ablation treatment

CHENMinhua,WUWei.

(DepartmentofUltrasound,PekingUniversityCancerHospital&Institute,KeyLaboratoryofCarcinogenesisandTranslationalResearch(MinistryofEducation),Beijing100142,China)

Early identification and effective treatment of hepatocellular carcinoma plays an important role in improving survival rate. The establishment of simple and effective procedures for early diagnosis, census methods, and effective minimally invasive treatment is an important project in China to improve the diagnosis and treatment level of liver cancer. Contrast-enhanced ultrasound plays an important role in the early diagnosis of liver cancer and radiofrequency ablation treatment. This article describes how contrast-enhanced ultrasound helps with the identification of small hepatocellular carcinoma and degree of tumor differentiation in patients with liver cirrhosis, as well as the differential diagnosis of hyperplasia/canceration and precancerous lesion. It also introduces the important role of contrast-enhanced ultrasound in standard radiofrequency ablation and development of therapeutic regimens and strategies and clarifies that it can be used before, during, and after radiofrequency ablation treatment.

liver neoplasms; contrast enhanced ultrasound； catheter ablation； early diagnosis； editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.002

2017-05-22；

2017-06-02。

陳敏華(1946-),女,教授，博士，主要從事肝腫瘤介入診斷與治療。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1211-03