周華邦， 胡和平

(第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院 肝膽內(nèi)科， 上海 201805)

述評(píng)

基于基因突變的原發(fā)性肝癌精準(zhǔn)治療的挑戰(zhàn)

周華邦， 胡和平

(第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院 肝膽內(nèi)科， 上海 201805)

基因突變是原發(fā)性肝癌發(fā)病的分子基礎(chǔ)，基于突變基因的精準(zhǔn)治療是未來治療肝癌最重要的方向。從肝癌基因突變的復(fù)雜性、突變基因檢測(cè)水平以及臨床試驗(yàn)局限性等方面介紹了當(dāng)前肝癌精準(zhǔn)治療的現(xiàn)狀、開展肝癌精準(zhǔn)治療的復(fù)雜性以及未來的發(fā)展前景與方向。指出盡管基于基因突變的肝癌精準(zhǔn)治療當(dāng)前面臨眾多的挑戰(zhàn)，但精準(zhǔn)治療未來仍是值得期待的。

肝腫瘤； 基因； 突變； 治療； 述評(píng)

隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，以及對(duì)腫瘤發(fā)生的分子通路及分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高，基于基因突變的腫瘤精準(zhǔn)治療得以迅速發(fā)展，已使部分腫瘤患者的生命得以延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得以改善，成為某些腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是過去20年來腫瘤學(xué)領(lǐng)域最重要的進(jìn)展，也是腫瘤學(xué)的未來[1]。但針對(duì)原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)的精準(zhǔn)治療卻一直舉步維艱，自10多年前第一個(gè)肝細(xì)胞癌靶向治療藥物索拉非尼問世以來，多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)均失敗，雖最近報(bào)道[2-3]有新的靶向藥物試驗(yàn)結(jié)果尚好，但肝癌的靶向治療依然存在巨大挑戰(zhàn)。

1 肝癌基因突變復(fù)雜性的挑戰(zhàn)

癌癥的靶向治療與基因的突變密切相關(guān)，尋找到肝癌患者的突變基因是靶向治療的重要前提。目前很多研究著眼于通過對(duì)大數(shù)據(jù)分析研究肝癌患者基因突變的同質(zhì)性，尋找常見的突變基因與驅(qū)動(dòng)基因，如肝細(xì)胞癌最為常見的突變基因包括TERT、TP53、CTNNB1等17個(gè)[4]；肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌相關(guān)的突變基因25個(gè)，可能的驅(qū)動(dòng)基因8個(gè)，其中血清學(xué)HBsAg陰性的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌最主要的突變基因?yàn)镵RAS基因，乙型肝炎相關(guān)的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌主要的突變基因?yàn)門P53[5]。值得注意的是，癌癥具有廣泛的異質(zhì)性，肝癌的基因突變更為復(fù)雜，每一個(gè)患者均可能存在廣泛的、不同類型的基因變異，有患者甚至有20多個(gè)基因的突變；而且在肝癌發(fā)展過程中可能會(huì)產(chǎn)生更多的新突變。由此可見，即使是同一克隆起源的腫瘤，也完全可能在腫瘤進(jìn)化的過程中發(fā)生新的突變，且每一個(gè)患者的肝癌基因突變可能完全不同于其他患者，因此建立及時(shí)識(shí)別肝癌發(fā)展進(jìn)程中突變基因的檢測(cè)模式誓在必行。

2 檢測(cè)技術(shù)水平的挑戰(zhàn)

隨著新一代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用以及其他相關(guān)技術(shù)方法的進(jìn)步，從低溫保存的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行基因組研究、病理蠟塊標(biāo)本中尋找突變基因、以及從體液特別是血液中發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)已成為現(xiàn)實(shí)，并開始由實(shí)驗(yàn)室向臨床過渡?；驒z測(cè)機(jī)構(gòu)方興未艾，但目前的測(cè)序技術(shù)尚不夠簡(jiǎn)便、快速、高效，特別是在檢測(cè)水平標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化方面依然不能令人滿意。實(shí)際應(yīng)用中，同一肝癌患者的同一標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果不盡相同，抑或是不同機(jī)構(gòu)的檢測(cè)結(jié)果差異明顯，嚴(yán)重影響臨床診斷的準(zhǔn)確性。因此如何確立測(cè)序技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，實(shí)現(xiàn)測(cè)序結(jié)果的真實(shí)性，是目前面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

3 臨床試驗(yàn)的局限性

目前大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)大多采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，其最基本的要求就是試驗(yàn)組與對(duì)照組基本數(shù)據(jù)的匹配，但目前為止，絕大多數(shù)臨床藥物試驗(yàn)并未關(guān)注兩組腫瘤基因突變是否匹配。此外，如果某些藥物僅針對(duì)突變概率低的腫瘤，便有可能因兩組病例樣本量過大而被掩蓋。例如雖然依維莫司治療肝癌的臨床試驗(yàn)失敗，但有研究認(rèn)為該藥對(duì)存在mTOR突變的肝癌可能有效，依然可以作為一種治療選擇。實(shí)際上，大規(guī)模測(cè)序用于基因組學(xué)配對(duì)的臨床試驗(yàn)已成為可能[6]，個(gè)體化測(cè)序?qū)ふ彝蛔兓?，選擇針對(duì)性藥物已開始應(yīng)用于臨床。雖然有研究[7-8]顯示僅有6.4%的患者符合條件進(jìn)入配對(duì)研究，但有學(xué)者認(rèn)為這可能是研究方法固有的缺陷使然，而最近的研究[9-10]顯示約25%的患者可進(jìn)入配對(duì)研究，因此提高相關(guān)認(rèn)知，改善臨床藥物試驗(yàn)方法的前景令人期待。

4 藥物研發(fā)與應(yīng)用的挑戰(zhàn)

目前，市場(chǎng)上已有40多種針對(duì)分子標(biāo)志物的靶向藥物[6]，但依然無法滿足臨床需求，而肝癌的靶向藥物研發(fā)更是進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者在找到突變基因后卻沒有針對(duì)性藥物用以治療。對(duì)肝細(xì)胞癌最為多見的P53基因突變以及對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌最主要的KRAS基因突變，現(xiàn)均無針對(duì)性藥物，雖有研發(fā)，但距臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走；肝癌中少見的突變基因，如筆者曾遇到的BAP1基因突變——腫瘤易患綜合征相關(guān)基因，則更無針對(duì)性藥物。此外，對(duì)單個(gè)患者而言，存在難以確定驅(qū)動(dòng)基因、無針對(duì)多個(gè)突變通路的藥物，以及靶向藥物耐藥事件等重要難題。在未來，隨著靶向藥物的增多，如何選擇單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，以及如何聯(lián)合免疫靶向治療藥物(如PD-1單抗)，都需要進(jìn)行更為廣泛深入的研究探索。

基于基因突變的靶向治療面對(duì)的挑戰(zhàn)眾多，但隨著對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)水平的提高，測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步與應(yīng)用，藥物研發(fā)的增多與臨床試驗(yàn)水平的提高，相信肝癌的靶向治療將會(huì)有更加光明的未來。

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引證本文：ZHOU HB, HU HP. Challenges in precise treatment for primary liver cancer based on gene mutation[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1209-1210. (in Chinese) 周華邦， 胡和平. 基于基因突變的原發(fā)性肝癌精準(zhǔn)治療的挑戰(zhàn)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1209-1210.

(本文編輯：劉曉紅)

Challenges in precise treatment for primary liver cancer based on gene mutation

ZHOUHuabang,HUHeping.

(DepartmentofHepatobiliaryDiseases,EasternHepatobiliarySurgeryHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai201805,China)

Gene mutation is the molecular basis of the pathogenesis of primary liver cancer, and precise treatment based on gene mutation is an important direction for the treatment of liver cancer in future. This article introduces the current status, complexity, and prospects and future directions of precise treatment for liver cancer from the aspects of complex gene mutations in liver cancer, level of mutation detection, and limitations of clinical trials. It is pointed out that there are many challenges in precise treatment for liver cancer, but precise treatment still has a promising future.

liver neoplasms; genes; mutation; treatment; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.001

2017-06-19；

2017-06-20。

周華邦(1976-)，男，主治醫(yī)師，主要從事肝癌基礎(chǔ)與臨床研究。

胡和平，電子信箱：huehbh@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1209-02