張小輝 李詠梅 曾 春 王靜杰 杜思霖

復(fù)發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎（relapsing neuromyelitis optica，RNMO）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性炎性脫髓鞘疾病，可同時(shí)存在或先后出現(xiàn)視神經(jīng)炎或脊髓炎的表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，視力受損是其最常見的表現(xiàn)之一，早期診斷十分重要。目前的文獻(xiàn)報(bào)道中視放射區(qū)域擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究極少。本文主要采用DTI測量雙側(cè)看似正常視放射區(qū)白質(zhì)纖維束的改變情況，探討DTI在RNMO患者早期視力損傷的診斷價(jià)值，以及其病理損傷的可能機(jī)制。

方 法

1.一般資料

收集2013年9月至2016年9月于本院臨床確診RNMO患者20例，均有常規(guī)及DTI掃描序列，患者均存在不同程度視力障礙，視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）均陽性，所有入選RNMO患者均符合2006年Wingerchuk等的修訂標(biāo)準(zhǔn)。20例RNMO患者，男6例，女14例，年齡16～59歲，平均（36.9±14.8）歲；病程1～25年，平均（7.9±5.3）年；所有患者均行擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS）評分，EDSS評分0.5～6分，平均（2.1±1.8）分；對照組20例，男6例，女14例，年齡20～57歲，平均年齡（37.7±12.1）歲。所有受檢者均簽署知情同意書。

2.成像設(shè)備及參數(shù)

采用GE Signa HDxt 3.0T磁共振頭部正交線圈進(jìn)行MR序列掃描：軸位雙回波質(zhì)子密度T2加權(quán)成像序列、軸位和矢狀位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，掃描范圍從顱頂至枕骨大孔，層厚5mm，無間隔，F(xiàn)OV 24cm×24cm。DTI采用單次激勵(lì)自旋回波平面回波成像：TR 10000ms，TE 80.1ms，F(xiàn)OV 24cm×24cm，矩陣256×256，NEX 1，層厚4mm，層數(shù)30，層間距0。b值取0s/mm2和1000s/mm2，選擇30個(gè)不同擴(kuò)散方向。

3.圖像后處理

應(yīng)用GE AW 4.5工作站Functool軟件對DTI圖像進(jìn)行后處理，得到FA圖及MD圖。分別測量RNMO患者組及健康對照組雙側(cè)視放射各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）及平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）（圖1）。根據(jù)神經(jīng)解剖組織學(xué)描述和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[1]，在視放射區(qū)上下連續(xù)3個(gè)層面兩側(cè)對稱性選定感興趣區(qū)域，并取3者平均值作為最后結(jié)果。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分別對RNMO患者組和健康對照組雙側(cè)視放射的FA值及MD值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。患者組及健康對照組組內(nèi)左右兩側(cè)視放射區(qū)FA值及MD值比較采用配對t檢驗(yàn)， 組間則采用兩樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將患者組FA值及MD值分別與EDSS評分進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。

結(jié) 果

1.RNMO患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

本組20例RNMO患者均存在視力障礙，VEP均為陽性，視放射區(qū)均無可視病灶；11例患者有手足麻木感，9例存在肢體無力癥狀；5例患者腦干及額葉皮層下白質(zhì)區(qū)存在較小的脫髓鞘病灶；8例頸髓存在病灶；7例胸髓存在病灶；7例頸胸髓均存在病灶。

2.DTI定量測量值的比較

患者及健康對照組組內(nèi)左右兩側(cè)視放射FA值及

MD值的比較采用配對t檢驗(yàn)，組間采用兩樣本t檢驗(yàn)。

表1 RNMO組與健康對照組雙側(cè)視放射FA值

表2 RNMO組與健康對照組雙側(cè)視放射MD值（10-3mm2/s）

圖1 RNMO患者，女，29歲，視力下降，雙腿麻木半年余。A.為視放射層面T2 FLAIR圖，未見明顯異常信號。B.為視放射層面T1 Flair圖，未見明顯異常信號。C.為視放射層面原始DTI圖。D.為視放射層面FA圖，左右兩側(cè)FA值分別為0.32、0.37。E.為視放射層面MD圖，左右兩側(cè)MD值分別為0.86（10-3mm2/s）、0.83（10-3mm2/s）。

2.1 組內(nèi)比較：健康對照組及RNMO患者組組內(nèi)雙側(cè)視放射FA值（t=-0.40，P=0.70；t=0.63，P=0.54）及MD值（t=-0.72，P=0.48；t=0.17，P=0.87）均沒有明顯差異（P＞ 0.05）。

2.2 組間比較：RNMO組與健康對照組相比，左右兩側(cè)視放射FA值（t=-6.96，P=0.00；t=-8.19，P=0.00）均比正常對照組顯著下降，MD值（t=5.41，P=0.00；t=5.91，P=0.00）均比正常對照組顯著升高，具有顯著性差異（P＜0.05）。

3.DTI定量測量值與EDSS評分之間的相關(guān)性分析

兩名神經(jīng)病學(xué)專家采用雙盲法對RNMO患者的臨床癥狀進(jìn)行獨(dú)立的EDSS評分，對獲得的兩組評分進(jìn)行協(xié)調(diào)性分析，具有較高的一致性（K=0.78，P＜0.05）；取兩組評分的均值，應(yīng)用Spearman分析EDSS評分與雙側(cè)視放射區(qū)的FA值及MD值之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)RNMO組雙側(cè)視放射FA值（r=-0.37，P=0.05）和MD值（r=-0.37，P=0.05）與EDSS評分均沒有明顯的相關(guān)性（P＞0.05）。

討 論

1.NMO概述

NMO也叫Devic病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性炎性脫髓鞘疾病，可同時(shí)存在或先后出現(xiàn)視神經(jīng)炎或脊髓炎的表現(xiàn)。視力損傷是其最常見的臨床癥狀之一，嚴(yán)重反復(fù)，早期診斷十分重要。NMO患者腦部可能存在病變[2]，主要位于高表達(dá)AQP4的結(jié)構(gòu)，例如下丘腦以及與第三和第四腦室相鄰的區(qū)域?？此普０踪|(zhì)區(qū)域也可能存在損傷，如視放射等[3]。尸檢發(fā)現(xiàn)，腦部病變和脊髓病變有相同的免疫組織化學(xué)特性。NMO患者脊髓病變可呈部分或橫貫性，范圍較廣，多在3個(gè)脊髓節(jié)段以上，病灶常位于脊髓中央，灰質(zhì)和白質(zhì)均可，頸胸髓常見。MRI是NMO患者診斷的最常用且重要的輔助檢查手段。

2.DTI在NMO中的應(yīng)用

DTI是一種研究水分子彌散特性的功能磁共振影像技術(shù)，提供了微觀水平的結(jié)構(gòu)信息以及組織的方向性信息[4]。NMO主要癥狀是視神經(jīng)炎以及脊髓炎。視力損傷的臨床檢查主要包括視敏度的檢查，視神經(jīng)乳頭的檢查以及基于VEP的電生理學(xué)異常的檢測。雖然這些檢查在一定程度上能夠評估視神經(jīng)通路的損傷，但是不能定量分析。

常規(guī)MRI檢查技術(shù)已廣泛應(yīng)用于NMO患者的脊髓、腦及視神經(jīng)改變的檢查。NMO急性階段，受浸潤的脊髓節(jié)段常常腫脹，表現(xiàn)為T1低信號，T2高信號，Gd增強(qiáng)掃描常常有強(qiáng)化。以前認(rèn)為在NMO早期階段MRI表現(xiàn)陰性，但隨著MRI技術(shù)的發(fā)展以及對NMO的認(rèn)識，對其早期階段腦的病理改變有了新的認(rèn)識[5]。DTI研究發(fā)現(xiàn)看似正常組織存在彌散異常[1]，在皮質(zhì)脊髓束及視放射區(qū)域也存在異常[6]，說明脊髓和視神經(jīng)的病變可以引起繼發(fā)性的退變。DTI可以提供NMO病灶和看似正常白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷的定量信息，作為其他MRI檢查技術(shù)的補(bǔ)充，因此增加了我們對NMO患者視力損傷病理生理機(jī)制的理解。最常用的指標(biāo)包括FA及MD值。MD值主要反映水分子運(yùn)動(dòng)的平均擴(kuò)散率，與方向無關(guān)，主要與細(xì)胞的大小和完整性有關(guān)；而FA值則代表水分子在不同方向的彌散程度，主要反映細(xì)胞結(jié)構(gòu)內(nèi)纖維素的數(shù)量以及結(jié)構(gòu)的完整性。二者提供了不同的信息，相互補(bǔ)充，能夠?yàn)槟X組織的大小、形狀、方向等提供完整的信息。目前應(yīng)用DTI研究NMO的報(bào)道較少[1，6-7]。Jeantroux等[7]發(fā)現(xiàn)在急性期及穩(wěn)定階段丘腦及殼的FA值升高，在胼胝體膝以及視放射區(qū)域MD值增加。在急性階段的延髓、穩(wěn)定期的內(nèi)囊及丘腦的MD值顯著減低。表明在NMO患者急性階段以及穩(wěn)定期腦均存在隱匿性改變。

本研究的目的主要是用DTI評估RNMO患者看似正常的視放射彌散異常，為其視力損傷的早期診斷提供幫助，并增加我們對其病理生理機(jī)制的了解。在以前NMO研究中，焦點(diǎn)主要集中于視神經(jīng)和脊髓，而不是腦組織。現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NMO患者看似正常組織存在損傷[1，8-9]。雖然，也有研究在NMO患者腦內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)異常[10]。Rocca等[8]發(fā)現(xiàn)看似正常的灰質(zhì)存在異常，也有功能研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層激活區(qū)存在異常[9]，另外在看似正常組織發(fā)現(xiàn)MD值及FA值有改變[1]。NMO患者腦內(nèi)病灶的真實(shí)范圍已有相關(guān)的MRI研究[1，8，11]。一致性最高的研究結(jié)果來源于DTI[1，6]。Yu等[1]研究發(fā)現(xiàn)FA值降低和MD值升高主要位于與脊髓和視神經(jīng)相連的區(qū)域。腦損傷的主要機(jī)制認(rèn)為是繼發(fā)于脊髓和視神經(jīng)病灶的軸索退變，與以前的研究結(jié)果一致[1，6]。我們的研究結(jié)果表明看似正常視放射區(qū)存在損傷，可能與繼發(fā)視神經(jīng)病變的華勒變性有關(guān)。

3.RNMO患者視放射區(qū)FA值及MD值的結(jié)果分析

本研究發(fā)現(xiàn)在RNMO患者看似正常視放射區(qū)存在DTI異常，這一結(jié)果與常規(guī)MRI縱向研究及隨訪NMO患者后期階段發(fā)現(xiàn)白質(zhì)密度異常的結(jié)果一致[12]。另外，這一結(jié)果也與DTI研究發(fā)現(xiàn)NMO患者看似正常白質(zhì)區(qū)域存在損傷的結(jié)果一致[13]。本研究主要比較了看似正常視放射區(qū)的MD值和FA值，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，視放射區(qū)域的FA值減低，MD值升高，與以前的報(bào)道一致[1，6-7]。這一結(jié)果支持NMO患者腦的彌散存在異常的觀點(diǎn)。

目前認(rèn)為NMO的主要致病機(jī)制為自身反應(yīng)性抗AQP4抗體引起的補(bǔ)體激活系統(tǒng)，導(dǎo)致炎性脫髓鞘病變、壞死及血管透明樣變性，其FA值的降低與軸突纖維變性和髓鞘崩解或髓鞘丟失相關(guān)，而MD值的升高則可能是由于阻礙水分子運(yùn)動(dòng)的屏障破壞引起水分子擴(kuò)散加快造成[1]。研究發(fā)現(xiàn)NMO患者DTI定量測量值的改變主要位于與脊髓白質(zhì)和視神經(jīng)相連的區(qū)域，而不與之相連的區(qū)域如胼胝體的FA及MD值并沒有異常，提示看似正常腦組織的損傷主要是繼發(fā)于視神經(jīng)和脊髓病灶的順行性和逆行性變性即華勒變性所致[1，6]。視放射的損傷也可能逆行性引起或加重視神經(jīng)的損傷，引起視力下降等相關(guān)臨床癥狀。在視力損傷的早期階段雖然視放射區(qū)沒有可視病灶，卻存在隱匿性損傷，提示視放射區(qū)的異常與早期視力受損相關(guān)。

4.DTI測量值與EDSS評分的相關(guān)性分析

研究發(fā)現(xiàn)MD值與EDSS評分具有一定的相關(guān)性[14]，但也有研究結(jié)果顯示FA值與EDSS評分的關(guān)系更密切[15]。本組研究結(jié)果顯示RNMO患者視放射區(qū)域的FA值及MD值與EDSS評分之間均無明顯相關(guān)性，這與文獻(xiàn)報(bào)道有差別[14-15]。這種差異可能與樣本量的大小以及研究對象的選擇有關(guān)，即患者例數(shù)的多少、病程的長短、臨床分型以及檢測時(shí)間點(diǎn)的選擇相關(guān)，而且EDSS評分具有一定的主觀性，對評分者具有一定的依賴性，對于結(jié)果也有一定的影響。

總之，DTI作為一種新型無創(chuàng)定量MRI功能成像技術(shù)，對監(jiān)測RNMO患者視放射區(qū)的隱匿性損傷具有較高的敏感性，可為視力損傷的早期診斷提供幫助，也有助于對其視力損傷病理生理機(jī)制的了解。

[1]Yu CS, Lin FC, Li KC, et al. Diffusion tensor imaging in the assessment of normal-appearing brain tissue damage in relapsing neuromyelitis optica. AJNR, 2006, 27: 1009-1015.

[2]Kim JE, Kim SM, Ahn SW, et al. Brain abnormalities in neuromyelitis optica. J Neurol Sci, 2011, 302: 43-48.

[3]Zhao DD, Zhou HY, Wu QZ, et al. Diffusion tenso imaging charactrization of occult brain damage in relapsing neuromylitis optica using 3.0T magnetic resonance imaging techniques.Neuroimage, 2012, 59: 3173-3177.

[4]周津如，李詠梅，劉 義，等. 纖維示蹤技術(shù)對多發(fā)性硬化患者小腦結(jié)構(gòu)的研究. 中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2016，22: 101-105.

[5]Kimura MC, Doring TM, Rueda FC, et al. In vivo assessment of white matter damage in neuromyelitis optica: a diffusion tensor and diffusion kurtosis MR imaging study. J Neurol Sci, 2014, 345: 172-175.

[6]Yu C, Lin F, Li K, et al. Pathogenesis of normal appearing white matter damage in neuromyelitis optica: diffusion tensor MR imaging.Radiology, 2008, 246: 222-228.

[7]Jeantroux J, Kremer S, Lin XZ, et al. Diffusion tensor imaging of normal-appearing white matter in neuromyelitis optica. J Neuroradiol,2012, 39: 295-300.

[8]Rocca MA, Agosta F, Mezzapesa DM, et al. Magnetization transfer and diffusion tensor MRI show gray matter damage in neuromyelitis optica. Neurology, 2004, 62: 476-478.

[9]Rocca MA, Agosta F, Mezzapesa DM, et al. A functional MRI study of movement-associated cortical changes in patients with Devic’s neuromyelitis optica. Neuroimage, 2004, 21: 1061-1068.

[10]Filippi M, Rocca M, Moiola L, et al. MRI and magnetization transfer imaging changes in the brain and cervical cord of patients with Devic’s neuromyelitis optica. Neurology, 1999, 53: 1705-1710.

[11]Aboul-Enein F, Krssák M, H?ftberger R, et al. Diffuse white matter damage is absent in neuromyelitis optica. AJNR, 2010, 31: 76-79.

[12]Li Y, Xie P, Lu F, et al. Brain magnetic resonance imaging abnormalities in neuromyelitis optica. Acta Neurol Scand, 2008, 118:218-225.

[13]Rueda FC, Doring T, Martins C, et al. The role of demyelination in neuromyelitis optica damage: a diffusion tensor MR imaging study.Radiology, 2012, 263: 235-242.

[14]侯煥新，李詠梅，呂發(fā)金. 多發(fā)性硬化及視神經(jīng)脊髓炎患者頸髓的擴(kuò)散張量成像定量研究. 中華放射學(xué)雜志，2012，11：971-976.

[15]Qian W, Chan Q, Mak H, et al. Quantitative assessment of the cervical spinal cord damage in neuromyelitis optic using diffusion tensor imaging at 3 Tesla. J Magn Reson Imaging, 2011, 33: 1312-1320.