中醫(yī)藥干預肺纖維化細胞信號轉導通路國內(nèi)研究概況

曹憲姣1，張偉2
1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011

肺纖維化的發(fā)病原因復雜，其發(fā)生、發(fā)展過程涉及多種細胞信號轉導通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信號通路、Smad信號通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。大量實驗研究表明，干預纖維化過程中信號通路能有效延緩纖維化進程，這為臨床治療提供了好的切入點。本文對中醫(yī)藥干預肺纖維化細胞信號轉導通路國內(nèi)研究概況作一綜述。

信號轉導通路；肺纖維化；中醫(yī)藥；綜述

纖維化過程是肺泡上皮細胞凋亡導致肺泡結構破壞，其產(chǎn)生的多種生長因子和趨化因子誘導肺成纖維細胞（FB）增生，成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞（MFB），后者可以特異性表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA），并分泌過多由糖蛋白、膠原等組成的細胞外基質(zhì)（ECM），在組織和器官過度表達沉積，最后形成纖維化。FB轉化為MFB是纖維化形成過程的重要一步，F(xiàn)B能夠分泌比正常成纖維細胞更多的ECM，該過程涉及多種細胞信號轉導通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信號通路、Smad信號通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。肺纖維化嚴重影響患者生存質(zhì)量，預防和早期診治對該病有重要意義，中醫(yī)藥干預信號轉導通路治療肺纖維化是臨床治療的良好切入點，值得深入研究，我國在這方面取得了一定成果，現(xiàn)就肺纖維化細胞信號轉導通路及中醫(yī)藥實驗研究作一概述。

1 MAPK通路

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）家族、p38家族、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）家族等，Ras/MAPK通路是表皮生長因子（EGF）的主要信號通路之一。ERK1/2參與調(diào)控炎性反應，對FB和ECM的增生有重要作用。JNK家族是MAPK家族的一類亞家族，是細胞對各種應激原誘導的信號進行轉導的關鍵分子，參與細胞對輻射、滲透壓、溫度變化等的應激反應。轉化生長因子（TGF）-β1與受體結合后，受體磷酸化形成二聚體，受體上酪氨酸磷酸化后與Grb2的Src同源區(qū)（SH2）結合，再通過SH3與鳥苷酸交換因子（SOS）形成受體-Grb2-SOS復合物，繼而活化Ras蛋白，最終活化MAPK通路[1]。白細胞介素（IL）-1β能夠激活p38 MAPK信號通路，增加肺成纖維細胞細胞粘附分子-1（ICAM-1）的表達[2]，而IL-10能抑制該過程從而抑制IL-1β對肺成纖維細胞ICAM-1表達的刺激[3]。

張彩霞[4]發(fā)現(xiàn)經(jīng)博來霉素處理的大鼠肺組織α-SMA和p-JNK蛋白表達明顯升高。曹鳳菊等[5]對纖維化小鼠肺組織中caspase-3和p-JNK蛋白表達進行研究得出，纖維化后期二者表達含量均顯著增加，證明JNK信號轉導通路被激活，其參與肺纖維化細胞凋亡過程。

研究表明，肺纖維化模型組肺組織TGF-β1mRNA含量較對照組升高，低、高劑量白藜蘆醇組小鼠肺組織TGF-β1mRNA和ERK1/2 mRNA含量均較肺纖維化模型組降低[6]。另外，槲皮素能夠降低SiO2誘導的大鼠肺纖維化組織中細胞因子TGF-β1、腫瘤壞死因子（TNF）-α磷酸化P38MAPK表達水平[7]。經(jīng)TGF-β1刺激的人胚肺成纖維細胞（HFL-Ⅰ）細胞增殖較明顯，經(jīng)枇杷葉三萜酸（TAL）處理的HFL-Ⅰ生長抑制率隨著TAL濃度的增加而增大，p-ERK、p-JNK、p-P38蛋白含量表達較對照組明顯上升[8]。陳小囡等[9]對博來霉素誘導的纖維化肺組織中ERK1水平進行測定后發(fā)現(xiàn)紅豆杉活性成分巴卡亭Ⅲ能夠降低纖維化肺組織中ERK1的表達水平。李水芹[10]發(fā)現(xiàn)補陽還五湯能夠抑制TGF-β1、Smad3和ERK1/2的表達，提示補陽還五湯可以抑制TGF-β1/Smad/ERK1/2信號通路來發(fā)揮抗纖維化的作用。

2 JAK-STAT信號通路

蛋白酪氨酸激酶JAK通過使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化將信號內(nèi)傳，JAK的底物是信號轉導子和轉錄活化子（STAT），二者構成的JAK-STAT通路是細胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉導通路之一。細胞因子通過受體激活JAK，后者使STAT磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚體進入細胞核，通過調(diào)控基因進而改變靶細胞的增殖。另外，EGF、血小板衍生生長因子（PDGF）受體和MAPK均能夠磷酸化STATs。IL-27、IL-13、IL-6、干擾素β、干擾素γ、TGF-β等均參與激活JAK-STAT信號轉導通路[11]。

李龍等[12]檢測特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者肺組織中表皮生長因子受體（EGFR）和STAT1、細胞外調(diào)節(jié)蛋白酶（ERK1/2）水平得出，IPF組EGFR和STAT1呈高水平表達。研究表明，加入重組人結締組織生長因子（CTGF）的HFL-Ⅰ中α-SMA、磷酸化蛋白（p-STAT3）和總蛋白STAT3水平均有明顯提高，JAK-STAT特異性抑制劑AG490處理后上述物質(zhì)表達水平明顯受到抑制[13]。

陳媛媛等[14]采用丹參聯(lián)合川芎嗪處理纖維化小鼠，肺組織中JAK1、STAT1、ICAM-1水平比單純博來霉素組顯著降低，說明肺纖維化的形成有JAK/ STAT通路的活化，丹參聯(lián)合川芎嗪能有效抑制該通路，從而延緩肺纖維化的進展。宋康等[15]用虎杖處理早期纖維化肺組織，其中STAT1含量較模型組明顯下降，而對中晚期肺纖維化組織中STAT1的含量改變不明顯。另有研究表明，經(jīng)苦參堿處理后肺組織中纖維化小鼠肺組織中JAK、STAT1、STAT3含量明顯下降[16]。

3 Smad信號通路

Smad通路是TGF-β激活的信號通路之一，TGF-β1先與TβRⅡ形成二聚體復合物，然后與TβRⅠ形成四聚體，TβRⅡ被激活后將TβRⅠ磷酸化，后者磷酸化Smad2/3，然后磷酸化的Smad2/3與Smad4形成轉錄復合物三聚體，其進入細胞核內(nèi)與Smad結合元件結合，最終調(diào)控細胞EMC的表達。Smad7屬于TGF-β1信號轉導通路中的抑制性負調(diào)蛋白，能夠抑制該通路的信號傳遞，在TGF-β的作用下Smad7與受體激活型Smad（R-Smad）蛋白競爭并與活化的BMP和TGF-β受體結合，并通過Smurf泛素連接酶使TGF-β受體泛素化，最后由核中移向胞質(zhì)[17]。放射性肺纖維化是胸部腫瘤放療后常見的并發(fā)癥，一定劑量的γ射線能夠促進大鼠肺成纖維細胞中Smad3與Smad4的表達。

黃振杰等[18]通過用TGF-β1誘導A549上皮細胞-間質(zhì)細胞轉化（EMT）發(fā)現(xiàn)，該過程Smad2/3、Smad1蛋白均高表達，說明EMT是肺間質(zhì)纖維化的直接原因，而Smad2/3、Smad1信號轉導通路參與纖維化的形成。

秦靜等[19]將博來霉素誘導的纖維化小鼠腹腔內(nèi)注射丹參素后發(fā)現(xiàn)較對照組Smad7 mRNA明顯增多，而α-SMA、TGF-β1、Smad3含量明顯減少。有研究表明，博來霉素誘導的大鼠肺組織中Smad2/3呈高水平表達，經(jīng)三七總皂苷處理后的肺組織纖維化程度輕于肺纖維化模型組，Smad2/3和TGF-β1表達亦低于肺纖維化模型組[20]。李玉花等[21]發(fā)現(xiàn)采用中、低劑量大黃素處理的肺纖維化小鼠肺組織中TGF-β1及Smad3表達較肺纖維化模型組和強的松組水平降低，而Smad7表達水平明顯升高，說明適當劑量大黃素能夠通過抑制TGF-β1介導的smad3/7信號通路來減輕小鼠肺纖維化程度。冀紅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方（黃芪30 g，川芎20 g，丹參20 g，當歸20 g，紅景天15 g，浙貝母10 g，甘草5 g）能夠降低TGF-β對p-Smad2/3信號通路的糖基化修飾水平，從而減少Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原纖維和FN的表達。

4 Pl3K-Akt通路

胰島素樣生長因子（IGF）與胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）結合可激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路來傳遞細胞信號。IGF-1R、CTGF、TGF-β1可與相應受體結合，一方面促進肺成纖維細胞增殖和膠原蛋白的合成，促進細胞增殖，另一方面增加肺成纖維細胞的抗凋亡能力[23]。PI3K/Akt通路的激活能夠促進肺成纖維細胞的增殖和ECM的沉積。特發(fā)性肺纖維化患者PI3K/Akt通路異?；罨?，進而促進成纖維細胞增殖。于明哲[24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)TGF-β1刺激的人胚肺成纖維細胞（MRC-5）中TRPM7 mRNA和蛋白表達含量明顯高于正常組，且p-Akt蛋白表達明顯增高，經(jīng)PI3K抑制劑LY294002處理后p-Akt蛋白明顯下降，MRC-5的增殖明顯受到抑制。運用TRPM7非特異性阻斷劑Gd3+或2-APB下調(diào)TRPM7的表達后，α-SMA及Collagen的表達亦顯著降低。

磷酸酶張力蛋白同源物酶（PTEN）基因是新發(fā)現(xiàn)的重要抑癌基因，該基因能夠使PIP3去磷酸化為PIP2從而抑制PI3K/Akt信號通路的傳導[25]，另外，該基因能夠抑制MAPK/ERK通路、黏著斑激酶（FAK）通路參與肺纖維化的形成過程。羅玲等[26]測定了矽肺模型組大鼠肺組織PDGF、Akt、p-Akt、c-myc以及Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的表達水平后得出，與對照組比較，矽肺模型組上述蛋白表達均增加，證明PDGF介導的PI3K-Akt轉導通路的激活參與肺組織間質(zhì)細胞膠原蛋白的合成及矽肺纖維化的形成過程。彭海兵等[27]運用高濃度槲皮素處理二氧化硅（SiO2）所致人胚肺成纖維細胞（HELF）后，肺組織中磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）及α-SMA水平較單純肺纖維化組顯著降低。

5 NF-κB通路

NF-κB通路廣泛存在于細胞內(nèi)，與機體的組織損傷和應激、細胞分化和凋亡、機體的防御反應等均有關系。靜止狀態(tài)下NF-κB與NF-κB抑制蛋白（IκB）結合呈無活性狀態(tài)，當受體被激活后將IκB激酶（IKK）磷酸化，后者使NF-κB和IκB解離即NF-κB活化，活化后的NF-κB進入細胞核，對基因的轉錄進行調(diào)控。受體包括TNF受體、IL-1受體等。TNF-α mRNA最主要在肺間質(zhì)巨噬細胞和肺泡中表達，肺發(fā)生纖維化后TNF-α主要由巨噬細胞分泌。TNF-α一方面促進MFB分泌大量膠原，與纖維結合素（FN）共同作用促成肺泡炎，且不斷誘導肺泡上皮細胞壞死和再生，另一方面活化NF-κB信號通路，活化的NF-κB反之促進TNF-α的生成，共同參與肺纖維化的形成[28]。

延光海等[29]檢測到博來霉素誘導肺纖維化中NF-κB p65蛋白的高表達，運用Pyrin重組蛋白能夠阻斷肺纖維化中NF-κB通路。周妍等[30]發(fā)現(xiàn)模型組NF-κB、IκB-α蛋白含量較對照組明顯增加，經(jīng)NF-κB反義寡核苷酸干預后的小鼠肺組織中二者含量較模型組減少。

研究表明，白藜蘆醇聯(lián)合厄貝沙坦組較單純白藜蘆醇組和厄貝沙坦組更能夠降低肺纖維化小鼠肺組織中NF-κB和TGF-β1的表達水平[31]。雷素英等[32]發(fā)現(xiàn)較博來霉素誘導的纖維化模型組相比，姜黃素能夠降低肺組織中NF-κB p65含量，升高IκBα的含量。李寅等[33]應用柴胡滲濕湯能夠降低放射性肺纖維化模型小鼠肺組織中TGF-β1及NF-κB的表達水平。謝汝佳等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹芍化纖方處理肺纖維化小鼠肺組織后其中NF-κB、丙二醛（MDA）含量較肺纖維化模型組顯著降低，超氧化歧化物酶（SOD）活性顯著回升，表明丹芍化纖方能延緩纖維化的進展，其干預機制與NF-κB通路的抑制有關。袁曉梅等[35]發(fā)現(xiàn)經(jīng)博來霉素處理的肺纖維化模型組小鼠肺組織中NF-κB、膠原蛋白Ⅲ表達明顯高于對照組，同時經(jīng)苦參堿處理的纖維化肺組織中上述物質(zhì)較模型組減少，說明苦參堿可能通過抑制NF-κB通路來減少膠原蛋白Ⅲ的表達從而減輕肺纖維化程度。

6 其他通路

6.1 Fas/FasL通路

死亡因子Fas（APO-1，CD95）及其配體FasL（Fas ligand，CD95L）的相互作用能夠介導肺泡上皮細胞細胞的凋亡，屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）/神經(jīng)生長因子受體（NGFR）超家族。Fas通過不同的途徑誘導細胞凋亡，一是Fas與FasL結合后胞內(nèi)死亡結構域（DD）與caspase-8形成死亡誘導復合物（DISC），casepase活化后激發(fā)下游一系列casepase級聯(lián)反應，最后激活casepase-3引起細胞凋亡或通過改變線粒體通透性來誘導凋亡行為，二是胞內(nèi)未形成足量DISC，通過其他途徑改變線粒體途徑，最后可能是Fas與FasL結合體通過激活相關蛋白激酶來誘導凋亡信號轉導。

孫曉芳等[36]發(fā)現(xiàn)與模型組相比，三七總皂苷對氣道上皮的凋亡及Fas/FasL的表達有明顯的抑制作用。徐厚軍等[37]用大豆皂苷處理過矽肺纖維化模型組小鼠肺組織后，血清SOD水平顯著升高，MDA水平顯著降低，而SiO2和Fas蛋白含量較對照組顯著升高，說明Fas/FasL參與矽肺纖維化發(fā)生過程，大豆皂苷能夠通過抗氧化來延緩矽肺纖維化過程。

6.2 Wnt信號通路

Wnt信號轉導通路主要分為2類：經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號轉導通路。經(jīng)典Wnt信號轉導途徑即Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）轉導途徑，胞外Wnt蛋白與胞膜七次跨膜螺旋受體卷曲蛋白（frizzled，F(xiàn)rz）的胞外區(qū)域結合，同時在低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6（LRP5/6）的協(xié)同下募集并激活散亂蛋白（Dsh），從而抑制β-catenin的磷酸化，使過多的β-catenin向核內(nèi)轉移，最終改變細胞的生物學行為[38]。非經(jīng)典Wnt通路包括鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ（calmodulin kinase Ⅱ）和蛋白激酶C（protein kinase C）介導的Wnt/Ca2+通路和JNK介導的Wnt/JNK通路。

研究表明，高濃度Wnt蛋白干預人胚肺成纖維細胞能夠明顯促進其增殖，用Wnt1蛋白和β-catenin質(zhì)粒干預A549細胞，細胞α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、波動蛋白的mRNA表達均增加[39]。馮濤[40]通過PCR分析得出，經(jīng)TGFβ1處理的人胚肺成纖維細胞-90（IMR-90）高度表達MicroRNA-29（MiR-29），TGF-β1通過抑制MiR-29來激活Wnt/β-catenin信號通路從而促進IMR-90的生長。

6.3 Rho/Rock信號通路

Rho/Rock信號通路轉導信號機制為：受體與G蛋白偶聯(lián)受體結合，激活Rho蛋白，激活的Rho蛋白使Rho GTP酶與GTP結合，從而激活下游的效應分子如Rho GTP激酶、PKA等，從而使肌球蛋白輕鏈磷酸化，形成內(nèi)皮細胞微間隙[41]，如此調(diào)節(jié)使纖維母細胞中細胞骨架的斷裂，最終導致纖維化。Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rock）是Rho的效應分子，能夠向下傳遞磷酸化信號。

研究表明，肺成纖維細胞在TGF-β1的刺激下p-RhoA、Rock、磷酸化肌球蛋白磷酸酶靶亞基（p-MBS）、α-SMA、Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達均較對照組明顯升高，在Rock信號通路阻滯劑Y-27632的干預下，上述信號分子表達均明顯下降[42]。張麗娟等[43]發(fā)現(xiàn)，PDGF/Rock通路參與矽肺纖維化形成過程，矽肺模型組大鼠肺組織α-SMA、PDGFR-β、phospho-PDGFR-β、Rock、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達均明顯升高。

7 小結

肺纖維化的形成涉及多種信號轉導通路，運用小分子抑制劑或激動劑來干預纖維化過程，能夠達到延緩甚至治愈疾病的目的。如美國食品藥品監(jiān)督管理局2014年批準的纖維化抑制劑吡非尼酮（Esbriet）和多蛋白激酶抑制劑尼達尼布（Nintedanib，Qfev）均通過影響信號轉導途徑來延緩或逆轉纖維化過程。肺纖維化屬中醫(yī)學“肺痿”范疇，中醫(yī)藥在延緩纖維化的進展、提高患者生存質(zhì)量方面取得了顯著成效。大量實驗研究證實，中醫(yī)藥能夠通過影響各信號轉導通路達到延緩肺纖維化的目的，運用中醫(yī)藥干預肺纖維化信號通路具有很高的臨床研究價值。

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Review of Study on TCM Intervention in Different Signal Transduction Pathways in Pulmonary Fibrosis in China

CAO Xian-jiao1, ZHANG Wei2
(1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China; 2. Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250011, China)

The etiology of pulmonary fibrosis is complex. The occurance and development of this disease involve many cell signal transduction pathways, including MAPK signaling pathway, JAK-STAT signaling pathway, Smad signaling pathway, PI3K-Akt signaling pathway, NF-κB signaling pathway and so on. Numbers of experiments have shown that intervention in signal transduction pathways with TCM can delay the progression of fibrosis, which provides good therapeutic methods for this disease. This article reviewed study on TCM intervention in different signal transduction pathways in the pulmonary fibrosis in China.

signal transduction pathways; pulmonary fibrosis; TCM; review

R285；R259.63

A

1005-5304(2017)02-0127-05

2016-02-27）

（

2016-03-18；編輯：向宇雁）

“泰山學者”建設工程專項經(jīng)費(ts20110819)

張偉，E-mail：huxizhijia@126.com

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.034