白衛(wèi)濱，李 夏，朱翠娟，胡云峰，焦 睿，蔣鑫煒，孫建霞*

（1.暨南大學食品科學與工程系，廣東 廣州 510632；2.廣東工業(yè)大學輕工化工學院，廣東 廣州 510090）

黃酮類化合物對鎘毒性營養(yǎng)干預分子機制的研究進展

白衛(wèi)濱1，李 夏1，朱翠娟1，胡云峰1，焦 睿1，蔣鑫煒1，孫建霞2,*

（1.暨南大學食品科學與工程系，廣東 廣州 510632；2.廣東工業(yè)大學輕工化工學院，廣東 廣州 510090）

鎘對生物器官和系統(tǒng)如肝臟、腎臟、骨、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等有著廣泛的損傷作用；黃酮類化合物是多酚類化合物，廣泛存在于多種植物中，而研究表明黃酮類化合物能有效預防或改善鎘引起的機體損傷。本文主要對黃酮類化合物干預鎘毒性的研究進展以及發(fā)揮保護作用的分子機制方面進行綜述，為預防鎘毒性和營養(yǎng)干預機制的進一步研究提供參考。

鎘；黃酮；損傷；營養(yǎng)干預

鎘（cadmium，Cd）是人體非必需微量元素，在環(huán)境中普遍存在。1968年，由慢性鎘中毒引起的“痛痛病”被日本政府認定為公害病，使鎘污染和鎘中毒受到世界關注。鎘作為重要的環(huán)境污染物和生產性毒物，對人類健康構成嚴重威脅。鎘能通過職業(yè)接觸、飲食、吸煙等方式進入人體，在體內生物半衰期長達10～30 年，對機體許多組織和器官都有毒性作用[1-2]。目前認為，鎘中毒的主要機制為氧化損傷、干擾機體必需微量元素代謝、介導細胞凋亡以及影響表觀遺傳等[3]。雖然鎘對細胞或組織的損傷效果是由于幾個機制的協同作用，但是在特定類型的細胞中某一個機制占有主導地位[4]。因此，應用抗氧化劑、必需微量元素、絡合劑和中草藥等在鎘中毒防治應用上備受關注[3,5]。

黃酮類化合物（flavonoids）是植物次級代謝產物，以結合態(tài)（黃酮苷）或自由態(tài)（黃酮苷元）形式存在于草藥、水果蔬菜、豆類和茶葉等食源性植物，具有抗氧化性[6]，可清除自由基，調節(jié)人體新陳代謝，預防慢性疾病。黃酮類化合物能通過抗氧化、清除自由基、螯合金屬離子等多種機制對鎘致機體多種組織器官損傷進行營養(yǎng)干預[6-7]。本文通過概述黃酮類化合物對鎘毒性的營養(yǎng)干預作用的研究現狀，為科學制定鎘毒性作用的干預措施提供理論依據。

1 黃酮類化合物結構及特點

黃酮類化合物結構上均為兩個具有酚羥基的苯環(huán)（A-環(huán)與B-環(huán)）通過中央3 個碳原子相互連結而成，基本母核稱為2-苯基色原酮。黃酮類化合物的結構分類主要根據中央三碳鏈（即C3部分）的氧化程度、是否構成環(huán)狀以及B環(huán)連接位置（2-或3-位）等不同進行分類。主要的天然黃酮類化合物包括黃酮類（flavones）和黃酮醇類（flavonols）、二氫黃酮類（flavonones）和二氫黃酮醇類（flavanonols）、異黃酮類（isoflavones）和二氫異黃酮類（isoflavanones）、查爾酮類（chalcones）和二氫查爾酮類（dihydrochalcones）、黃烷類（flavanes）、花色素類（anthocyanidines）和雙黃酮類（bif l avones）[8]。

2 黃酮類化合物對鎘毒性的干預機制

2.1 肝臟損傷的營養(yǎng)干預

很多實驗表明，鎘通過誘導氧化應激對機體造成損傷，主要通過調節(jié)核轉錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）或基因調節(jié)蛋白P53影響相關DNA的轉錄，介導死亡受體通路或線粒體通路引發(fā)細胞凋亡，干擾必需金屬元素造成肝損傷。而黃酮類化合物可以通過抗氧化、清除自由基以及螯合鎘等機制保護鎘致肝臟損傷。

2.1.1 黃酮類化合物對鎘誘導活性氧簇的清除作用及抗脂質過氧化作用

鎘通過多種途徑誘導機體產生大量活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），包括超氧陰離子自由基（superoxide anion free radical，O2－?）、過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）和羥自由基（hydroxyl free radical，?OH）[9-11]。線粒體是細胞內ROS的主要來源[4]，鎘對細胞呼吸作用產生干擾，并協同Fe2＋、Cu2＋產生氧化自由基，加重了肝細胞的損傷[9,11-12]。鎘與DNA結合蛋白“鋅指”結構中的Zn2＋發(fā)生置換反應時產生自由基，活化黃嘌呤氧化酶、血紅素氧化酶使細胞內產生過量的超氧自由基[9]。鎘使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOXs）活性增強，產生更多的O2－?[12]。ROS可以攻擊生物膜系統(tǒng)，造成脂質過氧化（lipid peroxidation，LPO）[13-14]，從而增加肝丙二醛（malondialdehyde，MDA）或硫代巴比妥酸產物（thiobarbituric acid reactive substances，TBARS）的含量[15-17]，并抑制鈣離子ATP酶使膜流動性降低[18]。在生理狀態(tài)下，肝組織中主要表達內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），不表達或較少表達誘生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）。鎘刺激機體iNOS產生過多的一氧化氮（NO），當其與O2－?形成過氧亞硝基陰離子等活性氮時，可以誘導脂質過氧化或進一步造成細胞損傷[19]。NO還可以抑制三羧酸循環(huán)中酶的活性，對生物能量代謝產生影響[11]，所以過表達NO也是鎘損傷的機制之一。研究還表明，脂質過氧化作用有助于急性鎘中毒對肝臟的損傷但并不是鎘損傷的必需機制，表明其他機制也可能參與肝的損傷如通過誘導線粒體通透性發(fā)揮鎘毒性[17]。

黃酮類化合物具有低氧化還原電位和釋放電子或氫原子的能力，能通過酚羥基與自由基反應生成較穩(wěn)定的半醌式自由基，從而終止自由基鏈式反應，降低生物膜脂質過氧化的發(fā)生[20-26]。有研究發(fā)現柚皮素可以螯合亞鐵離子從而減少?OH的產生[27]。Li Ruijin等[19]用異槲皮苷干預鎘處理的小鼠，發(fā)現異槲皮苷可以螯合鎘，減少氧自由基的產生，其酚羥基可以和O2－?及?OH反應，降低ROS水平，降低小鼠肝臟中MDA的含量，并且抑制NO和過氧硝酸鹽的升高[14,19]。王靜[11]用花青素、Gong Pin等[28]用越橘藍莓提取物（花色苷），作用于鎘誘導的小鼠，結果顯示花青素和提取物均能降低LPO和MDA的含量，表現出了極強的抗氧化能力[29-31]。

2.1.2 黃酮類化合物對鎘致肝毒性指標的影響

氧化應激不僅損傷磷脂雙分子層造成脂質過氧化，還能氧化膜上巰基使得蛋白質羰基化合物（protein carbonyl compounds，PCO）[12,16]水平升高或者與膜上的酶和（或）受體結合，最終導致細胞膜的流動性和通透性改變，一些在線粒體或細胞質中的酶如谷丙轉氨酶（alanine-aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）、谷草轉氨酶（aspartateamino transferase，AST）、乳酸脫氫酶（lactate deshidrogenase，LDH）、谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）就會在細胞膜受損后流出細胞，進入血液循環(huán)，所以這些肝酶常常被認為是肝損傷的標志物[17,20]。一些研究表明，鎘負荷可以使血清中肝臟損傷相關酶活性升高[12,14,16]。

黃酮類化合物可以顯著改善對肝臟損傷相關酶的影響，降低這些酶的活性。體內實驗表明，長蒴黃麻葉水提取物（aqueous extract of Corchorus olitorius leaves，AECO）（50、100 mg/kg（以體質量計，下同））下調CdCl2（4 mg/kg）引起的血液ALT和AST的上升[16]。阿江欖仁樹的果實提取物（the fruit extract of Terminalia arjuna，AE）可以抑制鎘致小鼠血清ALT和ALP水平的升高[14]。然而，Vicente-Sánchez等[17]的研究表明槲皮素并沒有改善鎘對血漿標記酶ALT、AST、ALP、ACP、LDH和GGT的影響，這可能是因為肝損傷模型、鎘處理方式、槲皮素的劑量以及干預時間的不同而造成槲皮素對鎘毒性干預效果不同。此外，槲皮素的保護機制并不包括金屬螯合[17,20]。

2.1.3 黃酮類化合物對鎘損害抗氧化系統(tǒng)的保護機制

抗氧化防御系統(tǒng)可以保護細胞免受活性氧中毒和脂質過氧化，主要包括非酶抗氧化劑如還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH），以及谷胱甘肽-S-轉移酶（glutathione S-transferase，GST）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽還原酶（glutathione reductase，GR）和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glutathione-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）等抗氧化酶。鎘與巰基結合或者置換酶活性位點的輔基導致抗氧化酶活性下降或失活，造成ROS大量積累，進一步對肝臟造成多種損傷[14,16,27]。有研究證明，鎘與GPx中的硒形成復合物，抑制活性[9]。鎘與SOD的巰基結合或置換Cu-Zn SOD中的Zn，鎘取代肝線粒體Mn SOD中的Mn2＋從而使其抗氧化活性降低或喪失[9,32]，但是Vicente-Sánchez等[17]發(fā)現鎘處理Wistar大鼠后，SOD的活性上升，這可能是機體針對有毒物質的自我保護機制。鎘與維持G6PD三級結構的—SH形成復合物，使其活性降低，又減小NADPH的產生，降低GR活性。鎘能夠抑制荷鎘猴子的肝和腎中GST的合成，出現同工酶丟失現象，但能增加GST活性[9,33]。也有相關研究表明鎘可以增加睪丸GST活性但不影響GSH水平，說明鎘誘導此酶通過GSH循環(huán)解毒[34]。GSH可以中和ROS，還可以和鎘結合發(fā)揮解毒作用[9,28]。鎘使CAT大量耗盡促使自由基積累，反過來抑制活性。鎘使得GSH耗竭[12,16]，可以增加細胞脆弱性，進而破壞機體氧化-抗氧化平衡，引起自由基的過量積蓄，當過量自由基得不到及時清除，而又超過機體抗氧化系統(tǒng)的負荷時，能再次抑制抗氧化酶活性[11]。有資料表明，慢性鎘暴露時GSH含量與組織內鎘濃度的變化有相關性，高濃度鎘可使GSH水平升高[9]。

實驗研究證明黃酮類化合物可以恢復抗氧化劑的耗竭，拮抗鎘對抗氧化酶活性的影響[11,17,20-21,23,28]，從而提高機體抗氧化能力。Li Ruijin等[19]研究表明異槲皮苷可以通過抗氧化性能增加小鼠肝臟中SOD和CAT的活性從而減弱鎘誘導的肝細胞毒性[21,35]。Ghosh等[14]用AE（含黃酮類物質）作用于鎘處理的小鼠，發(fā)現AE可以改善鎘導致的GST、GPx和GR等抗氧化酶活性的降低以及GSH的減少，保護機體達到正常的氧化還原水平以此應對氧化應激。Dua等[12]研究表明蕹菜水提取物（aqueous extracts of Ipomoea aquatica，AEIA）和沼菊水提取物（aqueous extracts of Enhydra fl uctuans，AEEF）（100 mg/kg）（含黃酮類物質）可以通過螯合或者清除自由基，改善電子傳遞鏈從而改善CdCl2（4 mg/kg）引起的G6PD、GST、GR、CAT和SOD等酶的活性降低以及GSH的含量下降。

2.1.4 黃酮類化合物對鎘損傷大分子以及細胞凋亡的保護機制

氧化應激可以造成DNA損傷[9,20]。自由基可以直接損傷DNA分子，造成DNA的斷裂[16]和DNA修復的抑制。DNA單鏈斷裂后可能形成8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG），該物質能夠引起突變。因此8-OHdG也被普遍認為是致癌作用中氧化應激的標記物，并且DNA斷裂程度以及8-OHdG的含量都與金屬鎘濃度呈正向依賴關系[15]。8-OHdG還能釋放出與非金屬硫蛋白（metallothionein，MT）結合的鎘從而誘導DNA損傷。另外，鎘可以影響細胞凋亡、壞死和增殖的有關基因和蛋白質的表達從而誘導細胞凋亡、細胞突變、細胞壞死、致畸、癌癥等[15]。死亡受體通路通過Fas受體，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase）-8，再激活凋亡效應因子caspase-3，最終誘導細胞凋亡。線粒體通路通過釋放細胞色素c（cytochrome c，Cytc），激活caspase-9，再激活caspase-3，最終誘導細胞凋亡。B細胞淋巴瘤/白血病2（Bcl-2）家族（抗凋亡蛋白Bcl-2、促凋亡蛋白Bax、Bad、Bid）可以調節(jié)線粒體外膜對Cytc的釋放，而自由基可以影響B(tài)cl-2家族，誘導細胞凋亡[12]。此外，線粒體非caspases凋亡通路通過釋放凋亡誘導因子（apoptosisinducing factor，AIF）造成細胞核DNA片段化從而誘導細胞凋亡。ROS也可以影響內質網應激[16]，內質網應激可激活caspase-12通路誘導細胞凋亡[32]。NOXs可以激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）家族，而NF-κB可以調節(jié)某些基因的轉錄[9,11]，誘導細胞凋亡。

曹鋒[36]研究大豆異黃酮對鎘造成的DNA損傷的保護作用，結果表明大豆異黃酮可通過清除自由基[21]的作用而拮抗鎘造成的DNA損傷[11,21-22,28]。黃酮類化合物還能阻止線粒體中滲透性轉變孔的形成阻止細胞凋亡[37]。Dua等[12]研究表明AEIA和AEEF（含黃酮類物質）可以抑制鎘間接誘導產生的ROS引發(fā)的Bcl-2、Bad、Cytc、caspases、Fas、Bid的改變從而抑制肝細胞凋亡，并且通過螯合細胞內外的游離鎘從而減輕機體鎘負擔。Dewanjee等[16]用AECO（200或400 μg/mL）（含黃酮類物質）作用于CdCl2（30 μmol/L）處理的小鼠肝細胞，發(fā)現AECO可以通過上調Bcl-2的表達，下調Bad、caspase-9、caspase-3以及NF-κB的表達從而阻斷細胞凋亡通路[14]，改善NOXs和內質網應激，拮抗鎘毒性。AE（含黃酮類物質）可以下調磷酸化的c-Jun氨基末端激酶（phospho-c-Jun N-terminal kinase, phospho-JNK）P38蛋白激酶、細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular regulated proteinhnase l/2，ERK 1/2）的表達，抑制MAPKs家族誘導的細胞凋亡[14]。

2.1.5 黃酮類化合物對鎘誘導的炎癥以及纖維化的保護機制

鎘刺激巨噬細胞合成腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），增強iNOS過表達一氧化氮（NO）[38]，誘導環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2的表達介導炎癥因子，從而引發(fā)炎癥反應和/或導致肝細胞纖維化。NO可以促使各種炎癥因子釋放引發(fā)炎癥反應造成肝臟損傷。T細胞分泌的白細胞介素（interleukin，IL）-4可以抑制炎癥。由于鎘誘導而增多的TNF-α和TGF-β可以激活肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs），活化的HSCs增殖并表達a1膠原蛋白基因，分泌膠原蛋白，促使細胞外基質的合成最終引起肝纖維化。

研究表明，黃酮類化合物可以通過對iNOS、過氧化物酶和COX-2等作用[21]，或者直接和NO反應來減少NO含量抑制炎癥[11,21,28]。研究發(fā)現花色苷可以降低細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1的釋放，表明花色苷抑制了U937源巨噬細胞的活化，抑制NO的釋放，從而抑制炎癥[37,39]。黃酮類化合物由于其抗氧化作用可以控制ROS的產生，通過降低TNF-α和NO含量，升高IL-4含量抑制炎癥[21,23]。黃酮類化合物可以降低TGF-β1和膠原蛋白的標志物羥脯氨酸（Hyp）的含量，減少膠原蛋白的產生。Hwang等[22]用荔枝花的丙酮提取物（含黃酮類化合物）作用于鎘誘導的大鼠，研究結果表明提取物以其抗氧化作用可以抑制TGF-β1介導的HSCs的激活。盧春風等[40]實驗證明槲皮素是酪氨酸蛋白激酶特異性抑制劑，競爭性抑制酪氨酸蛋白激酶活性，可阻滯HSCs由G0/G期進入S期，抑制了HSCs的增殖，相應減少細胞外間質（extracellular matrix，ECM）的合成，從而阻斷了肝纖維化的形成。槲皮素和鎘同處理還能誘導eNOS的超表達，增加NO產量，明顯改善氧化應激[17]。

2.1.6 黃酮類化合物對鎘干擾金屬元素的保護機制

鎘干擾生物必需金屬如鈣和鋅。鎘可通過鈣通道進入細胞內也是導致鎘的肝毒性的一種重要的生物過程。Cd2＋濃度升高，Ca2＋濃度升高。鎘通過抑制Ca2＋-ATP酶，增加Ca2＋向細胞內的流動，使得細胞內Ca穩(wěn)態(tài)失衡。鎘又能加速非酶促反應，生成大量自由基，如此反復，最終引起細胞壞死[11]。鈣離子釋放到細胞質中可以促進鎘致線粒體損傷，介導Cytc的釋放和caspase-9的激活[28]。

鎘競爭性結合Ca2＋結合位點，干擾酶系統(tǒng)。還能取代鈣與肌動蛋白、微絲、微管結合，損害細胞功能。Cd2＋能夠替代Ca2＋與鈣調蛋白（CaM）結合，激活鈣調蛋白依賴型激酶以及與Ca2＋相關的酶類，從而干擾信息傳遞，產生毒性[11,28]。鎘可以置換Zn、干擾代謝、干擾酶系統(tǒng)。鎘進入細胞后模擬其他二價離子如Zn2＋和Ca2＋去激活或抑制多種酶，從而干擾細胞代謝[28]。Cd2＋濃度升高，Zn2＋濃度減少。Zn消耗通過影響轉錄因子p53和p21的表達，使得鎘誘導caspase-3的活化和細胞凋亡[28]。Gong Pin等[28]研究結果表明藍莓提取物作用于鎘誘導的小鼠后，提取物可以通過改變Zn2＋和（或）Ca2＋的含量而發(fā)揮其保肝作用。

2.1.7 黃酮類化合物對鎘的積累的作用機制

鎘的積累可能是造成鎘毒性的原因之一。急性鎘中毒時引起的氧化損傷與細胞內的GSH耗竭有關；而在慢性鎘中毒的情況下，則與腎臟內MT結合鎘濃度和微量元素的平衡紊亂有關[9]。MT可以螯合大量重金屬，保護機體免遭鎘等重金屬的損傷，鎘的誘導可以增加MT的表達。黃酮類化合物可以通過直接螯合重金屬或者刺激MT的表達從而抑制鎘在肝臟中的蓄積[3,23,28,41]。花青素對Cd2＋有一定螯合作用，并且螯合作用與花青素的濃度有關?；ㄇ嗨啬芤种艭d2＋在肝臟中的蓄積，緩解損傷，加速Cd2＋從肝細胞排出，減小游離Cd2＋對機體損傷，還原肝細胞功能，促進鎘損傷小鼠健康生長[11]。Vicente-Sánchez等[17]評估槲皮素對鎘誘導的Wistar大鼠肝毒性保護作用，結果顯示槲皮素和鎘同時處理比鎘單獨誘導明顯增加MT-1、MT-2 mRNA和蛋白質水平，增加MT的表達。

圖1 黃酮類化合物對鎘致肝毒性的營養(yǎng)干預Fig.1 Nutritional intervention of flavonoids on cadmium-induced hepatotoxicity

黃酮類化合物可以抑制或清除自由基，直接螯合重金屬或者刺激MT的表達發(fā)揮解毒作用；抑制脂質過氧化，保護蛋白質和DNA不受自由基損傷，提高GSH的含量和抗氧化酶GST、GPx、SOD和CAT等酶的活性；調整Bcl-2家族，阻止線粒體中滲透性轉變孔的形成從而抑制線粒體凋亡信號通路；黃酮類化合物既可以通過降低TNF-α和NO含量、升高IL-4含量從而抑制炎癥反應，也可以通過抑制TNF-α和TGF-β1介導的HSCs的激活增殖，防止TGF-β1信號通路以及膠原蛋白的合成以此抗纖維化?；謴弯\和鈣離子到正常水平，發(fā)揮其保肝作用（圖1）。

2.2 腎臟損傷的營養(yǎng)干預

進入人體的鎘，主要在肝臟誘導MT合成并與之結合成Cd-MT。該復合物可通過血液運輸達到腎臟。Cd-MT經腎小球濾過，流經腎小管時，腎小管上皮細胞膜上有與Cd-MT特異結合的位點，Cd-MT在刷狀緣的表面或內部分裂為Cd2＋和MT。這時MT分解消失，體內新的MT尚未合成，游離Cd2＋誘導產生自由基，對刷狀緣膜造成氧化性損傷[42]。在腎臟中，鎘可以通過影響抗氧化系統(tǒng)中的GSH和抗氧化酶，使胞內ROS大量堆積，引發(fā)DNA斷裂、蛋白質變性、脂質過氧化、線粒體膜損傷及細胞凋亡。鎘可以增加巨噬細胞COX-2（合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2））和iNOS的表達從而誘發(fā)炎癥，也可以通過影響嘌呤核苷酸和蛋白質分解代謝從而使得尿酸和尿素的含量上升。鎘也能影響肌肉代謝，導致肌酐含量增高，肌酐清除率下降。另外，鎘可以導致腎小管壞死，炎性細胞浸潤，腎小管退化。

Dkhil等[43]用燈籠草的果實提取物（含黃酮類化合物）或柚皮素干預氯化鎘致大鼠肝腎毒性，研究發(fā)現其抗氧化活性可以逆轉大鼠肝和腎組織的病理變化，發(fā)揮抗氧化和抗凋亡作用。在大鼠腹腔注射6.5 mg/kg劑量的氯化鎘前，預先給大鼠口服提取物200 mg/kg，結果表明提取物可以清除ROS、清除體內的毒素、防止鎘引起的脂質過氧化和進一步的氧化損傷[27,44-45]；提取物和柚皮素都可以恢復抗氧化酶（SOD、CAT、GR、GPx）活性[27,44-47]，增加穩(wěn)定谷胱甘肽的狀態(tài)和（或）合成率，加強抗氧化系統(tǒng)，顯著抑制鎘引起的腎臟重量和腎臟指數降低以及血清中尿酸、尿素和肌酐含量的增加[27,44-45]，這表明提取物改善了鎘致腎毒性和腎小體、腎小管退行性改變。另外，提取物恢復了鎘對iNOS的上調和NO的增加從而抑制了炎癥反應[48]，并且解除了鎘對Bcl-2的抑制引起的細胞凋亡，增加腎中Bcl-2蛋白的表達。然而，Bcl-2的增加不完全抑制鎘誘導的腎臟細胞凋亡，這表明其他機制也參與鎘對腎細胞的損傷。Wang Lin等[49]發(fā)現P38-MAPK途徑在槲皮素對抗鎘致急性腎損傷的保護機制中起重要作用，在大鼠腎臟近曲小管上皮細胞（proximal tubular epithelial cells，rPT）中，槲皮素通過抑制氯化鎘激活的P38-MAPK途徑從而抑制原癌基因c-myc與c-fos的表達，提高細胞的存活率，減輕血清、尿和腎組織中的生化改變。槲皮素對鎘致腎毒性的保護作用可能包括增加腎臟eNOS的表達，增加NO產量[27,48,50]。

Kandasamy等[51-52]研究發(fā)現楊梅素可以改善糖代謝從而提高葡萄糖利用率和腎功能，減輕鏈脲佐菌素鎘誘導的糖尿病腎病大鼠的腎組織損傷。楊梅素通過清除自由基，保護β細胞以及再生β細胞，升高血漿胰島素的含量，增加糖原的合成，增強碳水化合物代謝酶如糖原合成酶和己糖激酶活性，增強胰島素信號分子的表達如葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）-2、GLUT-4、胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1、IRS-2和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）從而顯著恢復糖代謝產物如血糖、糖化血紅蛋白、糖原磷酸化酶和糖異生酶和腎功能指標正?；?。楊梅素還具有金屬螯合作用，也可以促使鎘排出體外（圖2）。

圖2 黃酮類化合物對鎘致腎毒性的營養(yǎng)干預Fig.2 Nutritional intervention of fl avonoids on cadmium-induced nephrotoxicity

2.3 生殖系統(tǒng)損傷的營養(yǎng)干預

鎘可以誘導睪丸ROS大量生成及脂質過氧化程度增加，同時耗竭GSH，降低抗氧化酶（SOD、GPx）的活性，激活促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表達并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，經線粒體信號途徑引起生殖細胞的凋亡[53]。下丘腦釋放促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH），刺激垂體產生促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH），控制睪丸間質細胞的功能。垂體分泌的促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）可以啟動生精，而睪丸間質細胞利用膽固醇合成的睪酮（testosterone，T）可以維持生精。抑制素具有強烈的抑制FSH分泌的作用，但對LH的分泌僅具輕微的抑制作用。另外，睪丸中的唾液酸可以維持細胞膜的完整性，同時對精子的運動有潤滑效果，鎘也可以通過影響Ca2＋進而影響精子的運動[54]。國內外均有鎘對實驗動物激素水平影響的研究，但是結論卻不完全一致。閻平等[23,55-56]研究表明鎘對LH、FSH和T沒有明顯影響，表明垂體的代償功能維持LH和FSH在正常水平范圍。Farombi等[34]的研究結果顯示鎘可以降低FSH的含量，降低垂體對LH的分泌，從而降低T的產生，鎘也能減少睪丸支持細胞和間質細胞數量影響雄激素狀態(tài)[34,57]。鎘對大鼠的影響呈現年齡相關性，對發(fā)育期大鼠的LH和FSH無顯著影響，使T水平增加，但是會降低青春期后的大鼠FSH和T的水平[58]。也有研究表明鎘可以增加LH和FSH并且降低T的含量[59]。這可能是與染毒途徑、劑量、時間以及所采用的實驗動物種類不同有關。

Manigandan等[60]研究證明花旗松素有著較強濃度依賴性的抗氧化性能，能減少斑馬魚胚胎中脂質過氧化作用，極大地增強抗氧化酶（SOD、CAT、GPx和GR）的含量[4,23,34,53]，通過調節(jié)發(fā)育畸形和氧化應激而減輕致死效應[61]。研究發(fā)現，胡蘆巴籽粉對睪丸的保護機制和對肝臟類似，通過降低TNF-α和NO的含量，升高IL-4的含量發(fā)揮抗炎效果[23]。黃酮類化合物可以通過降低Hyp和TGF-β1的含量，減少膠原蛋白的產生，從而抑制纖維化。Jia Yudong等[4]用槲皮素干預鎘致雞卵泡顆粒細胞損傷，結果表明質量濃度為1 μg/mL的槲皮素可通過抑制鎘引起雞卵泡顆粒細胞較高的Bax和caspase-3表達，并調節(jié)鎘對抗凋亡蛋白Bcl-2及X連鎖凋亡抑制蛋白（X linked inhibitor of apoptosis p rotein，XIAP）的抑制從而減輕鎘誘導的細胞凋亡[53]。這說明槲皮素可以通過其抗氧化特性調節(jié)線粒體和caspase-3途徑抑制凋亡，有效緩解鎘造成的生殖毒性[4,53,62-63]。Farombi等[34]比較了雙黃酮kolaviron和槲皮素在鎘致成年雄性大鼠的生殖毒性的保護作用，發(fā)現這兩者能屏蔽自由基介導的睪丸膜損傷，抑制轉氨酶和堿性磷酸酶活性的增加，并通過增加LH、T、FSH含量從而有效抵制鎘對內分泌和睪丸結構的不利影響[54]。另外，kolaviron和槲皮素能降低TNF-α的含量，升高血清睪酮的水平[23,55]。Adaramoye等[54]的研究表明面包果的甲醇提取物（methanol extract of Artocarpus altilis，AA）和槲皮素都能提高大鼠睪丸中膽固醇和唾液酸的含量。Minutoli等[59]研究發(fā)現類黃酮f l avocoxid通過降低信號調節(jié)激酶（p-ERK 1/2）、TNF-α、COX-2、5-脂氧酶（5-lipoxygenase，5-LOX）、MDA、Bax、FSH、LH和TGF-β3，增加Bcl-2、T、抑制素B、緊密連接蛋白（occludin）和神經鈣黏素（N-cadherin）改善睪丸組織結構和血-睪丸屏障。f l avocoxid以其抗炎、抗氧化和抗凋亡作用減輕鎘致小鼠睪丸損傷作用（圖3）。

圖3 黃酮類化合物對鎘影響內分泌的營養(yǎng)干預Fig.3 Nutritional intervention of fl avonoids on endocrine in the presence of cadmium

2.4 骨骼損傷的營養(yǎng)干預

鎘可以直接作用于骨細胞，影響其分化和活性。鎘可以取代羥基磷灰石晶體中的鈣，直接影響骨代謝。鎘也可以通過損傷腎小管間接影響骨代謝，降低血漿1,25(OH)2D3的濃度，通過抑制鈣結合蛋白的合成以此降低鈣的吸收，增加尿鈣排泄量、骨礦物質流失[64]。鎘抑制骨形成，增強骨吸收，骨轉換率升高，所以骨密度降低，最終導致骨軟化和骨質疏松癥[65-67]。鎘導致血清骨鈣素含量明顯升高（抑制軟骨鈣化）。

黃酮類化合物可以通過抑制骨吸收，降低血清骨鈣素，恢復骨細胞對金屬離子的吸收和平衡，促進鎘的排泄等方式保護骨骼。染料木黃酮能有效抑制鎘處理的切除卵巢雌性Wistar大鼠中骨鈣的釋放，從而抑制血清鈣濃度的增加，并且抑制骨轉換尤其是骨吸收增加引起的骨密度降低、骨量減少，預防骨質疏松癥，還能增加股骨質量。染料木黃酮和大豆苷元由于含有羥基基團，與鎘形成不溶性的化合物，提高尿鎘、糞便鎘的排泄量預防鎘致骨質流失[68-69]。Brzóska等[64]的研究表明黑果腺肋花楸多酚（Aronia melanocarpa polyphenols，AMP）（主要是花色苷）可以螯合胃腸道和骨骼中已吸收或未吸收的鎘，降低鎘的積累，提高ALP和可以抑制破骨細胞活性的骨保護素（osteoprotegerin，OPG）含量，增強骨形成，并且下調可溶性核因子激活受體的配體（soluble receptor activator of nuclear factor-κB ligand，sRANKL）/ OPG，減弱骨吸收。

2.5 其他損傷的營養(yǎng)干預

2.5.1 神經系統(tǒng)損傷的營養(yǎng)干預

核苷三磷酸水解酶（nucleoside triphosphate diphosphohydrolase，NTPDase）水解ATP或ADP形成AMP，AMP被核苷酸酶水解形成腺嘌呤核苷，腺嘌呤核苷被腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）水解形成次黃嘌呤核苷[70]。鎘穿越血腦屏障（blood brain barrier，BBB），增強NTPDase、ADA和核苷酸酶的活性，抑制GSH、GST和GR活性，誘導產生的ROS氧化神經元膜類脂和膜蛋白，通過膜完整性的破壞和膜電位損失或者結合酶的巰基形成Cd-ATP酶，導致對ATP酶（包括Na＋/K＋-ATP酶和Mg2＋-ATP酶）的抑制。膜損傷導致細胞膜上的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的構象發(fā)生改變，鎘可以取代金屬離子或直接鈍化此酶從而抑制AChE對乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）的降解，過度激活膽堿受體，引起亢進、驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)或產生焦慮以及影響學習記憶等認知活動[71-72]。也有研究表明鎘在大腦皮層中和下丘腦中促進AChE的活性[70,72]。預處理橙皮素通過金屬螯合自由基清除和抗氧化性能防止脂質過氧化，降低LPO水平，影響其他非酶抗氧化劑的性能；減輕氧化應激，解除對ATP酶和AChE的抑制，緩解神經毒性[71]。Abdalla等[72]發(fā)現槲皮素能夠改善鎘誘導的氧化應激，減輕DNA損傷，調整大腦皮層、海馬體和下丘腦中Na＋/K＋-ATP酶和AChE的活性，調節(jié)記憶認知和焦慮樣行為。另外，Abdalla等[70]也證明了槲皮素能阻止鎘導致大鼠大腦皮層中NTPDase、ADA和核苷酸酶活性的升高，維持ATP和腺嘌呤核苷含量在一定的水平，保證神經系統(tǒng)正常。

2.5.2 心血管系統(tǒng)損傷的營養(yǎng)干預

鎘可以對心血管內皮細胞造成氧化損傷，損傷DNA，促進細胞凋亡[73]。鎘提高大鼠心肌GST活性（機體主動清除過氧化物或者有毒帶電體），使得GR顯著降低，但是鎘增加GPx的活性，這3 種酶最終導致GSH水平的降低。鎘與銅鋅的拮抗影響呼吸鏈，如抑制NADH-細胞色素c還原酶、細胞色素c氧化酶，誘導超氧陰離子形成，導致SOD構象變化、活性減少，然而鎘會增加CAT的活性（機體自身保護），超氧陰離子自由基積累。另外，鎘能抑制丙酮酸脫氫酶，與三羧酸循環(huán)有關的酶（如琥珀酸脫氫酶）以及和呼吸鏈有關的酶的活性[74]。

Mitra等[74]研究表明，咖喱葉水提取物（黃酮醇）可以通過其直接以及間接的抗氧化活性保護鎘誘導大鼠心臟的組織的氧化應激。提取物能夠減少產生的自由基的累積量，改善脂質過氧化，降低蛋白質羰基含量。預處理提取物能夠防止谷胱甘肽代謝酶GST、GR和GPx活性變化，調節(jié)GSH的合成，從而提供抗氧化防御對抗鎘損傷，降低血清AST和LDH1的活力，保護與線粒體三羧酸循環(huán)和呼吸鏈有關的酶。提取物的保護機制可能是在組織或血液中螯合鎘，也可能是抑制或清除ROS，或者是上調抗氧化酶的表達減少氧化劑的水平，具體的干預機制有待進一步研究。

2.5.3 免疫系統(tǒng)損傷的營養(yǎng)干預

鎘誘導淋巴細胞DNA斷裂，通過上調p53、caspase-3和Fas的基因誘導人淋巴細胞凋亡。Alshatwi等[75]用兒茶素水合物干預鎘在淋巴細胞的細胞毒性作用，研究發(fā)現10 μmol/L和20 μmol/L的鎘分別引發(fā)31.8%和44.4%的淋巴細胞凋亡，鎘和兒茶素水合物（10 μmol/L鎘和10 μmol/L兒茶素水合物、20 μmol/L鎘和20 μmol/L兒茶素水合物）共同處理細胞可減少淋巴細胞的凋亡（相應減少至7.3%和10.5%）。兒茶素水合物通過減少DNA斷裂和抑制鎘誘導的凋亡相關基因的表達從而發(fā)揮抗基因毒性和免疫毒性的保護作用。

3 結 語

黃酮類化合物作為功能食品的活性成分廣泛存在于我們的日常生活中，諸多針對鎘致機體損傷進行營養(yǎng)干預的研究進一步證明了黃酮類化合物生物活性的多樣性。因為鎘在不同生物模型中損傷機制具有多樣性，所以黃酮類化合物的預防或干預效果也不能一概而論。有報道指出黃烷醇類兒茶素能夠吸收重金屬解除中毒等疾病，但是吸收機制不明[76]。諸多研究表明黃酮類化合物對鎘致機體毒性的干預作用呈劑量依賴性，但也有研究指出，一些黃酮類化合物在高劑量的時候會表現出毒性，對人體造成傷害。黃酮類化合物對正常肝細胞的凋亡起到抑制作用，但是對腫瘤細胞卻表現出促進作用[21]。所以黃酮類化合物諸多干預機制的具體過程以及在不同的鎘毒性模型中是否具有協同作用有待進一步研究。鑒于黃酮類化合物具有多種生理活性，黃酮類化合物的提取分離及應用研究獲得前所未有的發(fā)展，這些活性成分的功效研究也將獲得極大重視。目前，在黃酮類化合物對鎘致生殖系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及內分泌系統(tǒng)等領域的干預及其機制的研究需要深入探索。在某種程度上，黃酮的化學結構將影響其各種活性，黃酮類化合物與重金屬的構效關系可能是未來的研究方向。富含黃酮類化合物的提取物的干預作用具體和其中哪些活性成分有關、其作用途徑及作用機制的研究目前了解得尚不夠深入，需進一步的研究。另外，關于黃酮類化合物干預鎘損傷的流行病學調查和臨床實驗較少，可能成為未來研究的熱點。

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Progress in Understanding the Molecular Mechanism of Nutrition Intervention of Flavonoids on Cadmium Toxicity

BAI Weibin1, LI Xia1, ZHU Cuijuan1, HU Yunfeng1, JIAO Rui1, JIANG Xinwei1, SUN Jianxia2,*
(1. Department of Food Science and Engineering, Jinan University, Guangzhou 510632, China; 2. Faculty of Chemical Engineering and Light Industry, Guangdong University of Technology, Guangzhou 510090, China)

Cadmium causes damage to a wide range of organs and biological systems such as liver, kidney, bone, immune system and reproductive system. Flavonoids are polyphenolic compounds widely present in many plants, which have been shown to prevent or mitigate cadmium-induced damage in the body. This review focuses on recent advances in understanding the protective effects and molecular mechanisms of fl avonoids against cadmium toxicity. We hope that this review will provide useful references for the prevention of cadmium toxicity and the mechanistic exploration of nutrition intervention strategies.

cadmium; fl avonoids; damage; nutrition intervention

10.7506/spkx1002-6630-201703040

TS201.4

A

1002-6630（2017）03-0245-09

白衛(wèi)濱, 李夏, 朱翠娟, 等. 黃酮類化合物對鎘毒性營養(yǎng)干預分子機制的研究進展[J]. 食品科學, 2017, 38(3)： 245-253.

DOI：10.7506/spkx1002-6630-201703040. http：//www.spkx.net.cn

BAI Weibin, LI Xia, ZHU Cuijuan, et al. Progress in understanding the molecular mechanism of nutrition intervention of

fl avonoids on cadmium toxicity[J]. Food Science, 2017, 38(3)： 245-253. (in Chinese with English abstract) DOI：10.7506/ spkx1002-6630-201703040. http：//www.spkx.net.cn

2016-03-14

國家自然科學基金面上項目（31471588）；國家自然科學基金青年科學基金項目（31201340）；教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃項目；廣東省高等學校優(yōu)秀青年教師培養(yǎng)計劃項目（Yq2013024）

白衛(wèi)濱（1978—），男，研究員，博士，研究方向為食品營養(yǎng)。E-mail：baiweibin@163.com

*通信作者：孫建霞（1978—），女，副教授，博士，研究方向為果蔬營養(yǎng)。E-mail：jxsun1220@163.com