陳沁文(南京林業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，江蘇 南京 210037)

β-環(huán)糊精在靶向遞藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

陳沁文(南京林業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，江蘇 南京 210037)

β-環(huán)糊精自身或與其他大分子共同構(gòu)建的藥物傳遞介質(zhì)可以同病變細(xì)胞表面的各種特異性受體相互識(shí)別，從而達(dá)到定點(diǎn)釋放藥物的功能。本文以相配與β-環(huán)糊精的主要受體類型綜述了β-環(huán)糊精在遞藥系統(tǒng)中機(jī)理的最新研究進(jìn)展，并對(duì)其發(fā)展方向及前景作了展望。

β-環(huán)糊精；靶向遞藥系統(tǒng)；抗腫瘤

現(xiàn)如今，由于部分臨床藥物給藥后呈全身分布，在特定腫瘤區(qū)域達(dá)不到有效濃度，降低了藥物治療效果。在生物學(xué)方面，β-環(huán)糊精在低濃度下不會(huì)干擾微生物細(xì)胞，具有無(wú)毒性，生物可降解性的特點(diǎn)。

1 基于β-環(huán)糊精的靶向遞藥受體

1.1 葉酸受體

葉酸受體可經(jīng)受體介導(dǎo)內(nèi)吞攝入胞漿。葉酸受體在人體癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)，在正常細(xì)胞中不表達(dá)，可定點(diǎn)遞藥。Sal?maso等以聚乙二醇二胺為連接體，使葉酸活性酯和氨基化的β-CD相連獲鍵接物，以對(duì)KB細(xì)胞進(jìn)行的葉酸競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)對(duì)葉酸受體有特異性識(shí)別。周等利用金剛烷作連接體，包載抗癌藥物阿霉素，合成葉酸與β-CD的鍵接物。在激光共聚焦顯微鏡下觀察可得大分子通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，藥物攝入量大于非復(fù)合物的8倍。Okamatsu等合成出一種6位羥基由葉酸全取代的β-CD衍生物，易與藥物形成穩(wěn)定包合物，在以KB細(xì)胞為對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中可明顯提高阿霉素、長(zhǎng)春堿等抗癌活性。于樹(shù)玲等合成了以帶一個(gè)疊氮基團(tuán)的β-CD衍生物為封端試劑的β-CD聚輪烷接有葉酸分子，以輪烷內(nèi)空腔對(duì)紫杉醇負(fù)載，載藥量達(dá)29%，可被癌細(xì)胞以內(nèi)吞作用攝入[1]。

1.2 透明質(zhì)酸受體

透明質(zhì)酸廣泛存在于人體內(nèi)，是一種帶負(fù)電荷的線性糖胺聚糖。透明質(zhì)酸有潤(rùn)滑關(guān)節(jié)和連結(jié)締組織等作用。透明質(zhì)酸可與受體CD44識(shí)別，通過(guò)其介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。CD44受體在腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)，可在CD載體分子中引入透明質(zhì)酸配體，使載體分子具靶向性。

Hahn等研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸取代比35%的HA-QDot可對(duì)HA受體良好定位，透明質(zhì)酸取代程度較低的可用于將核苷酸靶向遞入細(xì)胞，應(yīng)用于靶向治療。劉育等合成一種基于透明質(zhì)酸修飾的CD和金剛烷順鉑前藥通過(guò)β-CD與金剛烷結(jié)合成納米粒子制備組裝體。采用人類乳腺癌細(xì)胞和小鼠成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了組裝體進(jìn)入細(xì)胞是通過(guò)以細(xì)胞受體為媒介的內(nèi)吞作用。對(duì)于小鼠細(xì)胞，順鉑和金剛烷順鉑前藥對(duì)其有殺傷作用，而該組裝體的殺傷作用很小，說(shuō)明其副作用較小，可定點(diǎn)作用于腫瘤細(xì)胞[2]。

1.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

轉(zhuǎn)鐵蛋白是由肝臟合成的一種單鏈糖蛋白，直接參與鐵在體內(nèi)的代謝、吸收、貯存和在各利用部位之間的轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)鐵蛋白是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的天然配體，兩者可特異性結(jié)合。

將具有生物相容性的聚合物如脂質(zhì)體、聚乙二醇、聚乙烯亞胺等與轉(zhuǎn)鐵蛋白一起構(gòu)成藥物傳遞系統(tǒng)，使藥物的親水性、穩(wěn)定性及靶向功能增加。Davis等構(gòu)建了基于環(huán)糊精-轉(zhuǎn)鐵蛋白的核酸傳遞系統(tǒng)。他們利用環(huán)糊精線形聚合物、聚乙二醇、轉(zhuǎn)鐵蛋白、siRNA四個(gè)部分進(jìn)行自組裝得到納米粒,實(shí)現(xiàn)siRNA靶向運(yùn)輸。Hotchkiss等以轉(zhuǎn)鐵蛋白靶向的CD聚合物將抗細(xì)胞凋亡的siRNA轉(zhuǎn)入淋巴細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)減少淋巴細(xì)胞的凋亡的效果，降低壞血癥和骨髓瘤的抗藥能力。

1.4 整合素受體

整合素是一個(gè)由許多結(jié)構(gòu)和功能相似的蛋白質(zhì)組成的膜受體，是細(xì)胞表面具有信號(hào)傳導(dǎo)和黏附功能的重要受體。整合素αvβ3可在多類腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)。整合素能夠與它們的配體蛋白相互識(shí)別位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)靶向作用的目標(biāo)。

張等成功合成由α-CD和β-CD構(gòu)成的二聚體具備親水性和疏水性位點(diǎn)，可以通過(guò)主客體分子間的相互作用形成膠束，含RGD的短肽被引入作配體。惡性腫瘤與正常細(xì)胞存在差別，將PEG以苯亞胺鍵接到膠束上，避免正常組織破壞短肽。當(dāng)膠束處正常環(huán)境時(shí)，短肽被PEG保護(hù)，使大分子不具有腫瘤靶向性。當(dāng)膠束到癌細(xì)胞周圍，酸性和PEG的羥基作用，使RGD配體裸露產(chǎn)生靶向性，避免對(duì)正常組織和細(xì)胞的破壞?？姷葘GD和β-CD衍生物納米粒的表面鍵接紫杉醇。由實(shí)驗(yàn)得該粒子對(duì)表面富含αvβ3的小鼠黑色素瘤細(xì)胞靶向結(jié)合比單獨(dú)藥物效果強(qiáng)。

1.5 去唾液酸糖蛋白受體

去唾液酸糖蛋白受體存在于肝細(xì)胞的表面，有專一識(shí)別末端含半乳糖或半乳糖殘基糖蛋白的功能。

將β-CD與含半乳糖基的分子形成鍵接物，通過(guò)鍵接或CD空腔包合的形式與藥物相結(jié)合，可形成藥物-CD-半乳糖的靶向輸送體系。CD起到了增強(qiáng)藥物水溶性、增強(qiáng)半乳糖基與受體的識(shí)別能力及傳遞釋放藥物的作用。Yasuda等利用半乳糖基葡糖氨基乙硫醇和鹵代的β-CD反應(yīng)生成單取代和全取代的糖基取代β-CD，以表面等離子共振顯示與糖基單取代β-CD比，全取代的β-CD與戊糖核酸和阿霉素的結(jié)合常數(shù)提高16和21倍，糖基取代CD表現(xiàn)出的包合特征在靶向藥遞應(yīng)用中起重要作用。Davis等將金剛烷-聚乙二醇鍵接物引入經(jīng)聚乙烯亞胺修飾的β-CD聚合物，由于金剛烷與β-CD能形成高穩(wěn)定的包合物，在PEG的另一端接上半乳糖基團(tuán)作為靶向配體。實(shí)驗(yàn)證實(shí)引入半乳糖基團(tuán)的組裝體對(duì)人類肝癌細(xì)胞有一定的靶向效果。

除此之外，低密度脂蛋白和雌激素也是良好的靶向遞藥受體。

2 結(jié)語(yǔ)

本文基于β-CD的受體的結(jié)合方式綜述靶向藥遞系統(tǒng)原理，并介紹了研究突破。利用生物特異性受體在腫瘤等病灶細(xì)胞表面高度表達(dá)的特點(diǎn)，將可相互識(shí)別的靶向配體加入遞藥載體中，構(gòu)建靶向藥物傳遞系統(tǒng)。β-CD藥遞系統(tǒng)，改善藥物分子不良性質(zhì)，提高藥物傳遞效率，在藥物靶向研究與開(kāi)發(fā)領(lǐng)域進(jìn)行深入研究具有重要意義。

[1]趙永亮.β-環(huán)糊精研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].河南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)2014.

[2]韓彬.基于環(huán)糊精的靶向藥物傳遞系統(tǒng)[J],化學(xué)進(jìn)展,2014.