馬冉(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟(jì)寧 272021)

齊志強(qiáng)(山東魯抗生物制造有限公司，山東 濟(jì)寧 273517)

張鳳(山東魯抗舍里樂(lè)藥業(yè)有限公司，山東 濟(jì)寧 272021)

制藥企業(yè)質(zhì)量管理淺論

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齊志強(qiáng)(山東魯抗生物制造有限公司，山東 濟(jì)寧 273517)

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本文簡(jiǎn)述了制藥企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量管理的關(guān)鍵要素，結(jié)合GMP要求的八大管理系統(tǒng)進(jìn)行了詳細(xì)闡述，探討提高藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的關(guān)鍵措施。

藥品生產(chǎn)；GMP；質(zhì)量管理

產(chǎn)品質(zhì)量是制藥企業(yè)的生命。藥品的安全性、有效性，不僅關(guān)乎企業(yè)自身的存亡，更關(guān)系到千千萬(wàn)萬(wàn)用藥人群的生命安全，絲毫馬虎不得。對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，遵循GMP是最基本的要求。中國(guó)自98版GMP以后，歷經(jīng)十?dāng)?shù)年的時(shí)間，于2011年正式實(shí)施了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版），該版規(guī)范參照了美國(guó)FDA和歐盟GMP條款，同時(shí)結(jié)合中國(guó)國(guó)情和國(guó)內(nèi)藥企實(shí)際，在制藥企業(yè)的國(guó)際化道路引領(lǐng)上起到了積極作用。

1 機(jī)構(gòu)與人員

GMP的核心是防止污染和交叉污染，而人是最大的污染源。藥品生產(chǎn)特別是無(wú)菌藥品的生產(chǎn)做好人的控制尤為重要。各級(jí)各類人員的職責(zé)、資質(zhì)、培訓(xùn)，機(jī)構(gòu)設(shè)置中生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人不能兼任的要求，都需要不折不扣的執(zhí)行。質(zhì)量不單是質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)，相關(guān)的生產(chǎn)車間、生產(chǎn)管理部門(mén)、研發(fā)、采購(gòu)、工程、銷售等都有各自的質(zhì)量職責(zé)，各部門(mén)共同協(xié)作，組成有效的質(zhì)量管理體系，才能使產(chǎn)品質(zhì)量得到保證。

2 廠房、設(shè)施和設(shè)備

廠房的選址、布局等必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度的降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)有足夠的空間，做好分類存放和標(biāo)識(shí)，以避免差錯(cuò)和混淆。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不同潔凈級(jí)別房間之間、不同功能區(qū)域之間均應(yīng)保持一定的壓差梯度。生產(chǎn)設(shè)備，特別是與藥品直接接觸的設(shè)備，不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。衡器、量具、儀表等應(yīng)定期校準(zhǔn)，校準(zhǔn)量程范圍應(yīng)涵蓋實(shí)際使用范圍。制定年度預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃，確定各類廠房設(shè)施設(shè)備的檢修時(shí)間和程度，并按照計(jì)劃實(shí)施、做好記錄。

3 物料與產(chǎn)品

藥品生產(chǎn)使用的所有物料和產(chǎn)品都應(yīng)該有適合其用途的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格才能使用和用于銷售。物料、產(chǎn)品的運(yùn)輸、儲(chǔ)存都應(yīng)該符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，有序分批儲(chǔ)存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放和發(fā)運(yùn)遵循先進(jìn)先出和近效期先出的原則。各類原輔材料和成品均應(yīng)按照有效期或復(fù)驗(yàn)期管理，效期要通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定。不合格品應(yīng)隔離存放、做好標(biāo)識(shí)，制劑產(chǎn)品不得重新加工。

4 確認(rèn)與驗(yàn)證

每個(gè)制藥企業(yè)都需要確定確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度，通過(guò)每年的驗(yàn)證總計(jì)劃發(fā)放到各相關(guān)單位遵照?qǐng)?zhí)行。一般來(lái)說(shuō)，廠房設(shè)施設(shè)備需要進(jìn)行確認(rèn)，分為設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)，即所謂的DQIQOPPQ，以確認(rèn)廠房設(shè)施設(shè)備能夠符合預(yù)定用途；工藝方面需要進(jìn)行驗(yàn)證，以證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照預(yù)定的工藝參數(shù)可以持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。其他還有各類設(shè)備設(shè)施的清潔驗(yàn)證、無(wú)菌產(chǎn)品的模擬灌裝試驗(yàn)、產(chǎn)品均一性驗(yàn)證等，使用批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案記錄驗(yàn)證過(guò)程數(shù)據(jù)，最終形成報(bào)告得到驗(yàn)證結(jié)論。

5 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理有一系列從取樣、分樣、檢驗(yàn)、記錄到發(fā)放檢驗(yàn)報(bào)告的詳細(xì)規(guī)定，需要配備有資質(zhì)的人員、經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的檢驗(yàn)儀器、藥典圖譜等工具書(shū)，還有標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照品等標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。各類檢驗(yàn)方案的制定需要經(jīng)過(guò)分析方法驗(yàn)證，檢驗(yàn)過(guò)程的各個(gè)步驟和數(shù)據(jù)需要詳細(xì)記錄。每批原輔料和產(chǎn)品均需要留樣，一旦產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中或者產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后出現(xiàn)問(wèn)題，可以有針對(duì)性的檢測(cè)留樣從而查找問(wèn)題原因。檢驗(yàn)是生產(chǎn)的眼睛，準(zhǔn)確的檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)生產(chǎn)有很大的指導(dǎo)作用。

6 生產(chǎn)管理

生產(chǎn)藥品是制藥企業(yè)的核心工作，是防止發(fā)生污染和交叉污染的關(guān)鍵區(qū)域，每個(gè)生產(chǎn)崗位的質(zhì)量控制情況關(guān)系到最終產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)需要注意人機(jī)料法環(huán)各方面對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，按照規(guī)定劃分生產(chǎn)批次，確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。每批產(chǎn)品計(jì)算生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)率和物料平衡，以杜絕出現(xiàn)投料失誤等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。每批產(chǎn)品生產(chǎn)開(kāi)始前和結(jié)束后均應(yīng)仔細(xì)清場(chǎng)，清除上批遺留包材、產(chǎn)品等物料。

7 自動(dòng)化與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)

計(jì)算機(jī)在人們生產(chǎn)和生活中使用越來(lái)越頻繁。藥品生產(chǎn)過(guò)程中，不僅文件數(shù)據(jù)處理需要使用計(jì)算機(jī)，還有很多在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、觸摸操作屏等，都涉及計(jì)算機(jī)的應(yīng)用。GMP專門(mén)出了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的附錄，對(duì)計(jì)算機(jī)類儀器設(shè)備的使用管理、數(shù)據(jù)存檔、完整性追蹤等進(jìn)行了明確要求，數(shù)據(jù)完整性也是現(xiàn)在各類檢查的熱點(diǎn)問(wèn)題。

8 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該貫穿整個(gè)產(chǎn)品的生命周期，比較常用的風(fēng)險(xiǎn)分析模型有FMEA、HACCP等。FMEA是分析出各類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、發(fā)生可能性、可檢測(cè)性，以最終結(jié)果判斷風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別高低，并制定不同的控制措施。按照風(fēng)險(xiǎn)管理的意識(shí)進(jìn)行質(zhì)量管理，可以有的放矢，把關(guān)鍵資源投入到最需要的地方，最大程度的保證產(chǎn)品質(zhì)量。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外監(jiān)管形式愈加嚴(yán)峻，飛檢已成為常態(tài)，不斷有制藥企業(yè)被查出不符合GMP的問(wèn)題，輕者開(kāi)出不符合項(xiàng)，重者收回GMP證書(shū)。如何突破重重檢查，不再談飛檢色變，還需要各家制藥企業(yè)從日常質(zhì)量管理做起，立足本企業(yè)實(shí)際情況，按照PDCA循環(huán)模式不斷改進(jìn)不斷提高，才能脫穎而出站在世界的頂端。

[1]Department of Health and Human Services U.S Food And Drug Administration.Pharmaceutical cGMP for the 21thCentury [R].2004.

[2]姜典才，林朝霞，張潔等，對(duì)我國(guó)GMP發(fā)展的幾點(diǎn)思考[J].中國(guó)藥事，2006，20（4）：244.