鄭備紅，徐慧靈，邱淑敏，陳曉菁，孫艷，朱素芹，廖秀花，姜雯雯

(福建省婦幼保健院輔助生殖技術(shù)研究室，福州 350001)

垂體黃體生成素大腺瘤致閉經(jīng)患者成功妊娠一例報告及分析

鄭備紅*，徐慧靈，邱淑敏，陳曉菁，孫艷，朱素芹，廖秀花，姜雯雯

(福建省婦幼保健院輔助生殖技術(shù)研究室，福州 350001)

功能性垂體促性腺激素腺瘤在生育年齡女性中發(fā)生率極低，其中黃體生成素腺瘤更是極為罕見。本文報道一例由垂體促黃體生成素大腺瘤引起原發(fā)不孕及閉經(jīng)的29歲患者。該患者激素檢查提示異常增高的LH水平和輕度降低的FSH水平，MRI和CT均提示左側(cè)鞍旁占位性病變，遂行經(jīng)蝶鞍腫瘤切除術(shù)。術(shù)后患者經(jīng)治療后成功妊娠并分娩。因此，育齡婦女出現(xiàn)繼發(fā)閉經(jīng)、不孕及異常的LH升高時，需考慮垂體LH腺瘤，并與分泌LH的異位腫瘤等致LH異常升高的疾病相鑒別，仔細(xì)診斷，避免誤診、錯誤治療甚至不必要的手術(shù)。

垂體促性腺激素腺瘤； 促黃體生成素腺瘤； 閉經(jīng)

功能性垂體促性腺激素腺瘤在生育年齡女性中發(fā)生率極低，且其中大部分是單純性卵泡刺激素腺瘤，黃體生成素腺瘤極為罕見?；颊吲R床表現(xiàn)多樣化，故容易誤診和漏診，部分患者在反復(fù)誤診和錯誤的治療甚至進(jìn)行了不必要且具有損傷性的手術(shù)操作后最終確診，以致延誤病情。本文報道本院輔助生殖技術(shù)研究室接診1例垂體黃體生成素(LH)大腺瘤患者的處理經(jīng)驗并使其成功妊娠分娩，同時回顧分析相關(guān)文獻(xiàn)。

患者29歲，原發(fā)不孕。因“閉經(jīng)3年，婚后未避孕2年未孕”于2014年10月17日就診。月經(jīng)史：13歲初潮，既往月經(jīng)周期尚規(guī)律，周期30～37 d，2011年始體重增加8 kg，出現(xiàn)閉經(jīng)，予人工周期后可行經(jīng)，末次月經(jīng)2012年5月?；颊邿o頭痛、視物模糊、嗅覺異常等不適。2013年4月8日曾于外院查激素提示LH水平異常升高，卵泡刺激素(FSH)水平輕度降低(表1，術(shù)前19月)，染色體示46，XX。查體：身高 158 cm，體重 60 kg，體重指數(shù)(BMI) 24.03 kg/m2。神清，查體合作，雙眼活動無明顯受限，眼球無震顫。乳房發(fā)育正常，溢乳(-)，臍下至恥骨聯(lián)合見數(shù)根粗毛。婦科檢查：外陰：已婚式，陰毛布及肛周；陰道：通暢；宮頸：尚光滑，偏??；宮體：前位，略小，質(zhì)中，活動，無壓痛；雙附件：(-)。遂查尿妊娠試驗(-)，激素水平與前次大致相同(表1，術(shù)前1月)，空腹血糖6.03 mmol/L，胰島素(INS)0.50 mg/L，甲狀腺功能、血皮質(zhì)醇均正常。B超示弓形子宮待排除，宮體4.0 cm×2.5 cm×3.4 cm，內(nèi)膜厚度0.17 cm，左側(cè)卵巢(LOV) 2.8 cm×2.5 cm×2.6 cm，竇卵泡數(shù)約為12個，右側(cè)卵巢(ROV)2.9 cm×2.5 cm×2.9 cm，竇卵泡數(shù)約為14個，肝膽胰脾腎超聲未見異常，囑其綜合醫(yī)院就診，行視野檢查示左眼鼻側(cè)視野部分缺損，右眼顳側(cè)視野部分缺損；顱腦電子計算機(jī)斷層掃描(CT)示左側(cè)鞍旁占位，病灶呈大部分包繞并輕度向后上方推移左側(cè)大腦中動脈水平段及左側(cè)大腦前動脈A1段(圖1 C)；頭顱核磁共振成像(MRI)示左側(cè)鞍旁異常信號灶(2.9 cm×2.1 cm×2.6 cm)，考慮淋巴瘤，需與垂體瘤或腦膜瘤鑒別(圖1 A、B)。2014年11月行“左額顳開顱翼點(diǎn)入路鞍區(qū)及鞍旁占位切除術(shù)+腦脊液漏修補(bǔ)+顱內(nèi)壓監(jiān)測探頭置入+顱骨修補(bǔ)術(shù)”，術(shù)后病理：垂體腺瘤；免疫組織化學(xué)染色LH陽性(圖1D)，促甲狀腺激素(TSH)小灶陽性，F(xiàn)SH、泌乳素(PRL)、生長激素(GH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)均陰性。2014年12月外院復(fù)查頭顱MRI未示異常，激素示LH較前明顯下降，F(xiàn)SH正常水平(表1，術(shù)后1月)?；颊咧?015年1月28日仍無月經(jīng)來潮，遂再次就診我院，復(fù)查激素較前無明顯改變(表1，術(shù)后2月)，B超示子宮4.2 cm×2.2 cm×2.0 cm，內(nèi)膜0.14 cm，LOV竇卵泡數(shù)約為14個，ROV竇卵泡數(shù)約為14個，予補(bǔ)佳樂2 mg Bid×14 d，2015年2月12日復(fù)查B超示子宮4.4 cm×2.6 cm×3.5 cm，內(nèi)膜厚度0.93 cm，予補(bǔ)佳樂2 mg bid×14 d+地屈孕酮 10 mg bid×14 d，2015年3月2日月經(jīng)來潮，復(fù)查激素示LH較前無明顯改變，F(xiàn)SH輕度抑制(表1，術(shù)后3月)，B超示子宮4.1 cm×2.6 cm×3.3 cm，予克齡蒙2個周期，2015年4月28日月經(jīng)來潮，B超示子宮4.1 cm×2.7 cm×3.8 cm，LOV竇卵泡數(shù)約為14個，ROV竇卵泡數(shù)約為14個，再予克齡蒙2個周期，期間出現(xiàn)點(diǎn)滴出血，2015年6月19日月經(jīng)來潮，復(fù)查激素較前無明顯改變(表1，術(shù)后7月)，B超示子宮4.3 cm×3.0 cm×3.9 cm，改予補(bǔ)佳樂2 mg bid ×21 d，后10 d加用地屈孕酮 10 mg bid×10 d，用藥2個周期，期間行子宮輸卵管造影術(shù)(HSG)檢查示宮腔正常，雙輸卵管通暢。男方精液檢查大致正常。2015年8月7日月經(jīng)來潮，復(fù)查激素較前無明顯改變(表1，術(shù)后9月)，B超示子宮4.0 cm×3.4 cm×4.0 cm，LOV竇卵泡數(shù)約為14個，ROV竇卵泡數(shù)約為13個，D4始予麗申寶促排卵，75 IU im qod×10 d+75 IU im qd×9 d，D24 B超提示右卵巢卵泡1.9 cm×1.7 cm，予HCG 10 000 IU im，排卵后予地屈孕酮 10 mg bid，14 d后查血HCG 270.13 U/L，繼續(xù)予地屈孕酮口服，18 d后B超示宮內(nèi)單胎妊娠，獲得臨床妊娠，于孕39+周剖宮產(chǎn)一子，出生體重3.4 kg，Apgar評分10分，隨訪至今體健。

表1 患者垂體瘤手術(shù)前后的激素水平

注：fp 卵泡期；mc 月經(jīng)中期；lp 黃體期(未絕經(jīng)婦女)

圖1 垂體LH腺瘤影像學(xué)及病理學(xué)檢查。1A：頭顱MRI成像圖的矢狀位;1B：頭顱MRI成像圖的T2W1軸位;1C：頭顱CT的增強(qiáng)軸位;1D：術(shù)后垂體腺瘤細(xì)胞LH陽性 免疫組織化學(xué)染色 ×200

討論 垂體促性腺激素腺瘤常見于中青年患者，男性多見，占垂體腺瘤的15%～20%[1]，垂體大腺瘤的40%～50%，無功能腺瘤的80%～90%[2]，是最常見的無功能腺瘤[3]，極少引起激素相關(guān)臨床癥狀，起病多隱匿，多數(shù)患者因出現(xiàn)腫瘤占位壓迫癥狀才被發(fā)現(xiàn)。功能性垂體促性腺激素腺瘤極其罕見，英國曾對81 149名居民進(jìn)行垂體腺瘤的大規(guī)模流行病學(xué)橫斷面調(diào)查，未發(fā)現(xiàn)一例該類病例[4]。由于該類病例較少見，臨床醫(yī)生缺乏診療經(jīng)驗，部分患者在反復(fù)誤診或漏診和錯誤的治療甚至進(jìn)行了例如腹腔鏡下卵巢活檢或部分切除術(shù)等不必要的手術(shù)操作后才最終確診[5-7]。

功能性垂體促性腺激素腺瘤多為大腺瘤，能表達(dá)和分泌具有生物學(xué)活性的促性腺激素，其中大部分是單純性卵泡刺激素腺瘤，黃體生成素腺瘤極為罕見。功能性垂體促性腺激素腺瘤能引起男性睪丸增大及兒童的同性性早熟等臨床癥狀，在育齡婦女中主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、不孕癥、溢乳，部分患者表現(xiàn)為卵巢過度刺激綜合征[8-9]。激素檢測：(1)雌激素升高是最普遍的生化改變，某些卵巢過度刺激綜合征患者甚至雌激素僅輕度升高；(2)血清FSH在正常范圍或輕度升高，男性比女性更容易出現(xiàn)血清FSH水平的升高；(3)即使在LH腺瘤，尤其女性，血清LH常較正常降低，少部分患者LH在正常范圍[8]。研究認(rèn)為大部分患者出現(xiàn)此免疫組織化學(xué)與血液生化結(jié)果不一致的原因可能為：(1)腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的激素僅為激素的部分亞單位，或缺乏某些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，無生物活性；(2)腫瘤細(xì)胞合成激素后由于分泌機(jī)制的障礙使激素滯留于細(xì)胞內(nèi)致血清中激素水平不高[10]。而本例患者激素特點(diǎn)明顯不同于既往報道病例，可能與本例患者垂體腺瘤細(xì)胞分泌的為有活性的LH有關(guān)。患者LH持續(xù)異常升高，負(fù)反饋抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，從而導(dǎo)致FSH水平輕度降低，無卵泡發(fā)育，雌激素處于基礎(chǔ)水平，患者出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕。

本例患者原發(fā)不孕，繼發(fā)閉經(jīng)，多次不同檢測方法提示血LH異常升高，>100 U/L，影像學(xué)檢查、術(shù)后病理組織及免疫組織化學(xué)檢查確診為垂體黃體生成素大腺瘤，為罕見的病例；不同于文獻(xiàn)中報道功能性垂體促性腺激素腺瘤患者LH常低于正常水平或在正常水平。因此本病例需與引起LH升高的生理及其他病理狀況鑒別。(1)生理性LH升高：生理性LH升高通常見于排卵前的LH峰，但很少超過100 U/L以上，且此時伴血FSH輕度升高及E2升高，B超應(yīng)提示卵巢可見卵泡，不伴有月經(jīng)紊亂等，本例患者繼發(fā)閉經(jīng)，多次復(fù)查均示LH異常升高，F(xiàn)SH、E2低下，雙卵巢未見發(fā)育中卵泡，故可排除。(2)卵巢早衰(POF)：患者繼發(fā)閉經(jīng)，LH升高，E2下降，B超示子宮偏小，內(nèi)膜薄，需與POF鑒別。但POF患者伴FSH升高，B超示雙卵巢萎縮變小，卵泡數(shù)目減少或無卵泡，與本例患者不符，故可排除。(3)PCOS：患者繼發(fā)閉經(jīng)，有高雄激素體征，肥胖，LH升高，雙卵巢多囊樣改變，故需與之鑒別。PCOS患者多數(shù)FSH處于正常水平，LH水平升高，但多輕度升高或升高2～3倍，極少見LH水平高達(dá)100 U/L的患者，故可能性小。(4)LH受體基因的失活突變致LH過度分泌：在女性，LH受體缺陷表現(xiàn)為正常的青春期和乳腺發(fā)育，但往往是原發(fā)性閉經(jīng)，實驗室檢查顯示LH和FSH增高及E2、孕烯醇酮、睪酮、雄烯二酮低下。與該病例不符，可排除。(5)分泌LH的異位腫瘤：文獻(xiàn)報道腎上腺腫瘤可引起血LH水平異常升高[11-12]。Hirshberg等[13]報道了一例胰腺腫瘤患者不排卵伴LH水平異常增高及體重逐漸增加，與本例患者極為類似，需予以鑒別。本例患者肝膽胰脾腎超聲未見異常，術(shù)后LH快速下降，可結(jié)合胸、腹及盆腔CT、MRI等檢查協(xié)助診斷。

目前垂體促性腺激素腺瘤首選的治療是經(jīng)蝶骨腫瘤切除術(shù)，放射治療可用于術(shù)后復(fù)發(fā)患者，藥物治療通常收效甚微，可用于手術(shù)失敗、有手術(shù)禁忌證或拒絕行手術(shù)治療的患者，但也有報道稱藥物治療有效[14-15]。本例患者就診我院后及時進(jìn)行了視野檢查及頭顱MRI檢查，發(fā)現(xiàn)了垂體腺瘤并進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后病理提示垂體腺瘤；免疫組織化學(xué)LH陽性，TSH小灶陽性，F(xiàn)SH、PRL、GH、ACTH均陰性，術(shù)后積極進(jìn)行助孕治療并得以順利妊娠。因此該病例是一例罕見的垂體功能性LH大腺瘤引起LH異常升高病例。

綜上所述，育齡婦女出現(xiàn)繼發(fā)閉經(jīng)、不孕及異常的LH升高時，需考慮垂體LH腺瘤，并與分泌LH的異位腫瘤等致LH異常升高的疾病相鑒別，仔細(xì)診斷，避免誤診、錯誤治療甚至不必要的手術(shù)。

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[編輯：谷炤]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.014 ·病例報告·

2016-10-07；

2016-11-01

福建省臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項目(閩衛(wèi)科教【2012】149號)

鄭備紅，女，福建莆田人，主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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