關(guān)競紅，馬淼，孫強(qiáng)，陳蓉

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.乳腺外科；2.婦產(chǎn)科，北京 100730)

絕經(jīng)前乳腺癌術(shù)后輔助治療對月經(jīng)的影響

關(guān)競紅1，馬淼2#，孫強(qiáng)1，陳蓉2*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.乳腺外科；2.婦產(chǎn)科，北京 100730)

目的 探討乳腺癌術(shù)后輔助治療對月經(jīng)的影響。 方法 回顧性分析2014年9月至2015年2月在我院乳腺外科門診隨診的216例絕經(jīng)前乳腺癌患者資料。探討不同的術(shù)后輔助治療(僅接受化療、僅接受他莫昔芬治療、化療聯(lián)合他莫昔芬治療)對月經(jīng)狀態(tài)的影響，并對接受術(shù)后輔助化療患者出現(xiàn)化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的相關(guān)因素進(jìn)行探討。 結(jié)果 術(shù)后接受輔助化療的患者中超過半數(shù)(58.3%)出現(xiàn)閉經(jīng)；僅接受他莫昔芬治療的患者極少(3.6%)出現(xiàn)閉經(jīng)，但近半數(shù)(43.9%)出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律；化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生與年齡、化療方案及是否同時接受他莫昔芬內(nèi)分泌治療有關(guān)(P<0.05)，年齡>40歲、蒽環(huán)為主的化療方案及接受他莫昔芬治療均增加化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生率(P<0.05)；月經(jīng)能否恢復(fù)與年齡有關(guān)(P<0.05)，年齡>40歲增加化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)的發(fā)生率(P<0.05)，而與化療方案、是否接受他莫昔芬治療無關(guān)(P>0.05)；短暫性閉經(jīng)患者月經(jīng)恢復(fù)時間平均為(8.0±2.5)個月，超過12.9月者幾乎不再恢復(fù)月經(jīng)。 結(jié)論 術(shù)后輔助化療可能導(dǎo)致閉經(jīng)，年齡越大、蒽環(huán)為主化療及同時接受他莫昔芬治療者越容易發(fā)生；僅接受他莫昔芬內(nèi)分泌治療患者極少出現(xiàn)閉經(jīng)。

乳腺癌； 輔助治療； 絕經(jīng)前； 月經(jīng)狀態(tài)

(JReprodMed2017，26(2)：106-111)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，中國女性的乳腺癌發(fā)病年齡與歐美國家不同，呈現(xiàn)出明顯的“雙峰”態(tài)勢：45～59歲為第一個高峰，70～74歲為第二個高峰。我國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，以10年為間隔單位進(jìn)行分組，40～49歲年齡組的婦女發(fā)病率最高[1]。乳腺癌的治療是以手術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合化療、放療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療的綜合治療[2]。乳腺癌術(shù)后輔助治療提高了乳腺癌患者的生存率，但對于絕經(jīng)前乳腺癌患者，術(shù)后輔助治療可能使這部分患者出現(xiàn)月經(jīng)狀態(tài)的改變。一方面，術(shù)后輔助化療藥物對卵巢的毒性作用，導(dǎo)致部分絕經(jīng)前乳腺癌患者出現(xiàn)閉經(jīng)，同時伴隨而來的生育問題、生活質(zhì)量的下降引起了醫(yī)生和患者的關(guān)注和重視[3]；另一方面，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬也可能使絕經(jīng)前乳腺癌患者出現(xiàn)月經(jīng)改變[4]。本研究調(diào)查絕經(jīng)前乳腺癌患者接受術(shù)后輔助治療對月經(jīng)狀態(tài)的影響，并對化療誘導(dǎo)閉經(jīng)發(fā)生的相關(guān)影響因素進(jìn)行探討。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2014年9月至2015年2月在我院乳腺科門診隨診的乳腺癌患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<50歲；(2)術(shù)后病理均經(jīng)我院病理科證實；(3)手術(shù)時間距調(diào)查開始≥半年；(4)接受手術(shù)時均有規(guī)律月經(jīng)；(5)有完整的子宮和卵巢。

全部患者均完成面對面的問卷調(diào)查，并由乳腺專科人員分析基礎(chǔ)病例資料。

二、治療方法回顧

根據(jù)乳腺癌分期和病理，所有患者于2010年10月18日至2014年8月25日接受了手術(shù)治療，術(shù)后接受了不同的輔助治療，包括術(shù)后僅輔助化療、術(shù)后僅他莫昔芬治療、術(shù)后輔助化療聯(lián)合他莫昔芬治療。每個患者的術(shù)后輔助治療方案均遵循中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范[5]。

三、月經(jīng)狀態(tài)評估

月經(jīng)狀態(tài)評估通過問卷形式獲得，包括具體改變過程、月經(jīng)改變時的治療療程、月經(jīng)改變后是否恢復(fù)以及月經(jīng)恢復(fù)的時間。

月經(jīng)狀態(tài)嘗試分成以下幾種類型[6]：(1)月經(jīng)規(guī)律：1年之內(nèi)兩次月經(jīng)周期的周期長度變化<7 d；(2)月經(jīng)不規(guī)律：1年之內(nèi)兩次月經(jīng)周期長度變化≥7 d；(3)閉經(jīng)：分為短暫性閉經(jīng)(停經(jīng)≥6個月，隨訪期間月經(jīng)恢復(fù))和長期性閉經(jīng)(停經(jīng)≥6個月，且至隨訪結(jié)束未恢復(fù)月經(jīng))。

化療誘導(dǎo)閉經(jīng)這一概念在國內(nèi)外文獻(xiàn)均有提及，但缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，定義為化療期間停經(jīng)時間≥3～6個月[7-8]，甚至≥12月或更久[3]。結(jié)合目前婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域關(guān)于閉經(jīng)的定義[9]。本文定義化療誘導(dǎo)閉經(jīng)以≥6個月為界。

四、分組及數(shù)據(jù)分析

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，根據(jù)術(shù)后不同的輔助治療方案分為3組：僅輔助化療、僅他莫昔芬治療、輔助化療聯(lián)合他莫昔芬治療；術(shù)后接受輔助化療的患者，根據(jù)不同的化療方案，進(jìn)一步分為3個亞組：蒽環(huán)類為主的化療方案、蒽環(huán)類+紫杉醇類藥物的化療方案、不含蒽環(huán)類藥物的化療方案。分析各組患者的月經(jīng)狀態(tài)。

五、統(tǒng)計方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)表示，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。臨床特征分析：年齡比較采用ANOVA分析，其余臨床特征(例如：腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期和激素受體等)比較采用卡方分析；不同輔助治療方案組的月經(jīng)改變比較采用卡方分析。影響化療誘導(dǎo)閉經(jīng)及化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)發(fā)生的單因素及多因素分析均采用Logistic回歸分析。單一樣本采用單樣本K-S檢驗進(jìn)行正態(tài)分布檢驗。

結(jié) 果

一、患者臨床特征

符合納入標(biāo)準(zhǔn)共216例，年齡25～49歲，中位年齡41.5歲。隨訪時間6個月～14年，中位隨訪時間1.7年。41例僅接受了術(shù)后輔助化療，57例僅接受了術(shù)后他莫昔芬治療，115人接受了術(shù)后輔助化療聯(lián)合他莫昔芬治療，3例僅接受了術(shù)后放療。因接受單純放療的病例數(shù)少，且目前普遍認(rèn)為乳腺癌術(shù)后放療與月經(jīng)改變無關(guān)[2-3]，故本文的后續(xù)分析中未納入放療病例。

患者臨床特征總結(jié)見表1。三組患者臨床特征除了孕、產(chǎn)次無統(tǒng)計學(xué)差異外，年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期和激素受體均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表1 患者臨床特征[n(%)]

二、術(shù)后輔助治療對月經(jīng)的影響

術(shù)后僅接受輔助化療組(化療組)大部分患者出現(xiàn)了閉經(jīng)(41.5%)或月經(jīng)不規(guī)律(46.3%)；術(shù)后僅接受他莫昔芬治療組(他莫昔芬組)極少數(shù)患者出現(xiàn)閉經(jīng)(3.6%)，但近半數(shù)患者(43.9%)出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律；術(shù)后接受輔助化療聯(lián)合他莫昔芬治療(聯(lián)合治療組)超過半數(shù)的患者(64.3%)出現(xiàn)閉經(jīng)，且長期性閉經(jīng)所占的比例較高(表2)。

在接受術(shù)后輔助化療的156例(單純化療41例、化療+他莫昔芬聯(lián)合治療115例)患者中，54例(34.6%)接受了以蒽環(huán)類為主方案化療，81例(51.9%)接受了蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類方案化療，21例(13.5%)接受了不含蒽環(huán)類方案化療。共91例(58.3%)出現(xiàn)了化療誘導(dǎo)閉經(jīng)，其中長期性閉經(jīng)55例(35.2%)、短暫性閉經(jīng)36例(23.1%)(表2)。

短暫性閉經(jīng)的37例患者，僅1例發(fā)生在他莫昔芬治療組，其他36例接受了化療者(或僅化療，或化療聯(lián)合他莫昔芬治療)是在(2.1±1.4)個化療療程時出現(xiàn)停經(jīng)，經(jīng)過(8.0±2.5)個月恢復(fù)月經(jīng)。月經(jīng)恢復(fù)時間經(jīng)單樣本K-S檢驗符合正態(tài)分布，95%參考值范圍為(3.1，12.9)個月。短暫性閉經(jīng)患者，停經(jīng)時間超過12.9個月幾乎不再恢復(fù)月經(jīng)。

三、術(shù)后輔助化療誘導(dǎo)閉經(jīng)相關(guān)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、化療方案、雌/孕激素受體狀態(tài)、是否接受他莫昔芬等均與化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)(表3)。

多因素logistic回歸分析證實，年齡>40歲、接受他莫昔芬均增加化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生(P<0.05)；與以蒽環(huán)類為主化療相比，不含蒽環(huán)類化療方案減少了化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生(P<0.05)，蒽環(huán)類+紫杉醇類化療方案不增加化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生率(P>0.05)(表3)。

四、化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)相關(guān)因素分析

在接受術(shù)后輔助化療的156位患者中共55(35.2%)人出現(xiàn)了長期性閉經(jīng)。在化療誘導(dǎo)的長期性閉經(jīng)中，單因素分析顯示年齡與化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)，化療方案、是否接受他莫昔芬與化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)的發(fā)生無關(guān)(P>0.05)。多因素logistic回歸分析證實，排除其它因素的影響，年齡>40歲增加化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)的發(fā)生(P<0.05)(表4)。

表2 術(shù)后輔助治療對月經(jīng)改變的影響[n(%)]

表3 化療誘導(dǎo)閉經(jīng)發(fā)生的單因素和多因素分析

表4 化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)的單因素及多因素分析

討 論

中國女性發(fā)生乳腺癌的年齡明顯較歐美早，有更多的絕經(jīng)前的乳腺癌患者。這些患者相對年輕，手術(shù)后的輔助治療常常是必不可少，但這些輔助治療對月經(jīng)狀態(tài)的影響并不明確。本研究初步回顧性分析了各種輔助治療對月經(jīng)狀態(tài)的影響。

他莫昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在絕經(jīng)前乳腺癌患者中雌/孕激素受體陽性的患者中應(yīng)用可減少乳腺癌復(fù)發(fā)率和死亡率。他莫昔芬可能通過減少下丘腦垂體性腺軸的負(fù)反饋，使血漿中雌激素水平升高[4]。Manni等[10]研究了他莫昔芬對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的月經(jīng)狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)月經(jīng)狀態(tài)可以是無改變或閉經(jīng)，認(rèn)為其對卵巢的功能影響是暫時性的和可逆轉(zhuǎn)的?？傮w來說，他莫昔芬對于月經(jīng)改變的影響的相關(guān)研究較少，主要原因是絕經(jīng)前乳腺癌患者只接受術(shù)后他莫昔芬治療的患者很少。本研究結(jié)果表明，在術(shù)后僅接受他莫昔芬患者中，近一半出現(xiàn)了月經(jīng)不規(guī)律，但極少發(fā)生閉經(jīng)。這與上述研究結(jié)果相符。

化療藥物對增殖活躍的乳腺癌細(xì)胞有直接抑制作用，同時也不可避免地對增殖活躍的卵巢組織有一定抑制作用，從而影響卵巢功能，導(dǎo)致月經(jīng)狀況的改變，甚至提前絕經(jīng)?；熡绊懡^經(jīng)前患者的生育功能，并可能引起絕經(jīng)相關(guān)癥狀，如潮熱、性生活障礙、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等癥狀[2]，對患者的生活質(zhì)量造成一定的困擾。本研究中絕經(jīng)前乳腺癌患者在輔助治療過程中閉經(jīng)的總體發(fā)生率為43.7%，但主要見于化療的患者，這些患者或僅用化療，或化療后輔助他莫昔芬治療，前者閉經(jīng)率41.5%，后者閉經(jīng)率64.3%。與此對應(yīng)的是術(shù)后僅接受他莫昔芬治療的患者僅3.6%出現(xiàn)了閉經(jīng)。說明化療是月經(jīng)狀態(tài)的明確影響因素。

化療誘導(dǎo)閉經(jīng)這一概念在國內(nèi)外很多文獻(xiàn)都有提及，對于其定義缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)定義為停經(jīng)≥3～6月[7-8]，另有文獻(xiàn)定義為停經(jīng)≥12月或更久[3]。結(jié)合目前關(guān)于異常子宮出血術(shù)語的定義[9]，在本研究中以停經(jīng)≥6月定義為閉經(jīng)。術(shù)后輔助化療患者中，化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生率超過一半。有研究指出他莫昔芬內(nèi)分泌治療也與化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生相關(guān)[4]。本研究也證實了這一點，聯(lián)合治療組比單純化療組的閉經(jīng)率明顯高(64.3% vs.41.5%)。一些研究結(jié)果表明，化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生與年齡及化療方案有關(guān)[4，7，11-12]。本研究結(jié)果也證實，年齡>40歲、蒽環(huán)類為主化療方案化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生率增加。有研究指出乳腺癌輔助化療方案中聯(lián)合紫杉醇類化療藥物并沒有影響化療誘導(dǎo)閉經(jīng)發(fā)生率[13-14]，本研究的結(jié)果類似。

對于乳腺癌患者判斷是否絕經(jīng)有很大的臨床意義，因為一旦患者絕經(jīng)，輔助內(nèi)分泌治療改為芳香化酶抑制劑更有利于腫瘤的預(yù)后；但絕經(jīng)前患者是不能采用芳香化酶抑制劑的。有研究表明，在發(fā)生化療誘導(dǎo)短暫性閉經(jīng)患者中，經(jīng)過6～12個月可恢復(fù)月經(jīng)，意味著卵巢功能還有可能恢復(fù)[15-16]。本研究結(jié)果中短暫性閉經(jīng)患者經(jīng)過平均8.0個月恢復(fù)月經(jīng)，停經(jīng)時間超過12.9個月幾乎不再恢復(fù)月經(jīng)。研究表明化療誘導(dǎo)閉經(jīng)發(fā)生后能否恢復(fù)月經(jīng)與年齡有關(guān)：年齡越大，發(fā)生化療誘導(dǎo)閉經(jīng)后越不易恢復(fù)月經(jīng)[7，12-16]。本研究結(jié)果也證實，化療誘導(dǎo)長期性閉經(jīng)的發(fā)生與年齡有關(guān)，40歲以上患者更易發(fā)生永久性閉經(jīng)。因此，對于乳腺癌術(shù)后輔助化療或內(nèi)分泌治療患者，絕經(jīng)判斷須慎重，尤其在較年輕的患者剛剛達(dá)到閉經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)(停經(jīng)6個月)時，不要輕易診斷卵巢功能徹底衰竭即絕經(jīng)，可能這些患者還是有一定的機(jī)會恢復(fù)卵巢功能。

年輕乳腺癌患者面臨相對更差的腫瘤預(yù)后，以及化療誘導(dǎo)閉經(jīng)帶來的一系列副作用，如生育功能的受損、絕經(jīng)癥狀的提前出現(xiàn)等。但化療誘導(dǎo)閉經(jīng)也有其益處，有研究表明化療誘導(dǎo)閉經(jīng)1年的患者無復(fù)發(fā)生存期和總體生存率有所提高[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的主要危險因素，且年齡越大，發(fā)生閉經(jīng)后越不易恢復(fù)月經(jīng)?；煼桨敢才c化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的發(fā)生有關(guān)，以蒽環(huán)類為主的化療往往增加其發(fā)生風(fēng)險。這些發(fā)現(xiàn)有助于指導(dǎo)患者制定最好的個體化治療方案，平衡化療的可能收益與其可能的副作用和遠(yuǎn)期危害[3]。

本研究只是一項初步研究，還存在一些問題。雖然設(shè)計問卷中包括了除閉經(jīng)以外的其它異常子宮出血，但應(yīng)答率不高，故未能進(jìn)一步分析。本研究為回顧性分析，并且隨診時間還不夠長。今后可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步設(shè)計前瞻性研究，擴(kuò)大樣本量，增加性激素、抗苗勒管激素、抑制素B水平等指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測，進(jìn)一步完善卵巢功能的評估方法，并且延長隨診時間，相信可以得到更好的研究結(jié)果。

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[編輯：羅宏志]

Impacts of adjuvant therapies on menstruation in patients with premenopausal breast cancer

GUANJing-hong1，MAMiao2#，SUNQiang1，CHENRong2*

1.DepartmentofBreastSurgery，2.DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Objective：To investigate the impacts of adjuvant therapies on menstruation in the patients with premenopausal breast cancer.Methods：The data of 216 patients with premenopausal breast cancer inDepartment of Breast Surgery in Peking Union Medical College Hospital from September 2014 to February 2015 were retrospectively analyzed.The patients were divided into three groups according to the adjuvant therapies： chemotherapy only group，tamoxifen therapy only group，and chemotherapy combined with tamoxifen endocrine therapy group.The impacts of different adjuvant therapies on menstruation were investigated and the factors related with chemotherapy-induced amenorrhea were also explored.Results：Approximately more than half(58.3%) patients with chemotherapy developed amenorrhea.Only 3.6% patients received tamoxifen treatment development amenorrhea nearly half(43.9%) of them developed irregular menstruation.Age，chemotherapy regimens and combined with tamoxifen treatment were associated with chemotherapy induced amenorrhea(CIA)(P<0.05).In the patients Aged more than 40 years，anthracycline-based chemotherapy and combined with tamoxifen treatment were associated with increased probability of CIA(P<0.05).Menstrual recovery was associated with age(P<0.05).Age>40 years old was associated with increased probability of permanent CIA(P<0.05)，however，neither chemotherapy regimens nor tamoxifen usage were associated with it(P>0.05).Menstrual recovery time of temporary amenorrhea was 8.0±2.5 months，and menstruation was almost no longer recovery if CIA time was more than 12.9 months.Conclusions：Chemotherapy for breast cancer can induce amenorrhea.The older age and anthracycline-based chemotherapy combined with tamoxifen treatment were more prone to amenorrhea.The patients received tamoxifen seldom develop amenorrhea.

Breast cancer； Adjuvant therapy； Premenopause； Menstrual states

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.002 ·臨床研究·

2016-08-06；

2016-10-09

關(guān)競紅，女，福建廈門人，本科，主治醫(yī)師，乳腺外科專業(yè).(#共同第一作者；*

，Email：chenrongpumch@163.com)