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        基于臨床實踐的研究選題與轉化

        2017-03-02 06:15:52王行環(huán)
        武警醫(yī)學 2017年2期
        關鍵詞:研究

        王行環(huán)

        專家論壇

        基于臨床實踐的研究選題與轉化

        王行環(huán)

        臨床研究;臨床實踐;臨床試驗;循證醫(yī)學;臨床實踐指南;轉化醫(yī)學

        2016年夏秋交接時節(jié),一篇題為《專家共識比指南多十倍!中國循證醫(yī)學,你怎么回事?》的帖子廣泛轉載于微信、微博及各大網(wǎng)站上,引起了激烈的討論。該文的數(shù)據(jù)來源于蔣立新等[1]2015年發(fā)表于Lancet期刊的文章,數(shù)據(jù)對比表明在心血管領域,中國頒布的專家共識186項,臨床實踐指南(clinical practice guideline,CPG)只有14項,專家共識的數(shù)量是指南的13倍。CPG,特別是循證臨床實踐指南的形成需要建立在大量的高質量臨床研究基礎上[2]。盡管國內諸多院士、知名專家長期呼吁開展臨床研究,但缺少本土化的臨床研究證據(jù)是中國的臨床治療經(jīng)驗難以轉化成可靠指南的原因之一。

        在諸多專家學者的努力下(如王辰院士反復呼吁“醫(yī)生可以不做基礎研究,但不能不做臨床研究”),臨床研究引起了我國政府部門的高度重視。國家自然科學基金、國家“十二五”、“十三五”重大科技專項、北京市科委等涌現(xiàn)出臨床研究的課題。特別是在2016年10月國家五部委聯(lián)合出臺的《關于全面推進衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新的指導意見》中提出要加強臨床醫(yī)學研究體系與能力建設、全面加強臨床醫(yī)學研究[3]。在這樣的大背景下,勢必會為我國臨床研究帶來量的變化的同時產(chǎn)生質的飛躍。現(xiàn)結合本人多年的工作談一點臨床研究的感悟。

        1 臨床研究的困惑

        長期以來,醫(yī)學界存在臨床和科研的爭議,臨床和科研似乎是對立的,強調科研就會忽視臨床。這里爭論的原因源于3點:一是我國大多數(shù)醫(yī)學院校缺乏系統(tǒng)性的臨床流行病學與循證醫(yī)學(evidence-based medicine,EBM)教學培訓,導致醫(yī)學生走出校門提及科研就立即想到的是培養(yǎng)細胞和喂小白鼠,忘記了臨床研究;二是各大醫(yī)療機構均對GCP重視度高,致使提及臨床研究能夠想到藥物隨機對照試驗(randomised controlled trial,RCT),而且也不會開展其他類型的臨床研究;三是各種醫(yī)學會議以手術技術交流為主,學術交流也以基礎研究為主,關于臨床研究的方法與實踐交流還較少,缺乏臨床研究導向與方法學傳播。

        實際上,臨床研究與臨床實踐是相互促進的關系,“研究改變醫(yī)療實踐”[4]。臨床實踐是指基于規(guī)范、指南、路徑、個人臨床經(jīng)驗、操作技能對個體患者進行診斷、治療、護理和康復。臨床研究則是基于臨床實踐中發(fā)現(xiàn)臨床問題的醫(yī)學科學研究,目的是提高診斷水平、治療效果、改善預后和探討疾病病因。兩者思維差異表現(xiàn)在臨床實踐注重于是否有規(guī)范、路徑、指南并遵照執(zhí)行,而臨床研究則在于從實踐中發(fā)現(xiàn)哪里有缺陷和不足,是一種思考和挑戰(zhàn)。

        2 臨床研究與循證醫(yī)學

        臨床研究的定義有多種。美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)定義臨床研究是與人類相關的醫(yī)學研究[5]:(1)以患者為研究對象開展的研究。直接以特定的人和人群為研究對象(或用與特定個體相關聯(lián)的人體材料,如組織標本或行為認知開展的研究),研究者直接與人體產(chǎn)生互動;但排除無法與活人產(chǎn)生關聯(lián)的離體研究。以患者為對象的研究對人類疾病機制的研究,對疾病治療或干預措施開展的研究,臨床試驗和開發(fā)疾病診療相關新技術的研究。(2)流行病學和行為學研究,研究疾病分布特征,影響健康的因素及如何制定健康相關決策。(3)衛(wèi)生服務和結果研究,旨在尋找最有效且最高效的干預、治療及服務。臨床試驗是為提供關于疾病和健康發(fā)展有價值的信息而開展的以驗證新的治療和治療方法,以及長期的自然史研究。臨床試驗包括自然史研究、預防試驗、篩查試驗、診斷試驗、治療試驗和生活質量試驗。

        EBM的最新定義為 “臨床實踐需結合臨床醫(yī)生個人經(jīng)驗、患者意愿和來自系統(tǒng)化評價和合成的研究證據(jù)”[6]。因此,在EBM的時代的時空背景下,臨床研究應是為EBM生產(chǎn)證據(jù)的。從證據(jù)生產(chǎn)與轉化的視角,EBM的研究工具與方法應從原始研究、二次研究與轉化研究三個層面來看待(圖1)。

        圖1 循證研究的工具與方法

        3 臨床研究思路來源及選題原則

        3.1 思路來源 開展臨床研究,首當其沖的就是選題。對于臨床一線的醫(yī)務工作者而言,最便捷的選題方式就是在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)問題。每一位專家都是由醫(yī)學生一步一步走過來的,而在這個過程中,隨著醫(yī)療實踐的積累,背景問題越來越少、前景問題越來越多,隨之而來的需要研究的問題也越來越多,圖2展示了背景問題、前景問題與醫(yī)療實踐的關系。這種選題來源需要在日常養(yǎng)成良好的觀察、思考能力及判斷力,可以從撰寫病例報告開始培養(yǎng)。

        另一重要研究思路來源是已有的研究結果提示,即基于文獻的選題。已有的研究結果可以告訴我們當前研究是否得出了結論性的結論(conclusive conclusion)以及研究質量的情況,主要分為以下兩種:

        第一,來源CPG或專家共識中的“不確定”因素。主要有3種情況:一是寫入CPG的并非沒有爭議,二是并非都有證據(jù)支持,三是暫時確定但并未得到結論性的結論。具有代表性的一個案例是,研究表明彈性壓力襪對預防血栓形成后綜合征有效,彈性壓力襪是目前僅有的緩解腿部疾病和血栓形成后損害的治療方案,并獲得CPG的推薦使用;然而,2014年發(fā)表于Lancet的一項安慰劑對照試驗表明彈性壓力襪對首發(fā)深靜脈血栓后深靜脈血栓無明顯預防作用,不建議深靜脈血栓后常規(guī)穿戴彈性壓力襪[7]。

        第二,來源于前期研究的提示,特別是系統(tǒng)評價/Meta分析的結果。例如,王擁軍教授團隊[8]的“CHANCE研究”為何會選擇輕型卒中患者為研究對象,他坦言是基于卒中的流行病學調查數(shù)據(jù)(哥本哈根隊列、雅典隊列研究和中國情況)。該研究測量結局指標的選擇也是基于前期的研究結果。再如劉保延教授團隊[9]的“針刺治療便秘的隨機對照試驗”的選題及測量結局指標來源于前期研究系統(tǒng)評價的結果[10]。

        3.2 選題原則 普遍認為,選題原則主要有兩點:一是針對的問題具有重要臨床意義,如當前已經(jīng)明確病理診斷就是診斷的“金標準”,故倘若在當下開展一個在于超越病理診斷的研究是無臨床意義的。因此,是否具有重要的臨床意義要從3個層面來考慮:(1)這個問題很嚴重,如前列腺癌的治療使得患者生存質量受到很大的影響,甚至影響家庭和睦;(2)這個問題影響的人群很大,如前列腺增生癥對中老年人群的生活質量影響很大,預計2018年我國50歲及以上的男性前列腺增生患者將超過1.2億人;(3)這個問題長久以來未得到很好的解決,如放療后產(chǎn)生的口腔干燥癥的預防和治療。因此,臨床研究的選題最好能夠結合全球疾病負擔(global burden of disease,GBD)和國家疾病負擔(national burden of disease,NBD)。二是針對問題尚未得到解決而需要創(chuàng)新。這一點有4種情況:(1)這個問題尚無相關研究,如罕見病、突發(fā)性疾病(SRAS、H7N9)。(2)現(xiàn)有研究結果存在不確定性,如前文所舉得針刺治療便秘的例子。(3)現(xiàn)有研究質量較差,如前文所舉的彈性壓力襪對預防血栓形成后綜合征的例子,早期研究均是小型、單中心、缺乏安慰劑對照的研究。關于這一點,需要指出的是要切忌落入RCT的思維,因為并不是所有的研究都可以設計成RCT(圖3)。(4)現(xiàn)有研究未回答臨床關心的所有問題,如想知道勃起功能障礙合并糖尿病患者的治療措施,但當前研究均是針對僅僅患有勃起功能障礙或勃起功能障礙合并有心血管疾病的人群。

        圖2 背景問題、前景問題與醫(yī)療實踐的關系

        選題的同時,需要確定成一個可以回答的臨床問題,緊扣EBM的“PCIOST”原則[11]最為有效。以干預性研究為例,可以細化如下:瞄準的人群是什么?干預是什么?對照是什么?最主要的結局是什么?觀察時間多久?可以采用什么研究設計來展開?

        4 實踐案例

        現(xiàn)以筆者所在武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科團隊的兩項臨床研究為例,展示從臨床實踐到臨床研究、再使用臨床研究的結果來推進臨床實踐的循環(huán)過程。

        4.1 大體積腎盂結石的治療 自腹腔鏡下腎盂切開取石術(laparoscopy/laparoscopic pyelolithotomy,LP)技術產(chǎn)生并傳入我國后,筆者屬于國內最早一批使用并推廣該技術的人員之一。經(jīng)過較長時間的臨床實踐,筆者注意到LP可能比經(jīng)皮腎鏡取石術(percutaneous nephrolithotomy,PNL/PCNL)更具優(yōu)勢。于是查閱了相關的文獻但并未得到確定性的答案。2008年筆者進入武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科工作后,就開始計劃展開一項RCT來比較兩者的效果,該研究于2009年1月正式開始[12]。

        在開展這項RCT的同時,研究團隊時刻關注著指南的進展。在2012年版EAU的指南[13]建議大于等于2 cm的腎盂結石推薦PCNL、沖擊波碎石術(shock wave lithotripsy,SWL)和LP三種治療方式。在這三種治療方式中,推薦大于2 cm的腎盂結石首選PCNL,因SWL通常需要多次治療,并且有形成輸尿管石階的危險;但對于LP的利弊未提及。經(jīng)過對指南的仔細研讀,我們有兩點收獲:一是這與我們臨床實踐的情況不完全符合;二是對于LP缺乏可靠的臨床證據(jù)。這在增加我們研究信心的同時也增加了我們研究的憂慮,增加信心是因為我們的RCT結束后可以提供高質量的證據(jù),憂慮的是若結果不理想則可能無法獲得發(fā)表。

        筆者的博士研究生李勝于2010年開始接受了EBM的理念。他告訴我可以針對已有的研究開展系統(tǒng)評價/Meta分析。于是,我們全面檢索了有關LP與PCNL的臨床研究,發(fā)現(xiàn)時下有7項非隨機試驗。于是針對這7項非隨機試驗進行了Meta分析,結果顯示LP與PCNL治療腎盂內大結石同樣安全有效,且LP在術中出血量及術后發(fā)熱率上可能更存在優(yōu)勢。該結果大大增加了我們的研究團隊的信心并發(fā)表于泌尿外科學領域黃金期刊TheJournalofUrology上[14]。

        圖3 臨床研究設計類型及其對應的臨床問題(虛線框為臨床問題)

        我們的RCT研究也于2013年上半年正式結束。結果表明,相比PCNL,RLP手術時間更短,術中出血少,術后發(fā)熱少,且有更高的結石清除率,值得臨床推廣應用[12]。盡管該項RCT為全球首項,但因為當時未曾關注到臨床研究要進行注冊而未行在臨床試驗注冊平臺上注冊,致使研究結果未能發(fā)表于黃金期刊。

        鑒于前面的研究經(jīng)驗,我們繼續(xù)關注指南的進展,發(fā)現(xiàn)2015年版EAU指南[15]正式引用了Meta分析的結果,指南推薦將LP作為了優(yōu)先選擇(When expertise is available, laparoscopic surgery should be the preferred option...)。但因缺乏RCT的研究,故依據(jù)EAU指南的研發(fā)標準,證據(jù)級別及推薦等級為3C。此外,關于LP與PCNL的比較至今已有6項RCT正式發(fā)表且大多引用了我們的RCT及Meta分析結果,相信在這些結果被指南采納后,基于當前EAU指南的標準LP的證據(jù)級別與推薦等級會提升為1aA。

        4.2 PKRP的研究與自主研發(fā) 經(jīng)尿道等離子雙極電切術(transurethral plasma kinetic resection of prostate,PKRP)是“革命性”的膀胱腫瘤微創(chuàng)手術,具有新型、微創(chuàng)和日間手術的特點,現(xiàn)已成為常見多發(fā)病一線手術——新的“金標準”。

        在該技術于2000年出現(xiàn)伊始筆者就有幸作為我國最早接觸該技術的人員之一,并就該技術進行了相關的基礎研究與臨床研究,在2003年發(fā)表了國內關于該項技術的第一篇論文(樣本量全球第一)并沿用至今[16]。2006年中國泌尿外科疾病診療指南采用該文的觀點,將PKRP作為良性前列腺增生癥推薦術式,這是當前為止泌尿外科少有的我國指南早于歐美指南推薦的技術(后續(xù)發(fā)表于SCI期刊的研究被2014版EAU指南[17]開始引用將PKRP作為良性前列腺增生癥推薦術式至今)。

        經(jīng)過使用及研究后,我們產(chǎn)生了幾點思考:一是國內該領域起步較晚,PK系統(tǒng)主機市場保有量≤2千臺,且?guī)缀跛械拇笾行歪t(yī)療機構使用的都是國外進口的手術設備(達85%以上),嚴重匱乏此類擁有自主知識產(chǎn)權的設備;二是等離子數(shù)字設備具備發(fā)展成普通醫(yī)院通用醫(yī)療設備的潛力,應用前景廣闊;三是從全球視野來看,PK設備均存在技術規(guī)范不統(tǒng)一、行業(yè)標準欠缺、手術效果因術者素質差異加大和臨床研究空間大的特點。鑒于上述思考,我們決定針對PKRP繼續(xù)開展深入研究及產(chǎn)品的研發(fā),產(chǎn)生了下述3點成果。

        第一,開展了系列基礎研究系統(tǒng)闡明了雙極電切優(yōu)于單極電切的理論基礎,為雙極電切臨床應用提供了最重要的理論依據(jù),受到國際同行的認可與推廣。2009年一篇影響甚大的PKRP的綜述[18],基礎理論部分所闡述的觀點5篇引文均為我們團隊的論文。系列研究結果表明:(1)提示雙極電切止血效果好,組織修復快;(2)首次繪制了人前列腺增生癥微血管分布圖譜;(3)證明雙極止血性能優(yōu)于單級;(4)提示雙極安全性能可能更佳。

        第二,長達15年的臨床系列研究證實了PKRP的有效性和安全性,形成了基本成熟的雙極電切臨床理論體系,引領這一新的技術理念演變成為治療前列腺增生癥的主流手術。系列研究的結果促使:(1)2006年中國泌尿外科疾病診療指南將PKRP作為良性前列腺增生癥推薦術式;(2)2014版EAU指南開始引用將PKRP作為良性前列腺增生癥推薦術式;(3)2016泌尿外科“圣經(jīng)”坎貝爾引用。

        第三,研發(fā)出了系列專利產(chǎn)品解決共性缺陷,促進了國產(chǎn)設備的研發(fā)進程。我們的系列研究于2012年被鑒定為國際領先水平,2013年榮獲湖北省科技進步一等獎,2016年正式獲得國家重點研發(fā)計劃數(shù)字診療裝備研發(fā)重點專項2016年度項目立項支持(項目號:2016YFC0106300)。

        5 當下開展臨床研究的三點思考

        5.1 什么是高質量的臨床研究? 在干預性研究領域,RCT至今仍被信奉為干預效果的“金標準”,但是否只有RCT才是最高質量的臨床研究呢?答案是否定的。

        第一,并不是所有的研究都可以設計成RCT(圖3),一是倫理不允許,二是研究目的導致的。例如,想知道高空跳傘降落傘打開與否與摔死率的關系,我們不可能去設置一組打開降落傘、另一組不打開降落傘,故該研究就只能采取觀察性的研究而非RCT,此時觀察性研究的結果就是最高級別的證據(jù);再如要研究某種藥物的不良反應,采用RCT設計顯然是倫理學所不允許的。

        第二,依據(jù)EBM的理論體系,高質量的系統(tǒng)評價/Meta分析是處于證據(jù)金字塔的頂端的(有關證據(jù)級別及推薦等級相關標準請參閱筆者主編的《循證臨床實踐指南的研發(fā)與評價》第二章[2]),特別是GRADE系統(tǒng)[19]產(chǎn)生之后,打破了其他分級標準中RCT高于非隨機試驗證據(jù)級別的可能性。

        5.2 大數(shù)據(jù)研究如何看待循證醫(yī)學? 大數(shù)據(jù)在臨床研究領域的代表為真實世界研究(real world study,RWS;real world research,RWR),注冊登記研究(registry study)與大數(shù)據(jù)臨床研究(big-data clinical trial,BCT)是實現(xiàn)RWS的重要手段。

        大數(shù)據(jù)研究因為樣本量大,故出現(xiàn)之后對EBM的質疑之聲再起。但筆者認為,EBM仍然是不過時的,原因有三:一是RWS并非是純粹的觀察性研究,亦可是試驗性研究。二是從圖1可以看出RWS數(shù)據(jù)再大也是一次研究,且不可能大到接近于總體;再者會受限于不同單位、地區(qū)、國家、種族等因素的影響,如武漢大學直屬的幾所醫(yī)院就很難做到HIS系統(tǒng)開放共享,同樣同一個市、省、國家、以至于全球就更難了。因此,仍然需要采用二次研究去整合不同研究者開展的RWS的結果。三是就算RWS的樣本無限接近于總體,也得依據(jù)EBM的體系去設計、評價及轉化使用。

        5.3 呼喚臨床科研一體化 科研的目的是為了解決臨床中的問題,或尋找更有效的診療方法,為“循證”而“尋證”。因此,從本質上講,臨床實踐與臨床科研是在行為上獨立并進、理論上緊密聯(lián)系、效果上相互促進的,臨床科研一體化是使得進入科研的信息全來自真實的臨床實踐,研究成果又回到臨床中去,用于指導臨床實踐。在2016年6月17日國務院辦公廳發(fā)的《關于促進和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應用發(fā)展的指導意見》中明確提出要“充分利用優(yōu)勢資源,優(yōu)化生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)布局,依托國家臨床醫(yī)學研究中心和協(xié)同研究網(wǎng)絡,系統(tǒng)加強臨床和科研數(shù)據(jù)資源整合共享,提升醫(yī)學科研及應用效能,推動智慧醫(yī)療發(fā)展”[21]。

        臨床科研一體化可以成為RWS范式的核心,而這一范式的整體架構是從臨床中來、到臨床中去,即借助信息化技術對臨床診療中收集到的信息進行聚合、收集、分析。其當前仍受到3個方面技術瓶頸的制約:一是源于醫(yī)療信息系統(tǒng)的,當前醫(yī)療機構普遍因雜亂分散,數(shù)據(jù)互通率低,共享困難,難以提取有意義的信息,數(shù)據(jù)聚合性差而存在“信息孤島”。二是臨床數(shù)據(jù)本身存在的缺陷,主要表現(xiàn)在:(1)臨床診療時錄入的數(shù)據(jù),不能滿足臨床研究的要求,即沒有進行前瞻性的設計;(2)大量病歷信息為紙質化,使用困難成為廢礦,即未能及時變成數(shù)字化進行貯存;(3)數(shù)據(jù)匯總、融合、分析缺少統(tǒng)一標準,亦即沒有進行前瞻性的設計。三是源于科研項目的設計和管理問題,即缺少連貫性,以及醫(yī)學評價體系的不完善。

        再者,多年來臨床與科研一體化一直處在因偏向理論研究、缺少臨床實踐,過度依賴技術、缺少學術支撐,和推動力量單一、缺少醫(yī)研企合力所導致的落地難問題也是不容忽視的。因此,需要研發(fā)一種以人(醫(yī)、患)為中心、以臨床事實(數(shù)據(jù))為導向、以EBM與臨床研究為驅動的臨床科研一體化系統(tǒng)來解決上述問題。該一體化系統(tǒng)需融合醫(yī)保系統(tǒng)、HIS系統(tǒng)、LIS系統(tǒng)、電子病歷系統(tǒng)、臨床路徑系統(tǒng)、圖像存儲與傳輸系統(tǒng)和在研科研信息系統(tǒng),全面整合醫(yī)務體系、臨床體系和科研體系的信息。該系統(tǒng)在前瞻性設計的方案下,能做到實時、高效、精準萃取和保存病案首頁、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫和電子病歷庫中結構化數(shù)據(jù)。

        總之,臨床與研究應是高度統(tǒng)一的。因此,只有開展臨床研究才能真正促進我國臨床學科的進步,擺脫臨床證據(jù)依賴于非本國人群的尷尬。工欲善其事必先利其器,只有掌握好臨床研究的方法學體系,才能擁抱我國臨床研究的春天。

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        (2016-11-10收稿 2016-11-18修回)

        (責任編輯 武建虎)

        國家十三五重點研發(fā)計劃專項基金(2016YFC0106300)

        王行環(huán),博士,二級教授,主任醫(yī)師,博士生導師。

        430071,武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科,武漢大學中南醫(yī)院循證與轉化醫(yī)學中心,武漢大學循證與轉化醫(yī)學中心,武漢大學醫(yī)院管理研究所,湖北省腔鏡泌尿外科醫(yī)學臨床研究中心

        R4;R69

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