曹 文 賈書娜 劉 穎 何元曼 林曉華

(河北中醫(yī)學(xué)院2016級(jí)碩士研究生,河北 石家莊 050091)

中醫(yī)藥改善子宮內(nèi)膜容受性提高妊娠率的研究進(jìn)展※

曹 文 賈書娜 劉 穎 何元曼 林曉華△

(河北中醫(yī)學(xué)院2016級(jí)碩士研究生,河北 石家莊 050091)

子宮內(nèi)膜容受性與胚胎著床密切相關(guān)，近年來如何改善子宮內(nèi)膜容受性，使其與受精卵同步發(fā)育，是研究的熱點(diǎn)。西藥以阿司匹林、補(bǔ)佳樂等藥物改善子宮內(nèi)膜容受性療效不明確，中醫(yī)以辨證論治為基礎(chǔ)，結(jié)合患者的體質(zhì)選擇相應(yīng)方劑和藥物增加子宮內(nèi)膜厚度，改變子宮內(nèi)膜類型，增加子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血供，改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境，達(dá)到上調(diào)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、同源框基因10(HOXA10)、空通氣孔同源框2(EMX2)、干細(xì)胞因子(SCF mRNA)、整合素(ανβ3)等相關(guān)分子生物學(xué)指標(biāo)的目的，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率。相關(guān)中醫(yī)藥對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的優(yōu)化的大數(shù)據(jù)還有待進(jìn)一步的研究及臨床驗(yàn)證。

子宮內(nèi)膜；妊娠率；中醫(yī)藥療法

當(dāng)今社會(huì)快速發(fā)展，人們的創(chuàng)造性得到全面發(fā)揮，社會(huì)競爭日益顯著，緊張、抑郁、焦慮情緒增加，嚴(yán)重影響了育齡期女性的生育力，激素水平紊亂，子宮內(nèi)膜增生及轉(zhuǎn)化不良，使得不孕癥的發(fā)病成為普遍。通過對(duì)子宮內(nèi)膜組織形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胚泡植入的敏感期在排卵后的7～9 d，即月經(jīng)周期的21～23 d，此期為種植窗期[1]。子宮內(nèi)膜容受性又稱子宮內(nèi)膜接受性，是指子宮內(nèi)膜處于一種允許囊胚定位、黏附、侵入并使內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生改變從而引起胚胎著床的狀態(tài)[2]。種植成功的必備條件是優(yōu)質(zhì)受精卵與子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)性的同步發(fā)育，即胚胎植入成功與否取決于胚胎侵襲能力和子宮內(nèi)膜容受性。輔助生育技術(shù)中的促排卵藥物可干擾內(nèi)源性激素水平的平衡。異常升高的雌激素，導(dǎo)致黃體生成激素(LH)峰值提早出現(xiàn)，使子宮內(nèi)膜發(fā)育提前，排卵后子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲，胚胎種植與子宮內(nèi)膜成熟不一致[3]，子宮內(nèi)膜處于分泌期，胚胎著床受阻，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。中醫(yī)藥在改善子宮內(nèi)膜容受性方面效果明顯，綜述如下。

1 中醫(yī)藥對(duì)促排卵周期中子宮內(nèi)膜容受性的改善

克羅米芬(CC)是排卵障礙型不孕癥的常用選擇，然而CC會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性，取卵日子宮內(nèi)膜提前成熟2～4 d，黃體中期腺體和基質(zhì)發(fā)育不同步。張敏等[4]將45例排卵障礙型不孕患者隨機(jī)分為3組，每組15例。A組:于月經(jīng)周期的第5 d起用CC 50 mg/d×5 d，下1個(gè)月經(jīng)周期根據(jù)卵泡發(fā)育情況而遞增，最大劑量用到150 mg/d。B組：CC服法同A組，同時(shí)于月經(jīng)第5～25 d，每日口服阿司匹林75 mg。C組：CC服法同A組，同時(shí)于月經(jīng)第5～25 d，每日煎湯口服1劑溫腎活血湯(藥物組成：紫石英、巴戟天、皂角刺、白芍、紅花、山茱萸、蛇床子、制香附、熟地黃、菟絲子等)。3組均于月經(jīng)第9 d開始B超連續(xù)監(jiān)測卵泡發(fā)育，當(dāng)監(jiān)測卵泡發(fā)育至18～20 mm時(shí)或尿LH陽性時(shí)肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU，以超聲圖像顯示優(yōu)勢卵泡消失日作為排卵日。結(jié)果：C組A+B型內(nèi)膜率及周期妊娠率顯著高于A、B組(P<0.05)，C組內(nèi)膜平均厚度顯著高于A組(P<0.05)。說明溫腎活血湯能提高內(nèi)膜厚度及改變子宮內(nèi)膜類型、促進(jìn)排卵及增加子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。

研究發(fā)現(xiàn)，CC促排卵過程中使用補(bǔ)腎中藥可增加子宮內(nèi)膜厚度。李曉紅[5]研究滋陰方、補(bǔ)陽方序貫應(yīng)用對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者子宮內(nèi)膜厚度的影響，中醫(yī)組及對(duì)照組各43例，中醫(yī)組在卵泡期實(shí)施滋陰方(歸芍左歸飲加減：熟地黃、山茱萸、淮山藥、當(dāng)歸、炒白芍、茯苓、炙龜版、女貞子、墨旱蓮、菟絲子、丹參、炒谷芽、炒麥芽各15 g，甘草5 g)、排卵期實(shí)施補(bǔ)陽方(歸參丸加減：熟地黃、當(dāng)歸、黨參、川續(xù)斷、菟絲子、茺蔚子、茯苓各15 g，炒白術(shù)、烏藥、淫羊藿、肉蓯蓉各10 g)序貫療法聯(lián)合常規(guī)西藥治療，中藥服法：諸藥配伍加水500mL，水煎2次去渣取液200 mL，日1劑，分早、晚2次溫服。對(duì)照組予以常規(guī)西藥治療。2組療程均為3個(gè)月。2組治療后子宮內(nèi)膜厚度均較治療前顯著增大(P<0.05)，且中醫(yī)組增大幅度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)組治療后A型子宮內(nèi)膜比例53.49%較對(duì)照組30.23%明顯高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王芳芳等[6]應(yīng)用調(diào)經(jīng)促孕丸(藥物組成：鹿茸、炙淫羊藿、仙茅、續(xù)斷、桑寄生、菟絲子、枸杞子、覆盆子、山藥、蓮子、茯苓、黃芪、白芍、炒酸棗仁、鉤藤、丹參、赤芍、雞血藤，每次5 g，日2次口服)聯(lián)合CC治療排卵障礙性不孕30例，對(duì)照組30例單獨(dú)應(yīng)用CC治療。結(jié)果：2組在促排卵上療效相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組、對(duì)照組治療后內(nèi)膜厚度分別為(8.8±1.34)mm、(7.8±1.21)mm，A型內(nèi)膜所占比例分別為50.0%、23.3%，妊娠率分別為46.7%、20.0%，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明調(diào)經(jīng)促孕丸可以提高CC周期子宮內(nèi)膜容受性，增加臨床妊娠成功率。

2 中醫(yī)藥對(duì)子宮內(nèi)膜厚度及類型的改善

研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜只有保持一定的厚度才能維持妊娠，子宮內(nèi)膜厚度在9～12 mm之間，超聲類型為A型者妊娠率最高，而內(nèi)膜厚度<8 mm則持續(xù)妊娠的幾率幾乎為零，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為內(nèi)膜厚<6 mm幾乎沒有妊娠的可能[7]。內(nèi)膜回聲類型按Gonen分類法，A型為典型三線型或多層子宮內(nèi)膜，外層和中央為強(qiáng)回聲線，外層與子宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū)[8]。余小英等[9]進(jìn)行復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合小劑量雌激素治療腎陽虛型薄型子宮內(nèi)膜所致不孕癥的研究，將60例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B組，各30例。A組予來曲唑(LE)/尿促性素(HMG)+補(bǔ)佳樂+復(fù)方玄駒膠囊治療。B組予LE/HMG+補(bǔ)佳樂治療。結(jié)果：A組治療后子宮內(nèi)膜厚度(9.73±1.35)mm，B組治療后子宮內(nèi)膜厚度(8.04±1.23)mm,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合小劑量雌激素可在一定程度可以提高子宮內(nèi)膜厚度,從而提高子宮內(nèi)膜容受性。汪茜等[10]將80例進(jìn)行CC促排卵治療的PCOS患者隨機(jī)分為2組。試驗(yàn)組40例予CC+人胎盤片治療。對(duì)照組40例予CC+補(bǔ)佳樂治療。結(jié)果：試驗(yàn)組HCG日內(nèi)膜厚度(8.91±1.34)mm，對(duì)照組HCG日內(nèi)膜厚度(7.54±1.22)mm，試驗(yàn)組HCG日A型內(nèi)膜的比例57.5%，對(duì)照組HCG日A型內(nèi)膜的比例32.5%，試驗(yàn)組臨床妊娠率30.0%，對(duì)照組臨床妊娠率17.5%，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。劉麗琴等[11]研究養(yǎng)精種玉湯輔助體外受精-胚胎移植(IVF-ET)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響，設(shè)治療組39例應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)加服養(yǎng)精種玉湯(藥物組成：當(dāng)歸10 g，白芍12 g，熟地黃15 g，山茱萸10 g)，水煎服，每日1劑，分早、晚溫服，至HCG日停藥，對(duì)照組39例不加用中藥。結(jié)果：治療組治療后腎陰虛證候積分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組妊娠率53.8%，對(duì)照組妊娠率30.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胡毅娜等[12]應(yīng)用補(bǔ)腎健膜湯治療子宮內(nèi)膜發(fā)育不良42例，藥物組成：當(dāng)歸、丹參、何首烏、熟地、白芍、川芎、杜仲、益母草、香附、茯苓，水煎，日2次服，日1劑，治療3個(gè)月。結(jié)果：治療后尿LH峰日子宮內(nèi)膜厚度(6.28±1.41)mm明顯大于治療前(5.88±0.75)mm(P<0.05)，子宮內(nèi)膜形態(tài)優(yōu)于用藥前，A+B型內(nèi)膜率增加(P<0.05)。補(bǔ)腎中藥可以增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜類型，提高妊娠率。

3 中醫(yī)藥對(duì)子宮內(nèi)膜動(dòng)脈的影響

子宮內(nèi)膜主要是通過子宮螺旋動(dòng)脈供血，子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流豐富，則有助于內(nèi)膜的增生及轉(zhuǎn)化。王海文等[1]研究發(fā)現(xiàn)資癸女貞膠囊可以減低排卵日子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)及子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)，從而減小子宮動(dòng)脈血流阻力，增加血流量，改善子宮內(nèi)膜的容受性，有利于胚胎的著床及發(fā)育，提高臨床妊娠率。尤愛娟等[13]將子宮內(nèi)膜容受性下降患者40例隨機(jī)分為2組，觀察組20例服溫腎健脾活血方(藥物組成：菟絲子20 g，續(xù)斷15 g，巴戟天15 g，紫石英30 g，黨參20 g，白術(shù)15 g，丹參20 g，山楂10 g，雞血藤30 g)，自月經(jīng)周期第5 d開始，水煎300 mL，分早、晚2次服用。對(duì)照組20例服阿司匹林腸溶片。2組均經(jīng)期停服，服用3個(gè)月經(jīng)周期。結(jié)果：觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度(9.58±0.91)mm，對(duì)照組治療后子宮內(nèi)膜厚度(6.43±0.87)mm，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后較對(duì)照組治療后改善子宮動(dòng)脈血流PI、RI值更明顯(P<0.05)；觀察組妊娠率60%，對(duì)照組妊娠率25%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。齊聰?shù)萚14]以補(bǔ)腎活血法，自擬宮腔Ⅰ號(hào)方(藥物組成：當(dāng)歸、白芍、黨參、白術(shù)、菟絲子、巴戟天、炙甘草)，通過改善宮腔內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)子宮微循環(huán)、增加子宮內(nèi)膜血供，從而優(yōu)化子宮內(nèi)膜，獲得滿意妊娠率。李艷麗[15]研究安坤湯對(duì)黃體功能不全不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響，將70例患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組35例予黃體酮膠囊，每次100 mg，日2次口服。觀察組35例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服安坤湯，藥物組成：巴戟天15 g，淫羊藿10 g，菟絲子10 g，龜版10 g，鹿角膏15 g，黃芪10 g，白芍5 g，當(dāng)歸10 g，香附5 g，柴胡5 g，丹參10 g，牡丹皮10 g，甘草15 g。水煎服，日1劑。2組均7 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。結(jié)果：2組治療后PI、RI明顯低于本組治療前(P<0.05)，觀察組治療后PI、RI明顯低于對(duì)照組治療后(P<0.05)。觀察組妊娠率31.43%，對(duì)照組妊娠率17.14%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明安坤湯聯(lián)合黃體酮膠囊可明顯改善黃體功能不全性不孕患者子宮內(nèi)膜血流灌注。補(bǔ)腎活血法可有效改善子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流，使子宮內(nèi)膜容受胚胎的能力提高，增加妊娠率。

4 中醫(yī)藥對(duì)子宮內(nèi)膜相關(guān)分子的影響

女性正常的生理過程中，子宮內(nèi)膜是在卵巢類固醇激素的作用下周而復(fù)始進(jìn)行連續(xù)增殖、分化、脫落、修復(fù)循環(huán)動(dòng)態(tài)的變化[16]。申奏秦旋等[17]以健康SPF級(jí)昆明雌性小鼠60只，建立反復(fù)多周期促排卵小鼠模型(模型組)，中藥組給予中藥護(hù)卵湯治療，藥物組成：熟地黃10 g，生地黃10 g，沙參10 g，石斛10 g，山藥10 g，蓮子10 g，桑椹10 g，覆盆子10 g，菟絲子10 g，月季花10 g，蓮子心3 g，肉蓯蓉10 g，甘草3 g，文火煎煮3次，將3次煎液混合濃縮成1 g/mL的藥液，滅菌，4 ℃保存，未使用藥物的小鼠為正常對(duì)照(空白組)。結(jié)果：與模型組比較，孕2 d和孕5 d中藥組小鼠子宮內(nèi)膜雌激素受體(ER)蛋白、孕激素受體(PR)蛋白表達(dá)均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；與空白組比較，孕5 d中藥組小鼠子宮內(nèi)膜ER蛋白表達(dá)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明護(hù)卵湯能夠增加子宮內(nèi)膜ER和PR蛋白的表達(dá)，提高臨床妊娠率。江媚等[18]研究發(fā)現(xiàn)不同劑量二補(bǔ)助育湯(藥物組成：補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、桑寄生、續(xù)斷、川牛膝、巴戟天、制何首烏、郁金、雞血藤、葛根、升麻，中藥低、中、高劑量組每日分別按0.213 g、0.427 g、0.853 g/20 g體質(zhì)量的濃度灌服)、補(bǔ)佳樂、阿司匹林作用下小鼠子宮內(nèi)膜分子生物學(xué)相關(guān)因子的改變情況。結(jié)果：阿司匹林組及補(bǔ)佳樂組白血病抑制因子(LIF)、ER、PR、整合素(ανβ3)表達(dá)明顯低于中藥中、低劑量組(P<0.05)。采用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)對(duì)比檢測結(jié)果示：阿司匹林組及補(bǔ)佳樂組小鼠子宮內(nèi)膜干細(xì)胞因子(SCF)mRNA及同源框基因10(HOXA10)mRNA明顯低于中藥中、低劑量組(P<0.05)。說明二補(bǔ)助育湯可優(yōu)化子宮內(nèi)膜，促進(jìn)胚胎著床。

HOXA10與胚胎著床密切相關(guān)，正常生育期女性月經(jīng)周期過程中HOXA10 mRNA及蛋白的表達(dá)水平在分泌期明顯高于增殖期，在著床窗口期的表達(dá)最高，參與胚胎形成時(shí)期子宮發(fā)育及介導(dǎo)甾體類激素刺激下的子宮內(nèi)膜功能分化、成熟和胚胎植入等生理過程[19-20]。高琦等[21]將75只雌性動(dòng)情間期昆明小鼠隨機(jī)分為5組，即正常組、模型1組、模型2組、治療1組、治療2組，各15只。模型1組予促排卵短方案，模型2組予促排卵長方案。治療1組、治療2組分別在模型1組、模型2組基礎(chǔ)上予滋腎育胎丸治療。結(jié)果：與模型1組和模型2組比較，治療1組和治療2組HOXA10 mRNA和蛋白水平表達(dá)均顯著上調(diào)，空通氣孔同源框2(EMX2)mRNA和蛋白水平表達(dá)均顯著下降，滋腎育胎丸可通過上調(diào)HOXA10基因表達(dá)，調(diào)控下游靶基因EMX2的表達(dá)，優(yōu)化子宮內(nèi)膜蛻膜化過程，增加子宮內(nèi)膜容受性。石玥等[22]將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為6組，建立小鼠胚泡著床障礙模型，研究發(fā)現(xiàn)，改良方組、二補(bǔ)助育湯組小鼠子宮內(nèi)膜ανβ3、SCF mRNA、HOXA10 mRNA表達(dá)與模型組比較均明顯增加(P<0.01，P<0.05)。二補(bǔ)助育湯及改良方均可提高子宮內(nèi)膜容受性，以利于胚泡對(duì)子宮內(nèi)膜的黏附，提高妊娠率。余曉芬等[23]研究滋腎育胎丸(51.2 g研缽研粉，配蒸餾水至320 mL，即160 mg/mL)對(duì)腎虛-薄型大鼠內(nèi)膜容受性因子ανβ3及EMX2表達(dá)的影響，將42只雌性SD大鼠隨機(jī)分為6組，即造模組、對(duì)照組、阿司匹林組、雌激素組，滋腎育胎丸低、高劑量組。結(jié)果：造模組ανβ3基因的相對(duì)表達(dá)量較對(duì)照組、阿司匹林組、雌激素組、滋腎育胎丸高劑量組、滋腎育胎丸低劑量組低(P<0.05)；滋腎育胎丸高劑量組ανβ3基因的相對(duì)表達(dá)量較其余各組高(P<0.05)。造模組的EMX2基因相對(duì)表達(dá)量較其余各組明顯增高(P<0.05)。滋腎育胎丸高劑量組的EMX2基因相對(duì)表達(dá)量比其余各組的表達(dá)低(P<0.05)。說明滋腎育胎丸可能通過上調(diào)ανβ3及下調(diào)EMX2的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜的容受性。用補(bǔ)腎法治療子宮內(nèi)膜過薄型不孕癥療效滿意，并認(rèn)為其能有效改善子宮微循環(huán)血量，促子宮內(nèi)膜生長，改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠率。王磊等[24]將有規(guī)律動(dòng)情周期的雌性小鼠75只隨機(jī)分為正常組、模型組、中藥組，各25只，中藥組每日9:00灌胃安坤種子丸1.0 g/kg臨床日用量的10倍，其余2組灌服等容量蒸餾水連續(xù)2個(gè)動(dòng)情周期，于第3個(gè)動(dòng)情周期開始雌雄鼠合籠，有陰栓者為妊娠第1 d，于妊娠第4 d 9:00正常組頸背部皮下注射0.9%氯化鈉注射液，其余2組注射米非司酮溶液，造成胚泡著床障礙模型。頸椎脫臼處死小鼠，立即開腹取出子宮，觀察組織形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果：HOXA10在正常組、模型組、中藥組中的表達(dá)分別為：7.66±1.03、2.37±0.59、6.37±1.59。研究表明安坤種子丸能提高HOXA10基因和蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜分泌性發(fā)育，提高子宮內(nèi)膜容受性。

5 中醫(yī)藥驗(yàn)方對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的改善

陳萍等[25]以李靈芝主任補(bǔ)腎法為核心，以腎—天癸—沖任—胞宮軸協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)為宗旨，從疏肝、健脾、活血各靶點(diǎn)著手，確立了以補(bǔ)腎填精調(diào)軸、疏肝活血益脾為基礎(chǔ)的治法，臨證收到了良好的效果。腎陽是囊胚生長的動(dòng)力源泉，腎陰是胚胎發(fā)育的營養(yǎng)物質(zhì)基礎(chǔ)，腎陰陽充足，子宮內(nèi)膜得以生長到合適的厚度。促進(jìn)內(nèi)膜生長，活血化瘀改善內(nèi)膜微循環(huán)，提高子宮內(nèi)膜容受性。正如《女科經(jīng)綸》中曰“女子腎藏系于胎，若腎氣虧損，便不能固攝胎元”，指出腎氣虧虛，沖任虛弱則不能攝精成孕。張麗梅等[26]將130例黃體功能不全(LPD)患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組65例予地屈孕酮片，在陰道B超監(jiān)測到排卵后當(dāng)日服用，20 mg/d，連續(xù)服用10 d。觀察組65例內(nèi)服加味五子衍宗丸，藥物組成：覆盆子15 g，菟絲子15 g，枸杞子20 g，五味子5 g，車前子15 g(包煎)，山藥20 g，當(dāng)歸15 g，紫河車15 g(研粉沖服)，桑椹20 g，墨旱蓮20 g，黃芪30 g，路路通15 g，日1劑，每劑藥物煎煮時(shí)間為30 min，煎煮2次，混合藥液至400 mL，分早、晚2次服用，每個(gè)療程連續(xù)服用28 d。結(jié)果：觀察組治療后子宮內(nèi)膜增厚大于對(duì)照組，觀察組PI和RI均低于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A型子宮內(nèi)膜比例觀察組66.13%多于對(duì)照組32.25%(P<0.01)。說明對(duì)于腎虛精虧證LPD所致不孕患者，加味五子衍宗丸較地屈孕酮片能更好地改善子宮內(nèi)膜容受性。朱月明等[27]通過對(duì)受試患者的子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下血流參考指標(biāo)等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組(補(bǔ)腎中藥+西藥治療)對(duì)改善不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性優(yōu)于對(duì)照組(純西藥治療)。說明接受補(bǔ)腎中藥聯(lián)合西藥治療的實(shí)驗(yàn)組患者，在子宮內(nèi)膜容受性的療效上明顯優(yōu)于純西藥治療，并且補(bǔ)腎中藥的使用可調(diào)整患者體質(zhì)偏頗，提高患者的妊娠率。鐘鵬程等[28]進(jìn)行溫腎活血方改善不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性的臨床研究，證明了不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性“腎虛宮寒，瘀血凝滯”的病機(jī)，提示“溫腎暖宮，補(bǔ)腎活血化瘀”法是中醫(yī)治療不孕癥的有效方法。

小結(jié)IVF-ET成為不孕癥患者的首要選擇，但其妊娠成功率僅有30%～40%[29]。影響胚胎反復(fù)移植失敗的原因主要是胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性。文獻(xiàn)研究顯示，因胚胎質(zhì)量導(dǎo)致著床失敗的為1/3，而子宮內(nèi)膜容受性導(dǎo)致的胚胎著床障礙約為2/3[30]。子宮內(nèi)膜容受性降低受多種因素影響，包括子宮內(nèi)膜過薄、子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤、子宮發(fā)育不良、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、早發(fā)性卵巢功能不全(POI)、PCOS、輸卵管積水及宮腔手術(shù)史等。評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志有性激素、形態(tài)學(xué)標(biāo)志、細(xì)胞因子及基因?qū)W指標(biāo)，卵泡不斷生長發(fā)育成熟，分泌E2，當(dāng)E2達(dá)到200 pg/mL并持續(xù)48 h，對(duì)下丘腦和垂體產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔茫纬蒐H和FSH峰，兩者共同作用，促進(jìn)成熟卵泡排卵，良好的雌、孕激素水平維持子宮內(nèi)膜的增生及分泌功能。子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)標(biāo)志包括子宮內(nèi)膜的厚度、類型、血流，均可通過超聲進(jìn)行評(píng)價(jià)，子宮內(nèi)膜具有一定的厚度是維持胚胎成功著床的基礎(chǔ)，子宮內(nèi)膜的類型為A型三線征意味著子宮內(nèi)膜各層界線清晰、宮腔結(jié)構(gòu)排列整齊，子宮內(nèi)膜血供良好，維持子宮內(nèi)膜的正常增殖及剝脫功能，改善宮腔血液循環(huán)。LIF對(duì)胚胎著床和妊娠有重要作用，LIF基因敲除的小鼠胚胎不能著床，外源性予LIF后，胚胎可以著床。ανβ3參與子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié)及胚胎植入過程。HOXA10對(duì)子宮內(nèi)膜容受性和著床是必需的，在不孕婦女子宮內(nèi)膜中HOXA10 mRNA的表達(dá)顯著降低。目前對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的研究較多，通過超聲評(píng)估子宮內(nèi)膜的厚度及形態(tài)，經(jīng)彩色多普勒超聲觀察子宮內(nèi)膜血流，電鏡檢測胞飲突，免疫組化觀察LIF、ανβ3的表達(dá)，Western Blot檢測EMX2蛋白，RT-PCR檢測卵泡中干細(xì)胞因子(SCF) mRNA、HOXA10 mRNA，目的是找到影響子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)鍵因素，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行調(diào)控，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，更好地治療不孕癥。目前對(duì)相關(guān)指標(biāo)與子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)聯(lián)的研究仍不確切，需進(jìn)一步探索，但中醫(yī)藥對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)指標(biāo)有調(diào)節(jié)作用，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性有改善作用，不孕癥患者人數(shù)不斷增多，IVF-ET成功率徘徊在較低水平，中醫(yī)藥療法結(jié)合患者體質(zhì)偏頗，使氣血陰陽趨于平衡，對(duì)于子宮內(nèi)膜過薄者，以滋陰補(bǔ)陽為大法使陰長陽生；對(duì)于子宮內(nèi)膜未能呈現(xiàn)良好的三線征、為B或C型內(nèi)膜者，以活血化瘀為大法，改善宮腔內(nèi)環(huán)境；對(duì)于子宮內(nèi)膜PI、RI較高者，子宮內(nèi)膜血供減少，以活血疏肝理氣為大法，改善子宮動(dòng)脈血供。人體自身是一個(gè)平衡，西藥強(qiáng)調(diào)單一治療，而中醫(yī)藥從整體調(diào)治入手，近年來如何改善子宮內(nèi)膜容受性，使其與受精卵同步發(fā)育，成為IVF-ET的瓶頸。中醫(yī)藥對(duì)子宮內(nèi)膜容受性有正面效應(yīng)，在改善女性生育力方面將發(fā)揮日益重要的作用，需要深入研究。

[1] 王海文,阮祥燕.資癸女貞膠囊應(yīng)用于子宮內(nèi)膜薄性不育癥的臨床研究[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(2):248-252.

[2] 徐步芳,程利南.反復(fù)自然流產(chǎn)與子宮內(nèi)膜接受性[J].國外醫(yī)學(xué)：計(jì)劃生育分冊,2005,24(3):138-141.

[3] Alizadeh Z,Faramarzi S,Saidijam M,et al.Effect of intramural myomectomy on endometrial HOXA10 and HOXA11 mRNA expression at the time of implantation window[J].Iran J Reprod Med,2013,11(12):983-988.

[4] 張敏,齊聰,張勤華.溫腎活血湯聯(lián)合克羅米芬改善促排卵子宮內(nèi)膜容受性療效研究[J].生殖與避孕,2010，(9):601-604，600.

[5] 李曉紅.滋陰方、補(bǔ)陽方序貫應(yīng)用對(duì)PCOS患者卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度的影響[J].四川中醫(yī),2017,35(5):158-160.

[6] 王芳芳,張小娥.調(diào)經(jīng)促孕丸對(duì)克羅米芬周期子宮內(nèi)膜容受性及妊娠率的影響[J].中醫(yī)臨床研究,2016,8(20):56-58.

[7] Ardaens Y,Gougeon A,Lefebvre C,et al.Contribution of ovarian and uterine color Doppler in medically assisted reproduction techniques(ART)[J].Gynecol Obstet Fertil,2002,30(9):663-672.

[8] Gonen Y,Casper R.FPrediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization(IVF)[J].J In Vitro Fert Embryo Transf,1990,7(3):146-152.

[9] 余小英,馬科,胡衛(wèi)華,等.復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合小劑量雌激素治療腎陽虛型薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者的臨床療效觀察[J].生殖與避孕,2015,35(9):612-617.

[10] 汪茜,李小平.人胎盤片對(duì)多囊卵巢綜合征氯米芬促排卵周期子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2017,30(6):798-800.

[11] 劉麗琴,于婷兒,陳莉,等.養(yǎng)精種玉湯輔以體外受精-胚胎移植對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2017,32(4):623-626.

[12] 胡毅娜,趙琰,丁濤,等.補(bǔ)腎健膜湯改善子宮內(nèi)膜發(fā)育不良患者容受性的臨床研究[J].江西醫(yī)藥,2015,50(6):508-511.

[13] 尤愛娟,徐妃.溫腎健脾活血方對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2017,33(5):465-466.

[14] 齊聰,萬怡婷,張勤華.中醫(yī)藥在輔助生殖中的應(yīng)用前景[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2017,31(3):5-8.

[15] 李艷麗.安坤湯對(duì)黃體功能不全性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2017,13(14):140-141.

[16] 呂忠梅，劉英，倪俏，等.宮腔手術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].新疆醫(yī)學(xué)，2015，45(5)：604-607.

[17] 申奏秦旋,申可佳,熊桀,等.護(hù)卵湯對(duì)多周期促排卵小鼠子宮內(nèi)膜ER/PR蛋白表達(dá)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2017,37(5):473-476.

[18] 江媚,劉雁峰,王鐵楓,等.二補(bǔ)助育湯對(duì)胚泡著床障礙小鼠子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].世界中醫(yī)藥,2016,11(11):2367-2369，2374.

[19] Hilton D J.LIF:lots of interesting functions[J].Trends Biochem Sci,1992，17(2)：72-76.

[20] 李建，周懷君.HOXA10在婦科疾病研究中的進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014,33(5)：665-668.

[21] 高琦,田海清,王松峰,等.滋腎育胎丸對(duì)促排卵小鼠不同著床期子宮內(nèi)膜HOXA10及下游基因EMX2表達(dá)的調(diào)控作用[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2017,34(4):570-575.

[22] 石玥,吳麗婷,穆國華,等.二補(bǔ)助育湯及改良方對(duì)小鼠子宮內(nèi)膜整合素ανβ3、SCFmRNA及HOXA-10mRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2017,32(5):1997-2000.

[23] 余曉芬,宋陽,許春燕,等.滋腎育胎丸對(duì)腎虛-薄型大鼠內(nèi)膜容受性因子整合素β3及EMX2表達(dá)的影響[J].四川中醫(yī),2017,35(6):49-52.

[24] 王磊,田莉,杜敏.安坤種子丸對(duì)胚泡著床障礙小鼠子宮內(nèi)膜HOXA10表達(dá)的影響[J].西部中醫(yī)藥,2016,29(3):21-25.

[25] 陳萍,馬宗娟,趙珂,等.李靈芝改善體外受精胚胎移植失敗患者子宮內(nèi)膜容受性臨床經(jīng)驗(yàn)探析[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44(4):701-703.

[26] 張麗梅,廖伯年,周洪貴,等.加味五子衍宗丸治療腎虛精虧證黃體功能不全所致的女性不孕[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2017,23(13):197-202.

[27] 朱月明,馮筠,寧艷.補(bǔ)腎中藥改善不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性的Meta分析[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2017,28(5):1273-1276.

[28] 鐘鵬程,王良鑫.溫腎活血方改善不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性臨床研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2017,13(1):130-131.

[29] 黃金燕,姜麗娟,陳林興,等.張良英中醫(yī)輔助治療體外受精-胚胎移植經(jīng)驗(yàn)[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2017,24(6):109-110.

[30] Quinn C,Ryan E,Claessens EA,et al.The presence of pinopodes in the human endometrium does not delineate the implantation window[J].Fertil Steril，2007，87(5):1015-1021.

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.11.035

R322.6；R714.12

A

1002-2619(2017)11-1746-06

※ 項(xiàng)目來源：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):8140151023)

△ 通訊作者:河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科,河北 石家莊 050011

曹文(1992—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向：中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合婦科內(nèi)分泌及不孕疾病的研究工作。

2017-08-08)

董軍杰)