張大為，何津，吳會靜，張海光，張青蕓，馬一夫，馬龍濱，陳寶明

（1.唐山市人民醫(yī)院肝膽外科，河北 唐山 063000；2.唐山市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000；3.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州 215006）

高強度聚焦超聲聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床觀察

張大為1，何津1，吳會靜2，張海光1，張青蕓1，馬一夫3，馬龍濱1，陳寶明2

（1.唐山市人民醫(yī)院肝膽外科，河北 唐山 063000；2.唐山市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000；3.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州 215006）

目的觀察高強度聚焦超聲(HIFU)聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床效果。方法收集2011年2月至2014年1月唐山市人民醫(yī)院收治的60例中晚期原發(fā)性肝癌患者，回顧性分析其臨床資料，按照治療方式將其分為HIFU組(n=28)與聯(lián)合組（HIFU+125I粒子植入術(shù)，n=32)，比較兩組患者的治療效果、治療前和治療6個月時的甲胎蛋白(AFP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平，以及并發(fā)癥發(fā)生情況；兩組患者均完成2年隨訪，記錄其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，統(tǒng)計其生存率。結(jié)果①聯(lián)合組患者總緩解率為84.38%，高于HIFU組的60.71%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；②治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)及AFP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，兩組患者AFP均降低，聯(lián)合組降低幅度高于HIFU組[(86.41±35.28)ng/mL vs(116.67±38.46)ng/mL]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；③聯(lián)合組患者消化道出血發(fā)生率為3.13%，低于HIFU組的14.29%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，其余各并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；④聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率分別為9.38%和6.25%，均低于HIFU組的32.71%和21.43%，僅復(fù)發(fā)率對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其1年、2年生存率分別為65.63%、50.00%，均高于HIFU組的42.86%、25.00%，僅2年生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論采用高強度聚焦超聲聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌患者，總緩解率高，對患者正常肝組織損傷小，可充分殺滅腫瘤細胞，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，提高術(shù)后生存率。

原發(fā)性肝癌；高強度聚焦超聲；125I粒子；放射療法；療效

原發(fā)性肝癌為臨床常見難治性惡性腫瘤，全球發(fā)病率均較高，我國是肝癌發(fā)病較高國家之一[1]，且大部分肝癌患者早期無特異性癥狀，確診時大部分已進展至在中晚期，伴黃疸、腹水、肝區(qū)腫大或萎縮及門靜脈高壓癥狀，部分或已喪失最佳手術(shù)時機，而可手術(shù)者外科切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[2]。高強度聚焦超聲(HIFU)是治療肝癌的常規(guī)微創(chuàng)方案，但有觀點表示，其對體積較大癌栓干預(yù)不佳，同時可能損傷患者門靜脈，導(dǎo)致出血[3]。而配合125Ⅰ粒子放射治療，既可殺傷腫瘤細胞，同時可降低對正常肝細胞的損傷，整體療效好，并發(fā)癥發(fā)生率低?；诖?，本文旨在進一步證實HIFU聯(lián)合125Ⅰ粒子治療中晚期肝癌的臨床效果，現(xiàn)總結(jié)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年2月至2014年1月唐山市人民醫(yī)院收治的60例中晚期原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中晚期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)病理確診為肝癌；無法實現(xiàn)根治切除者；未合并遠處轉(zhuǎn)移；生命體征穩(wěn)定，凝血機制正常，肝腎功能基本正常；臨床資料完整；均完成術(shù)后2年隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重精神疾病，嚴(yán)重心肺腎疾病，伴其他惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病者；妊娠哺乳期婦女；凝血機制異常者；可手術(shù)根治者；入組前曾參與干擾研究結(jié)果的其他試驗者；依從性差，不能完成隨訪者。按治療方式將其分為HIFU組28例和聯(lián)合組32例。HIFU組中男性24例，女性4例；年齡40～76歲，平均(56.6±3.8)歲；腫瘤直徑4～16 cm，平均(10.6±4.6)cm；腫瘤位置：肝右葉19例，左葉9例。聯(lián)合組中男性26例，女性6例；年齡41～77歲，平均(56.9±4.0)歲；腫瘤直徑4～15 cm，平均(10.1±4.3)cm；腫瘤位置：肝右葉21例，左葉11例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者治療前均作CT及B超檢查，確定腫瘤大小、數(shù)目、位置及與周圍血管解剖關(guān)系，作肝臟穿刺，明確腫瘤類型。HIFU組患者接受高強度聚焦超聲治療，全身麻醉，采用JC288型聚焦超聲治療系統(tǒng)，肝區(qū)浸泡于脫氣處理純水域內(nèi)，設(shè)定功率為200～240 W，頻率0.85 MHz，90°完全覆蓋腫瘤，調(diào)整至軸至60°或0°，增加功率10 W，沿肝腫瘤附近聲暈范圍強化劑量掃描，由深面至淺層，治療范圍包括腫瘤附近2 cm正常肝組織，視腫瘤大小及超聲灰度變化調(diào)整治療時間。聯(lián)合組患者給予HIFU聯(lián)合125I粒子植入治療，HIFU治療方法同HIFU組，術(shù)中在超聲引導(dǎo)下，對瘤體進行穿刺，植入125I粒子，數(shù)量30～130粒，粒子間距為1 cm，放射性活度為18.5 MBq，外層離子距腫瘤邊緣距離為0.5 cm，設(shè)定總照射劑量為100 Gy。兩組術(shù)后均給予加壓包扎止血處理，作常規(guī)抗感染操作，配合保肝處理。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 ①每3個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，參照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評定兩組治療效果[5]。完全緩解：動脈期腫瘤灶基本消失；部分緩解：動脈期腫瘤直徑縮小超過30%；穩(wěn)定：動脈期腫瘤直徑縮小不超過30%或增大不超過20%；進展：動脈期病灶直徑增大超過20%。②治療前、治療6個月均取空腹外周靜脈血，測定甲胎蛋白(AFP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)等指標(biāo)的變化。③觀察兩組術(shù)后6個月并發(fā)癥發(fā)生情況。④兩組均完成2年隨訪調(diào)查，以電話、門診復(fù)查的形式，記錄腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，統(tǒng)計患者術(shù)后2年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的治療效果比較 聯(lián)合組患者的治療總緩解率為84.38%，明顯高于HIFU組的60.71%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.275，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的AFP及肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的AFP及肝功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，兩組患者的AFP均降低，聯(lián)合組降低幅度高于HIFU組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而其余各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較 聯(lián)合組患者的消化道出血發(fā)生率低于HIFU組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，其余各并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

2.4 兩組患者的腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及隨訪生存率比較 聯(lián)合組患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率均低于HIFU組，但僅復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其1年、2年生存率均高于HIFU組，但僅2年生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后的AFP及肝功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的AFP及肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)AST(U/L) TBIL(μmol/L)聯(lián)合組HIFU組t值P值32 28 AFP(ng/mL)治療前156.74±46.11 156.75±46.15 0.001＞0.05治療后86.41±35.28a116.67±38.46a3.178＜0.05 ALT(U/L)治療前63.24±26.12 63.25±26.14 0.001＞0.05治療后63.94±27.42 64.33±28.12 0.054＞0.05治療前53.83±28.41 53.84±28.45 0.001＞0.05治療后55.01±29.83 54.48±28.89 0.069＞0.05治療前14.06±13.57 14.08±13.58 0.005＞0.05治療后14.89±16.54 14.88±17.42 0.002＞0.05

表3 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）]

表4 兩組患者的腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及隨訪生存率比較[例（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)常見惡性腫瘤，其起病隱匿，惡性程度高，病程進展速度快，大部分就診時已進展至中晚期，喪失最佳手術(shù)時機，且術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后差[6]。以往對中晚期肝癌多采用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)、射頻消融術(shù)(RFA)等方案，在改善無法行手術(shù)切除的肝癌患者生存質(zhì)量方面有積極價值[7]，但患者獲益率不顯著，或安全性欠佳，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。組織間植入125I粒子術(shù)則為近年來興起的微創(chuàng)腫瘤治療技術(shù)，其對肝癌附近組織損傷小，有其高度適形性特點，且操作簡單，安全性較高，目前在食管癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤等疾病中均有應(yīng)用[8]。

125I粒子屬人工合成的放射性同位素，由124Xe吸收并以電子俘獲形式衰變形成，其物理半衰期達60 d，將其永久性植入腫瘤灶后，微型粒子可持續(xù)性發(fā)射低能X線、γ線，直接作用于具備高生物活性的大分子，通過電離激發(fā)化學(xué)鍵斷裂，影響腫瘤細胞代謝，同時可作用于生物體水分子，釋放氧自由基，且腫瘤局部組織放射劑量高，可達到殺滅腫瘤的目的[9]。且G2/M期為人體細胞放射較敏感期，125I粒子可持續(xù)放射γ線，疊加腫瘤損傷效應(yīng)，促進增殖期腫瘤細胞凋亡，同時可使靜止期腫瘤細胞進入G2/M期，延長細胞分裂周期，提高敏感期放射劑量，優(yōu)化腫瘤細胞殺傷效果[10]。研究發(fā)現(xiàn)，125I粒子殺傷直徑在1.7 cm左右，劑量隨距離增加而衰減[11]，因此對正常組織影響小，不僅可殺滅腫瘤，同時可保護正常組織。胡鴻濤等[12]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，125I粒子治療中晚期肝癌患者靶區(qū)局部放射劑量高，附近正常組織放射劑量低，且射線殺滅腫瘤細胞時對氧依賴性小，可克服乏氧細胞放射抗拒，同時較常規(guī)外放射安全性高，毒副反應(yīng)發(fā)生率低。

高強度聚焦超聲為肝癌治療的微創(chuàng)治療方式，歸于熱治療范疇，主要通過聚焦超聲將能量聚集，透過組織、皮膚對瘤體進行高溫灼燒，促使其凝固性壞死[13]。因腫瘤組織血供通常較豐富，通過聚焦超聲產(chǎn)生的高熱高溫效應(yīng)可灼燒、摧毀腫瘤附近滋養(yǎng)血管，切斷血供。但王智等[14]發(fā)現(xiàn)，HIFU治療可能損傷肝臟周圍大血管，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。肝臟為人體血供較豐富器官，若操作不當(dāng)，未避開大血管，可能造成血管破裂出血，影響治療效果。而在HIFU治療基礎(chǔ)上配合125I粒子植入治療，不僅可充分利用HIFU對腫瘤細胞的摧毀及破壞作用，同時可發(fā)揮125I粒子半衰期長，持續(xù)殺傷腫瘤細胞的優(yōu)勢，在超聲直視下，凝固、炭化切緣組織，降低術(shù)中出血量，同時通過125I粒子對亞臨床病灶進行持續(xù)性殺傷，可顯著降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[15]。兩者聯(lián)合應(yīng)用在保障癌灶根除的基礎(chǔ)上，可減少術(shù)中出血量，最大限度保護肝臟正常組織。

本研究中，所有患者分別給予單純HIFU及其聯(lián)合125I粒子治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總緩解率高于HIFU組，與李汛等[16]報道相符。同時甲胎蛋白、肝功能檢測結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療6個月后AFP降低幅度明顯高于HIFU組(P＜0.05)，但兩組治療前后肝功能指標(biāo)均無明顯變化，表示HIFI及125I粒子植入治療對肝癌患者肝臟的損傷均有其可逆性。且治療期間并發(fā)癥觀察結(jié)果顯示，聯(lián)合組消化道出血發(fā)生率低于HIFU組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，可能與本研究納入樣本數(shù)量有限有關(guān)，有待擴充樣本數(shù)量證實。此外，術(shù)后2年隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率均低于HIFU組，且聯(lián)合組隨訪2年生存率高于HIFU組，與金成兵等[17]結(jié)論基本相符，證實HIFU聯(lián)合125I粒子植入可控制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，助于提高患者生存率。

綜上所述，在中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床治療中，采用高強度聚焦超聲聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療，對患者正常肝組織損傷小，可充分殺滅腫瘤細胞，提高治療效果，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，提高術(shù)后生存率，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，有其較高的臨床應(yīng)用價值。

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Clinical effect of high-intensity focused ultrasound combined with125I seed implantation in the treatment of advanced primary liver cancer.

ZHANG Da-wei1,HE Jin1,WU Hui-jing2,ZHANG Hai-guang1,ZHANG Qing-yun1, MA Yi-fu3,MA Long-bin1,CHEN Bao-ming2.1.Department of Hepatobiliary Surgery,the People's Hospital of Tangshan City,Tangshan 063000,Hebei,CHINA;2.Nuclear Medicine Department,the People's Hospital of Tangshan City,Tangshan 063000,Hebei,CHINA;3.Department of Medicine,Suzhou University,Suzhou 215006,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical effect of high-intensity focused ultrasound(HIFU)combined with125I seed implantation in the treatment of advanced primary liver cancer.MethodsThe clinical data of 60 patients with advanced primary liver cancer treated in the People′s Hospital of Tangshan City between February 2011 and January 2014 were retrospectively studied.According to the treatment methods,the patients were divided into HIFU group (n=28)and combined group(HIFU+125I seed implantation,n=32).The treatment effect was compared between the two groups.The changes of alpha fetal protein(AFP),alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST)and total bilirubin(TBIL)liver function indexes before treatment and after 6 months of treatment were recorded.The occurrence of complications in the two groups was observed.Both of the two groups were followed up for 2 years.The recurrence and metastasis were recorded,and the survival rate was statistically analyzed.Results①The total remission rate in the combined group(84.38%)was significanly higher than that in HIFU group(60.71%),P＜0.05.②Before treatment,there were no significant differences in liver function indexes and AFP between the two groups(P＞0.05).After treatment,AFP in the two groups were decreased,and the decreasing range in the combined group was greater than that in HIFU group,(86.41±35.28)ng/mL vs(116.67±38.46)ng/mL,P＜0.05.③The incidence of gastrointestinal bleeding in the combined group(3.13%)was lower than that in HIFU group(14.29%),with no statistically significant difference(P＞0.05),and there were no significant differences in the incidence rates of other complications(P＞0.05).④The recurrence and metastasis rates in the combined group(9.38%,6.25%)were lower than those in HIFU group(32.71%,21.43%),but only the difference in recurrence rate was significant(P＜0.05).The 1-year and 2-year survival rates(65.63%,50.00%) were higher than those in HIFU group(42.86%,25.00%),but only the difference in 2-year survival rate was statistically significant(P＜0.05).ConclusionHIFU combined with125I seed implantation in the treatment of advanced primary liver cancer results in high total remission rate,little damage to the normal liver tissues,and can completely kill tumor cells,reduce postoperative local recurrence and metastasis rates,as well as improve postoperative survival rate.

Primary liver cancer;High-intensity focused ultrasound;125I;Radiotherapy;Clinical effect

R735.7

A

1003—6350（2017）01—0037—04

2016-05-31)

張大為。E-mail：18931506021@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.011