蔣天從 易建平 韓寶生 戚桂杰

華北理工大學(xué)附屬唐山市婦幼保健院 河北唐山 063000

多囊卵巢綜合征與胰島素抵抗及胰島素受體基因多態(tài)性的關(guān)系

蔣天從 易建平 韓寶生 戚桂杰

華北理工大學(xué)附屬唐山市婦幼保健院 河北唐山 063000

多囊卵巢綜合征 胰島素受體 基因多態(tài)性 胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome，PCOS)是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂疾病，有研究表明，絕經(jīng)前婦女的PCOS患病率達(dá)6%～10%[1]。PCOS的特點(diǎn)是慢性不排卵和睪酮的升高[2,3]，而慢性不排卵、高雄激素血癥對(duì)育齡期婦女的心理、經(jīng)濟(jì)均產(chǎn)生了不良影響[4]。近年來(lái)，PCOS及其并發(fā)癥的產(chǎn)生和預(yù)防引起了醫(yī)學(xué)界的重視。胰島素抵抗(IR)可能成為該疾病發(fā)病的一個(gè)不可忽視的因素。有學(xué)者指出胰島素受體(INSR)基因的多態(tài)性會(huì)引起嚴(yán)重的IR的遺傳綜合征[5]。IR與PCOS及INSR基因多態(tài)性的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

1 多囊卵巢綜合征

1.1PCOS的特征PCOS是一種復(fù)雜的、病因不明確的異質(zhì)性疾病。PCOS以停止排卵為主要特征，此外還有月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、痤瘡、多毛癥、IR、2型糖尿病和高膽固醇等特點(diǎn)[6]。據(jù)估計(jì)，PCOS患者中50%～90% 有明顯的IR[7]。有研究顯示，因排卵障礙不孕的患者中有70%患有PCOS，而多毛癥患者中超過(guò)75%患有PCOS[7]。PCOS患者的受孕率有所下降，而自然流產(chǎn)及妊娠期糖尿病、子宮內(nèi)膜癌、代謝綜合征等的患病率有所增加[8]。有研究表明PCOS的患者經(jīng)過(guò)治療后，IR好轉(zhuǎn)，其他內(nèi)分泌、生殖方面的障礙也將有一定改善[9]。PCOS的病因很多，其中包括基因-基因、基因-環(huán)境的相互作用。經(jīng)過(guò)大量研究發(fā)現(xiàn)，PCOS有家族性，在姐妹中發(fā)病率大約在51%～66%，一級(jí)親屬中發(fā)病率約為51%[10]。然而，PCOS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。

1.2PCOS與IR有學(xué)者[11]對(duì)剛果患PCOS的婦女進(jìn)行研究，計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(HOMA-IR)后，發(fā)現(xiàn)有39.3%的婦女都患有IR。也有學(xué)者[12]通過(guò)橫斷面研究對(duì)63名伊朗PCOS患者進(jìn)行空腹血糖和空腹胰島素檢測(cè)，結(jié)果顯示PCOS患者與脂質(zhì)異常、IR均有密切聯(lián)系[12]。Carmina等[13]對(duì)美國(guó)、意大利和日本的PCOS婦女分別進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)三個(gè)國(guó)家PCOS婦女的胰島素釋放試驗(yàn)值都明顯高于對(duì)照組，IR的發(fā)生率在68%～76%之間。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IR在肥胖與非肥胖的PCOS患者中普遍存在，二者聯(lián)系并非因?yàn)榉逝諿14]。有研究表明PCOS的患者經(jīng)過(guò)治療后，IR好轉(zhuǎn)，患者使用胰島素增敏劑后，PCOS臨床癥狀減輕[15]。因此，IR可能是PCOS發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)[16]。PCOS患者的IR可能增加糖耐量異常和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的患病風(fēng)險(xiǎn)。

2 INSR及其基因

2.1INSR與INSR基因INSR存在于細(xì)胞的表面，介導(dǎo)胰島素(INS)作用于靶細(xì)胞。它是一種跨膜二聚體糖蛋白受體，介導(dǎo)磷脂酰肌醇-3激酶和有絲分裂激活蛋白途徑[17]。INSR是由2α2β亞基組成的異四聚體，α亞基位于膜外，β亞基為跨膜結(jié)構(gòu)，含13個(gè)酪氨酸殘基，有激酶活性[18]，在受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起關(guān)鍵作用。

它們都通過(guò)二硫化物連接。α亞基是與INSR結(jié)合區(qū)域，β亞基又稱“催化亞基”。其結(jié)構(gòu)區(qū)域中的酪氨酸激酶(TK)活性區(qū)有酪氨酸蛋白激酶活性，且受胰島素調(diào)節(jié)[18]。胰島素與α亞單位結(jié)合后，信號(hào)再通過(guò)β傳導(dǎo)到了膜內(nèi)。

INSR基因位于19號(hào)染色體短臂的13.3和13.2之間，具體位于7112255堿基對(duì)7294000堿基對(duì)之間,如圖1。有120000bp長(zhǎng)，包含22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)含子。胰島素受體基因外顯子1-11編碼INSR的α亞基，外顯子12-22編碼INSR的β亞基。

圖1 胰島素受體基因在19號(hào)染色體的位置

2.2INSR基因多態(tài)性 基因多態(tài)性分為：DNA片段長(zhǎng)度多態(tài)性(FLP)、DNA重復(fù)序列的多態(tài)性(RSP)、單核苷酸多態(tài)性(SNP)，SNP是其中最常見(jiàn)的。SNP是DNA中單一堿基對(duì)的變異，即A、T、C、G的改變。人基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(HGMD)顯示：在INSR基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了123種不同的突變(包括錯(cuò)義突變、丟失、插入、剪切位點(diǎn)的突變等)。有學(xué)者[19]對(duì)INSR基因22個(gè)外顯子進(jìn)行DNA序列單堿基的篩選，發(fā)現(xiàn)多個(gè)內(nèi)含子兩側(cè)的外顯子發(fā)生SNP。

2.3INSR基因多態(tài)性與IR關(guān)系 多種疾病的IR狀態(tài)是由于INSR基因存在多態(tài)性，如肥胖和非胰島素依賴性糖尿病等[20]。MehrnooshKhodaeian等[21]發(fā)現(xiàn)INSR基因rs1799816位點(diǎn)多態(tài)性與2型糖尿病有關(guān)。ZhuAN等[22]研究結(jié)果顯示在INSRrs2059806與2型糖尿病腎病及IR有關(guān)。

INSR的基因突變可造成胰島素結(jié)合受損及胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的遺傳性IR，如多諾霍綜合征、Rabson-Mendenhall綜合征等。其中A型胰島素抵抗綜合征(TAIRS)就是因?yàn)镮NSR突變、受體后異常所致的極度IR。INSR基因多態(tài)性會(huì)影響蛋白質(zhì)的合成從而影響INSR的產(chǎn)生或損害INSR的正常功能，使得INSR數(shù)量減少或功能缺陷，擾亂細(xì)胞胰島素信號(hào)通路的觸發(fā)。這導(dǎo)致即使血液有胰島素的存在，也沒(méi)有功能受體與之結(jié)合，即不能對(duì)細(xì)胞和組織產(chǎn)生影響。嚴(yán)重的IR削弱對(duì)血糖的攝取作用，甚至導(dǎo)致糖尿病。INSR基因外顯子17-21編碼INSR的酪氨酸蛋白激酶域。INSR基因外顯子17rs1799817位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致INSR缺陷或功能不全，從而影響酪氨酸激酶域的INSR自身磷酸化，可能有發(fā)生IR和高胰島素血癥[23]的潛在風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，由INSR多態(tài)性導(dǎo)致的INSR信號(hào)的缺陷被認(rèn)為是IR發(fā)病的主要機(jī)制之一[16]。

3 INSR基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病的關(guān)系

PCOS是一種多基因遺傳病，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已確認(rèn)INSR基因是中國(guó)人[24,25]及歐洲人[26]共同的易感基因。迄今為止，人們已經(jīng)對(duì)INSR基因SNP與PCOS關(guān)系，進(jìn)行了一系列的研究。

3.1INSR基因rs1799817位點(diǎn)與PCOS的關(guān)系INSR基因His1085(rs1799817)位于INSR基因外顯子17上。1994年Conway等[27]對(duì)英國(guó)人進(jìn)行病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)INSR基因與PCOS并無(wú)明顯關(guān)系。在之后的20多年中人們對(duì)INSR基因外顯子17的研究集中在rs1799817位點(diǎn)，且至少有20篇文獻(xiàn)對(duì)該位點(diǎn)進(jìn)行研究。

對(duì)于INSR基因rs1799817位點(diǎn)多態(tài)性與PCOS易感性的關(guān)系仍然未達(dá)到統(tǒng)一。Bagheri等[28]分別對(duì)韓國(guó)、伊朗、阿塞拜疆、土耳其婦女的INSR基因rs1799817位點(diǎn)SNP檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與PCOS無(wú)相關(guān)性。而姚瑤等[15]對(duì)INSR基因進(jìn)行PCR-SSCP分析，測(cè)序發(fā)現(xiàn)rs1799817位點(diǎn)突變；C/T單核酸多態(tài)性表現(xiàn)與PCOS患者的發(fā)病有密切關(guān)系。

有學(xué)者根據(jù)身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)：BMI不同，rs1799817位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)PCOS的易感性可能不同，該位點(diǎn)多態(tài)性可能與非肥胖患者發(fā)病機(jī)制有關(guān)。印存思等[19]進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在非肥胖亞組中rs1799817位點(diǎn)多態(tài)性與PCOS相關(guān)性更明顯，這與陳子江等[29]的觀點(diǎn)是一致的。SiegelS等[30]認(rèn)為對(duì)于消瘦的婦女，INSR基因是PCOS的易感基因。Mukherjee等[31]發(fā)現(xiàn)C/T多態(tài)性與消瘦婦女的PCOS有關(guān)，與IR和高雄激素血癥有關(guān)，進(jìn)一步證明了不同BMI患者，PCOS發(fā)病機(jī)理可能有差異。

也有學(xué)者認(rèn)為基因型CC可能與IR有關(guān)。Mutib等[32]對(duì)伊拉克婦女進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)84名PCOS婦女中CC基因型頻率更高，CC基因的婦女IR和血脂指標(biāo)也更高。Gangopadhyay等[18]的研究顯示rs1799817的CC、CT表型與PCOS有關(guān)，C等位基因的患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的IR。

3.2INSR基因rs2059806位點(diǎn)與PCOS的關(guān)系INSR基因rs2059806位于INSR基因外顯子8上?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)6篇該位點(diǎn)與PCOS關(guān)系的文獻(xiàn)，但結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)與PCOS的聯(lián)系。

1996年Talbot等[33]對(duì)INSR基因進(jìn)行分子掃描發(fā)現(xiàn)：rs2059806位點(diǎn)與PCOS無(wú)明顯關(guān)系。Bagheri等[28]、Ranjzad等[34]和Ramezai等[35]對(duì)伊朗人群，Lee等[36]對(duì)韓國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn)：rs2059806位點(diǎn)與PCOS無(wú)關(guān)。Mahmoudi等[37]雖然發(fā)現(xiàn)在伊朗人群中該位點(diǎn)與PCOS無(wú)關(guān)，但基因型NN患者的胰島素水平更低，基因型NN可作為低胰島素的標(biāo)志。

3.3INSR基因其他位點(diǎn)SNP與PCOS的關(guān)系Chen等[24]及Shi等[25]通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)對(duì)中國(guó)人群rs2059807多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)可能增加了PCOS易感性。有學(xué)者對(duì)包括以上文獻(xiàn)在內(nèi)的4篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析結(jié)果顯示：rs2059807多態(tài)性可能是增加了PCOS易感性[38]。

Lee等[36]對(duì)134名PCOS患者和100名健康女性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)在韓國(guó)人群中+143485G>C(r2252673)位點(diǎn)與PCOS無(wú)關(guān)。Goodarzi等[16]對(duì)白種人中4個(gè)INSR基因位點(diǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)4個(gè)位點(diǎn)與PCOS均有易感性，其中包括r2252673。杜靜等[39]對(duì)山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院就診的224名PCOS患者和192名對(duì)照組進(jìn)行INSR基因的r2252673基因型分析，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與PCOS有關(guān)。

4 前景與展望

由此可見(jiàn)，PCOS及INSR基因多態(tài)性與IR均密不可分。而INSR基因多態(tài)性與PCOS的關(guān)系尚不明確。LouwersYV等[40]研究發(fā)現(xiàn)北歐血統(tǒng)的PCOS患者基因變異位點(diǎn)與中國(guó)患者相同。PCOS在不同地域、不同民族的人們中可能存在共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中國(guó)PCOS患者更易出現(xiàn)閉經(jīng)、雄激素升高，且患代謝方面并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[40]。遺傳風(fēng)險(xiǎn)的差異可能造成了不同地域和民族表型的區(qū)別。此外，造成結(jié)果不同的還有樣本大小、選擇的標(biāo)準(zhǔn)等。為了進(jìn)一步明確和尋找不同人群的特定基因，使研究的臨床價(jià)值更大，仍然需要在不同地域和種族之間進(jìn)行擴(kuò)大樣本的研究。

對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)路徑有影響的基因進(jìn)行研究將有助于PCOS病因?qū)W的研究。若通過(guò)基因檢測(cè)找到與PCOS相關(guān)的基因，PCOS患者將能夠早診斷、早治療，并且減少并發(fā)癥的發(fā)生。不同種族及地域都需要對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)路徑相關(guān)的候選基因進(jìn)行更多的研究從而找到與PCOS病因相關(guān)候選基因，為PCOS的診療提供思路。

[1]GoodarziMO,DumesicDA,ChazenbalkG,etal.Polycysticovarysyndromeovarysyndrome:etiology,pathogenesisanddiagnosis[J].NatRevEndocrinol,2011,7:219-231

[2]RosenfieldRL.ThePolycysticOvaryMorphology-polycysticovarysyndromespectrum[J].JPediatrAdolescGynecol,2015,28(6):412-419

[3]DumesicDA,OberfieldSE,Stener-VictorinE,etal.Scientificstatementonthediagnosticcriteria,epidemiology,pathophysiology,andmoleculargeneticsofpolycysticovarysyndrome[J].EndocrRev,2015,36(5):487-525

[4]ShaftiV,ShahbaziS.Comparingsexualfunctionandqualityoflifeinpolycysticovarysyndromeandhealthywomen[J].JFamilyReprodHealth,2016,10(2):92-98

[5]AlzahraniAS,ZouM,BaiteiEY,etal.Molecularcharacterizationofanovelp.R118Cmutationintheinsulinreceptorgenefrompatientswithsevereinsulinresistance[J].ClinEndocrinol(Oxf),2012,76(4):540-547

[6]AzzizR,CarminaE,ChenZ,etal.Polycysticovarysyndrome[J].NatRevDisPrimers,2016,11(2):1-18

[7]KaracaZ,AcmazB,AcmazG,etal.Routinescreeningforcushing'ssyndromeisnotrequiredinpatientspresentingwithhirsutism[J].EurJEndocrinol,2013, 168(3):379-384

[8]SawadaM,MasuyamaH,HayataK,etal.Pregnancycomplicationsandglucoseintoleranceinwomenwithpolycysticovarysyndrome[J].EndocrJ,2015,62(11):1017-1023

[9]BasiosG,TrakakisE,ChreliasCh,etal.Theimpactofmetformintreatmentonadiponectinandresistinlevelsinwomenwithpolycysticovarysyndrome:aprospectiveclinicalstudy[J].GynecolEndocrinol,2015,31(2):136-140

[10]JonesMR,GoodarziMO.Geneticdeterminantsofpolycysticovarysyndrome:progressandfuturedirections[J].FertilSteril,2016,106(1):25-32

[11]AmisiC,MputuL,MbolokoE,etal.BiologicalinsulinresistanceinCongolesewomanwithpolycysticovarysyndrome(PCOS)[J].GynecolObstetFertil,2013,41(12):707-710

[12]Ebrahimi-MamaghaniM,Saghafi-AslM,PirouzpanahS,etal.Associationofinsulinresistancewithlipidprofile,metabolicsyndrome,andhormonalaberrationsinoverweightorobesewomenwithpolycysticovarysyndrome[J].JHealthPopulNutr,2015,33(1):157-167

[13]ECarmina,TKoyama,LChang,etal.Doesethnicityinfluencetheprevalenceofadrenalhyperandrogenismandinsulinresistanceinpolycysticovarysyndrome?[J].AmericanJournalofObstetricsGynecology,1992,167(6):1807-1812

[14]GreenwoodEA,PaschLA,ShinkaiK,etal.Putativeroleforinsulinresistanceindepressionriskinpolycysticovarysyndrome[J].FertilSteril,2015,104(3):707-714

[15] 姚 瑤,范 俊,夏寶國(guó),等.多囊卵巢綜合征患者胰島素受體基因外顯子17的多態(tài)性研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14(6):1113-1116

[16]GoodarziMO,LouwersYV,TaylorKD,etal.Replicationofassociationofanovelinsulinreceptorgenepolymorphismwithpolycysticovarysyndrome[J].FertilSteril,2011, 95(5):1736-1741

[17] 陳子江,劉嘉茵.多囊卵巢綜合征-基礎(chǔ)與臨床[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009.50-51

[18]GangopadhyayS,AgrawalN,BatraA.Single-nucleotidepolymorphismonexon17ofinsulinreceptorgeneinfluencesinsulinresistanceinPCOS:apilotstudyonNorthIndianWomen[J].BiochemicalGenetics,2015,12:23-25

[19] 印存思,潘維君,高 超,等.胰島素受體基因酪氨酸激酶區(qū)單核苷酸多態(tài)性與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,43(16):2002-2005

[20]SokhiJ,SikkaR,RainaP,etal.AssociationofgeneticvariantsinINS(rs689),INSR(rs1799816)andPP1G.G(rs1799999)withtype2diabetes(T2D):acase-controlstudyinthreeethnicgroupsfromNorth-WestIndia[J].MolGenetGenomics,2016,291(1):205-216

[21]MehrnooshKhodaeian,SamanehEnayati,OzraTabatabaei-Malazy,etal.Associationbetweengeneticvariantsanddiabetesmellitusiniranianpopulations:asystematicreviewofobservationalstudies[J].JournalofDiabetesResearch,2015,2015:21

[22]ZhuAN,YangXX,SunMY,etal.AssociationsbetweenINSRandMTORpolymorphismsintype2diabetesmellitusanddiabeticnephropathyinaNortheastChineseHanpopulation[J].GenetMolRes,2015,14(1):1808-1818

[23]IoannidisA,IkonomiE,DimouNL,etal.Polymorphismsoftheinsulinreceptorandtheinsulinreceptorsubstratesgenesinpolycysticovarysyndrome:AMendelianrandomizationmeta-analysis[J].MolGenetMetab,2010,99(2):174-183

[24]ChenZJ,ZhaoH,HeL,etal.Genome-wideassociationstudyidentifiessusceptibilitylociforpolycysticovarysyndromeonchromosome2p16.3, 2p21and9q33.3[J].NatureGenetics, 2011,43(1):55-59

[25]ShiY,ZhaoH,CaoY,etal.Genome-wideassociationstudyidentifieseightnewrisklociforpolycysticovarysyndrome[J].NatureGenetics,2012,44(9):1020-1025

[26]BrowerMA,JonesMR,RotterJI,etal.Furtherinvestigationineuropeansofsusceptibilityvariantsforpolycysticovarysyndromediscoveredingenome-wideassociationstudiesofChineseindividuals[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(1):182-186

[27]ConwayGS,AveyC,RumsbyG.Thetyrosinekinasedomainoftheinsulinreceptorgeneisnormalinwomenwithhyperinsulinaemiaandpolycysticovarysyndrome[J].HumReprod,1994,9(9):1681-1683

[28]MortezaBagheri,IsaAbdi-Rad,NimaHosseini-Jazani,etal.AnAssociationStudybetweenINSR/NsiI(rs2059806)andINSR/PmlI(rs1799817)SNPsinWomenwithPolycysticOvarySyndromefromWestAzerbaijanProvince[J].Iran.JReprodInfertil,2015,16(2): 109-112

[29]ChenZJ,ShiYH,ZhaoYR,etal.Correlationbetweensinglenucleotidepolymorphismofinsulinreceptorgenewithpolycysticovarysyndrome[J].ZhongHuaFuChanKeZaZhi,2004,39:582-585

[30]SiegelS,FutterweitW,DaviesTF,etal.AC/Tsinglenucleotidepolymorphismatthetyrosinekinasedomainoftheinsulinreceptorgeneisassociatedwithpolycysticovarysyndromegenes[J].FertilSteril,2002,78:1240-1243

[31]MukherjeeS,ShaikhN,KhavaleS,etal.Geneticvariationinexon17ofINSRisassociatedwithinsulinresistanceandhyperandrogenemiaamongleanIndianwomenwithpolycysticovarysyndrome[J].EurJEndocrinol,2009,160:855-862

[32]TMutibM,BHamdanF,RAl-SalihiA.INSRgenevariationisassociatedwithdecreasedinsulinsensitivityinIraqiwomenwithPCOs[J].IranJReprodMed,2014,12(7):499-506

[33]TalbotJA,BicknellEJ,RajkhowaM,etal.Molecularscanningoftheinsulinreceptorgeneinwomenwithpolycysticovariansyndrome[J].JClinEndocrinolMetab,1996,81(5):1979-1983

[34]RanjzadF,MahmoudiT,IraniShemiraniA,etal.Acommonvariantintheadiponectingeneandpolycysticovarysyndromerisk[J].MolBiolRep,2012,39(3):2313-2319

[35]RamezaniTehraniF,DaneshpourM,HashemiS,etal.Relationshipbetweenpolymorphismofinsulinreceptorgene,andadiponectingenewithPCOS[J].IranJReprodMed,2013,11(3):185-194

[36]LeeEJ,OhB,LeeJY,etal.AnovelsinglenucleotidepolymorphismofINSRgeneforpolycysticovarysyndrome[J].FertilSteril,2008,89(5):1213-1220

[37]MahmoudiT,Majidzadeh-AK,FarahaniH,etal.AssociationofvitaminDreceptorgenevariantswithpolycysticovarysyndrome:Acasecontrolstudy[J].IntJReprodBiomed,2015,13(12):793-800

[38]ChunFeng,Ping-PingLv,Tian-TianYu,etal.TheAssociationbetweenPolymorphismofINSRandPolycysticOvarySyndrome:AMeta-Analysis[J].IntJMolSci,2015,16(2): 2403-2425

[39] 杜 靜.基于病例-對(duì)照和家系的INSR基因與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究[D]:濟(jì)南：山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2014

[40]LouwersYV,StolkL,UitterlindenAG,etal.Cross-ethnicmeta-analysisofgeneticvariantsforpolycysticovarysyndrome[J].JClinEndocrinolMetab,2013,98(12):2006-2012

(2016-08-31 收稿)(庫(kù)雪飛 編輯)

蔣天從(1990-)，女，碩士研究生。研究方向：婦科內(nèi)分泌。

易建平。

R

A

2095-2694(2017)01-080-5