龍春根

[摘要]目的 探討更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的臨床效果。方法 按抽簽法將2012年3月～2015年8月我院收治的60例病毒性腦炎患兒隨機分為實驗組和對照組，每組30例。實驗組采用更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，對照組采用更昔洛韋治療，統(tǒng)計分析兩組患兒治療后相關臨床表現(xiàn)的消失或減輕時間、臨床療效以及相關實驗室檢查結果。結果 實驗組患兒相關臨床表現(xiàn)消失或減輕時間明顯短于對照組（P<0.05）；實驗組患兒的臨床療效明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）；實驗組患兒的肝功能及腎功能損害情況明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。結論 對小兒病毒性腦炎患者實施更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，可明顯提高患兒的療效，改善預后，降低出現(xiàn)后遺癥的機會。

[關鍵詞]更昔洛韋；納洛酮；病毒性腦炎

[中圖分類號] R725.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）11（c）-0111-03

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of the treatment with Ganciclovir combined Naloxone on pediatrics of viral encephalitis.Methods According to the draw method 60 children with viral encephalitis admitted in our hospital from March 2012 to August 2015 were randomly divided into experimental and control group，30 cases in each group. Statistical analysis was used to analyze the disappearance time of the related clinical symptoms，clinical effects，relevant laboratory results of patients after the treatment in the two groups.Results The time of the experimental group which was related to clinical manifestations disappeared or reduced was significantly shorter than the control group （P<0.05）；the clinical efficacy of the experimental group was superior than the control group （P<0.05）；the condition of liver function and renal damage of patients in the experimental group was obviously better than that of the control group （P<0.05）.Conclusion Ganciclovir combined with Naloxone can significantly improve the clinical efficacy of children with viral encephalitis，and improve the prognosis and reduce the complications.

[Key words]Ganciclovir；Naloxone；Viral encephalitis

病毒性腦炎是一常見的由多種病毒引起的小兒顱內感染性疾病，多由風疹、腸道病毒、單純皰疹病毒以及蟲媒病毒所引發(fā)，它屬于小兒中樞神經系統(tǒng)性疾病，具有起病急、進展快的特點，其一般潛伏期為10～14 d[1]。病毒性腦炎臨床表現(xiàn)多為惡心嘔吐、劇烈頭痛、嗜睡不醒、發(fā)熱等，甚至出現(xiàn)抽搐昏迷以及呼吸衰竭而死亡，嚴重威脅兒童生命健康且治療后可伴隨較明顯的后遺癥。為探討更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的效果以及對患兒預后的改善情況，本研究對宜春市婦幼保健院收治的小兒病毒性腦炎患兒進行了更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年3月～2015年8月我院收治的符合《實用兒科學》第7版中病毒性腦炎診斷標準[2]且排除其他神經系統(tǒng)疾病的患兒60例，隨機分為實驗組和對照組。其中實驗組30例，男19例，女11例；年齡9個月～10歲，平均（6.98±2.75）歲；發(fā)熱25例，頭痛、嘔吐14例，驚厥21例，意識障礙18例。對照組30例，男17例，女13例；年齡8個月～11歲，平均（6.88±2.45）歲；其中發(fā)熱27例，頭痛、嘔吐13例，驚厥24例，意識障礙19例。兩組患兒在年齡、性別、臨床表現(xiàn)等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。對所有患兒進行腦脊液常規(guī)、PCR、生化以及墨汁染色鏡檢查，其中腦脊液白細胞升高的為56例，蛋白升高的為54例，所有患兒的腦脊液中糖類以及氯化物的含量均正常。對其行墨汁染色為發(fā)現(xiàn)隱球菌的存在。所有患兒均進行腦電圖檢查，52例患兒腦電圖出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為正常節(jié)律消失及彌漫性慢波，其中輕度彌漫異常者47例，重度彌漫異常者13例。所有患兒均采用結核菌素（PPD）以及腦脊液培養(yǎng)實驗明確排除細菌性腦膜炎以及結核性腦膜炎。血清抗體（IgM）檢測結果顯示患兒的病毒抗體陽性情況：單純皰疹病毒（HSV）21例，柯薩奇病毒26例，埃可病毒13例，巨細胞病毒（CMV）17例，EB病毒（EBV）13例，水痘帶狀皰疹病毒（VZV）18例。

1.2治療方法

所有患兒均根據其臨床表現(xiàn)給予止驚、改善腦代謝、退熱、降顱壓以及維持水電解質平衡等治療。同時給予對照組更昔洛韋（海南通用同盟藥業(yè)有限公司，批準文號：H20045845）1次/12 h，每次5～10 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液100 ml進行靜脈滴注。實驗組患兒給予更昔洛韋1次/12 h，每次5～10 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注；納洛酮（北京華素制藥股份有限公司生產，生產批號：1303121）0.01～0.03 mg/kg加入葡萄糖注射液100 ml中靜脈滴注，每12小時滴注1次。所有患兒的治療療程均為7～14 d，在治療期間對患兒的生命體征、昏迷、肢體癱瘓以及驚厥的變化進行觀察，并記錄其發(fā)生的準確時間。

1.3療效判斷標準

當前小兒病毒性腦炎的治療效果分為治愈、顯效、有效和無效四類。具體判斷標準[3]，①治愈：治療后患兒的臨床癥狀以及相關病態(tài)體征消失，神經系統(tǒng)檢查均表現(xiàn)出正常，無異常表現(xiàn)。②顯效：患兒經過治療后24 h內呼吸平穩(wěn)，體溫正常，且無抽搐現(xiàn)象，對外界的刺激反應強烈，48 h內神志逐漸清晰。③有效：患兒經過治療后，在48 h內呼吸平穩(wěn)，體溫正常，血壓相對穩(wěn)定，患兒抽搐的次數(shù)較治療前明顯減少，昏迷程度明顯減輕，并在72 h內神志逐漸清晰。④無效：患兒經過治療后，其癥狀以及體征均無明顯改善，或者治療后有所好轉，但好轉甚微。本研究把以上所述治療效果的治愈、顯效及有效都歸為有效類，其他歸為無效類。

1.4觀察指標

在治療期間對患者的血常規(guī)以及肝腎功能進行檢測，對出現(xiàn)白細胞減少、轉氨酶輕度升高、血小板減少的患兒進行停藥1周處理。

1.5隨訪

所有患兒進行為期8～21個月的隨訪。隨訪中對出現(xiàn)的不良反應進行及時診治。

1.6統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析，計量資料數(shù)據用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患兒癥狀消失或減輕時間的比較

實驗組患兒意識恢復時間、發(fā)熱消失時間、驚厥控制時間、肢體癱瘓開始恢復時間以及顱內壓控制時間均短于對照組（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患兒不良反應的比較

對兩組患兒在治療前、治療后1周以及治療后2周分別進行了血常規(guī)以及肝腎功能的檢查，其中對照組中有4例患者白細胞減少，3例患兒血小板降低，7例患者ALT輕度升高。實驗組患兒的肝功能及腎功能損害情況明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）；兩組白細胞水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。停藥1周后復查，血常規(guī)及肝腎功能檢查均恢復至正常水平。

2.3兩組患兒治療效果的比較

實驗組患兒有效28例，對照組患兒有效22例，其中有1例死亡。兩組患兒治療效果比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

作為由多種病毒所導致的中樞神經系統(tǒng)感染性疾病，小兒病毒性腦炎發(fā)病機制復雜。當相關病毒入侵中樞神經系統(tǒng)后，誘發(fā)神經元出現(xiàn)變性壞死、炎性細胞被特異性動員并出現(xiàn)噬神經細胞現(xiàn)象[4]：腦血管以及腦實質細胞周圍出現(xiàn)淋巴細胞以及巨噬細胞聚集。臨床上小兒病毒性腦炎可導致患者出現(xiàn)發(fā)熱、意識改變以及頭痛[5-6]。早期對其進行診斷、治療可有效改善其預后，降低患者出現(xiàn)后遺癥的概率。

更昔洛韋作為一核苷酸類廣譜抗DNA病毒藥物，其在進入血液后在細胞激酶的作用下磷酸化形成更昔洛韋三磷酸，與GTP競爭與病毒DNA的結合，從而抑制DNA的復制，并可直接對病毒DNA進行作用，終止DNA的延長，從而達到抗病毒的作用[7]。Wada等[8]對更昔洛韋在細胞內濃度的研究表明，其在被病毒感染細胞內的濃度是在正常細胞內濃度的近100倍，故其對正常細胞DNA復制的干擾作用小。更昔洛韋具有易通過血腦屏障的特點，其在腦脊液中的濃度為血液中濃度的67%左右，故其被認為對病毒性腦炎有很好的療效。國內也有研究表明更昔洛韋對患者正常DNA作用十分輕微，且毒副作用極小[9]。中樞神經系統(tǒng)受到感染損傷時，可導致內源性阿片體尤其是β-內啡肽（β-EP）的大量釋放。β-EP作為一神經調質、神經遞質以及激素，參與了多種生理功能的調節(jié)，對電位敏感性鈣通道有一定的抑制作用，并對去甲腎上腺素以及乙酰膽堿的釋放有調節(jié)作用、抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而降低細胞內cAMP水平，導致患者出現(xiàn)腦組織水腫、神經元壞死等[10-11]。原樹云等[12]發(fā)現(xiàn)高濃度的β-EP對循環(huán)以及呼吸均有一定的抑制作用，繼而加重患者腦細胞變性壞死、顱內壓增高以及腦組織水腫，從而導致腦組織缺氧缺血。納洛酮作為一類抑制β-EP活性的藥物，具有快速通過血腦屏障、作用于中樞神經系統(tǒng)內的相關阿片受體，對內源性阿片類物質所介導的各種效應產生一定的阻斷作用，從而維持腦的有效灌注，進而改善患者的腦部血液循環(huán)，降低患者出現(xiàn)腦水腫的機會，并提高患者的腦代謝能力以促進其蘇醒[13-14]。Abdel等[15]對納洛酮的研究表明它對自由基的釋放有明顯的抑制作用，從而對脂質的過氧化反應有較好的抑制作用；并通過穩(wěn)定細胞內的溶酶體膜、抑制溶酶體的破裂，從而減少自由基的形成，達到保護神經細胞防止患者缺血再灌注損傷和全身炎癥反應的發(fā)生。本臨床研究發(fā)現(xiàn)，對小兒病毒性腦炎的臨床治療效果，實驗組患兒的療效明顯優(yōu)于對照組；且實驗組患兒在意識恢復、退熱、驚厥控制、肢體癱瘓的恢復和顱內壓控制的時間等方面均優(yōu)于對照組。故本研究認為對小兒病毒性腦炎患者實施更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，效果比單獨使用更昔洛韋更好。

綜上所述，對小兒病毒學腦炎患者實施更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，可有效控制患者的臨床癥狀、提高其療效、減少住院時間，并能改善其預后，提高生存質量，減少不良反應的發(fā)生，值得在臨床中推廣。

[參考文獻]

[1]Posthuma CC，van der Beek MT，van der Blij-de Brouwer CS，et al. Mass spectrometry-based comparative sequencing to detect ganciclovir resistance in the UL97 gene of human cytomegalovirus[J].J Clin Virol，2011，51（1）：25-30.

[2]胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：759-765.

[3]郅春艷.小兒病毒性腦炎的診斷及治療效果觀察[J].按摩與康復醫(yī)學，2011，24（8）：106-107.

[4]楊洪清，唐洲平.更昔洛韋與納洛酮聯(lián)合治療病毒性腦炎療效觀察[J].臨床醫(yī)學，2009，29（8）：46-47.

[5]唐義麗，李淑君，馮自威.更昔洛韋聯(lián)合醒腦靜治療小兒病毒性腦炎78例療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2010，13（10）：73-74.

[6]楊小利，殷亞楠，孟凡超，等.小兒病毒性腦炎50例臨床分析[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（1）：54-55.

[7]Yoshikawa T.Human herpesvirus 6 encephalitis[J].Brain Nerve，2010，62（8）：869-875.

[8]Wada T，Mase S，Shibata F，et al.Differential resistance to antiviral drugs in an immunocompromised patient with cytomegalovirus encephalitis[J].J Clin Virol，2010，49（3）：223-224.

[9]趙宏宇，關洪波，趙敏.更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療急性病毒性腦炎的療效[J].實用藥物與臨床，2011，14（1）：20-21.

[10]路紅凡，徐學聚，閆如霞.更昔洛韋治療小兒病毒性腦炎的臨床觀察[J].中原醫(yī)刊，2007，34（15）：88-89.

[11]孫曉寶，吳小平，李文君.更昔洛韋治療小兒病毒性腦炎的臨床觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2008，15（7）：1112-1113.

[12]原樹云，許靈敏.更昔洛韋治療小兒病毒性腦炎的臨床研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2009，30（17）：59-60.

[13]何志剛，黃曉紅，言炬.大劑量丙種球蛋白聯(lián)合更昔洛韋治療重癥病毒性腦炎療效觀察[J].中國醫(yī)師雜志，2007， 9（3）：409-410.

[14]翟靜.更昔洛韋與納洛酮聯(lián)合治療小兒病毒性腦炎145例療效觀察[J].中外醫(yī)療，2011，30（30）：117.

[15]Abdel Massih RC，Razonable RR.Human herpesvirus 6 infections after liver transplantation[J].World J Gastroenterol，2009，15（21）：2561-2569.

（收稿日期：2016-10-09 本文編輯：任 念）