王銳，王宇

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心，陜西 咸陽(yáng) 712046)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA UCA1在腫瘤中的研究進(jìn)展

王銳1，王宇2

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心，陜西 咸陽(yáng) 712046)

尿路上皮癌胚抗原1(UCA1)屬于長(zhǎng)鏈非編碼RNA，該基因在胚胎組織中普遍表達(dá)，在成人多數(shù)正常組織中(除心臟和脾臟外)都不表達(dá)。近年來(lái)的研究表明，UCA1在多種腫瘤(膀胱癌、胰腺癌、腎癌、宮頸癌、卵巢癌等)組織中普遍表達(dá)，而且在多種腫瘤的發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。本文UCA1在幾種不同腫瘤組織中的表達(dá)及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA；尿路上皮癌胚抗原1（UCA1）；腫瘤

尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoma antigen 1，UCA1)最早由Wang等[1-2]研究報(bào)道，該基因位于人染色體19p13.12，有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，屬于長(zhǎng)鏈非編碼RNA。組織表達(dá)譜分析表明，UCA1基因在胚胎組織中普遍表達(dá)，而在成人的多數(shù)正常組織中(除心臟和脾臟外)都不表達(dá)。近年來(lái)，有關(guān)UCA1基因與腫瘤的研究報(bào)道不少，本文就UCA1基因在不同腫瘤組織中的表達(dá)及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 UCA1與膀胱癌

1.1 UCA1將有可能成為臨床診斷膀胱癌的特異性分子標(biāo)志物 多項(xiàng)研究表明，UCA1在膀胱癌組織中的表達(dá)具有特異性。王寶森等[3]應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)了39例膀胱癌組織和8例正常膀胱組織中UCA1的表達(dá)情況。檢測(cè)結(jié)果顯示，UCA1在39例膀胱癌組織中均有表達(dá)，陽(yáng)性率為100%；而在8例正常膀胱組織中的表達(dá)陽(yáng)性率為37.5%。張爭(zhēng)等[4]應(yīng)用同樣的方法檢測(cè)了膀胱癌細(xì)胞系、非膀胱癌細(xì)胞系及配對(duì)組織中UCA1的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，在非膀胱癌細(xì)胞系中UCA1呈現(xiàn)低表達(dá)或者不表達(dá)，而在膀胱癌細(xì)胞系中呈現(xiàn)高表達(dá)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩者的表達(dá)水平差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。此外，膀胱癌組織中UCA1的表達(dá)水平明顯高于癌旁正常膀胱組織；膀胱癌細(xì)胞系中UCA1的表達(dá)水平明顯高于非膀胱癌細(xì)胞系；低分化(高惡性程度)癌組織中UCA1的表達(dá)水平明顯高于高分化(低惡性程度)組織，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。Zhang等[5]報(bào)道通過(guò)檢測(cè)臨床尿液標(biāo)本中UCA1的含量用于診斷膀胱癌，其敏感性為80.9%，特異性為91.8%。隨后，研究者進(jìn)一步用尿液沉渣進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄PCR檢測(cè)其UCA1的表達(dá)水平。同時(shí)，聯(lián)合檢測(cè)了NMP22(Nuclear matrix protein 22)，并與細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，檢測(cè)UCA1診斷膀胱癌的特異度為92.4%，敏感度為84.4%，尤其在浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)較高的淺表G2～G3期患者敏感度可達(dá)86.4%和92.3%。綜上所述，提示檢測(cè)UCA1可作為臨床診斷膀胱癌敏感、特異的分子腫瘤標(biāo)志物。目前，很多研究者已經(jīng)建立了檢測(cè)生物體液(如血液、尿液等)中UCA1表達(dá)水平的熒光定量PCR法。該方法具有很好的敏感性和特異性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定并具有可重復(fù)性。據(jù)此有望開(kāi)發(fā)出新的膀胱腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒，為臨床快速診斷膀胱癌奠定了重要的理論基礎(chǔ)和可靠的實(shí)驗(yàn)方法[6]。

1.2 UCA1在膀胱癌細(xì)胞中的作用機(jī)制 我們以往的研究表明，外源性表達(dá)UCA1基因能增強(qiáng)人膀胱移行細(xì)胞癌細(xì)胞株BLS-211的體外增殖能力、侵襲能力以及耐藥能力。同時(shí)，在裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)中可見(jiàn)UCA1具有顯著致癌性[2]。Wu等[7]研究表明，UCA1可以通過(guò)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路調(diào)控膀胱癌細(xì)胞的增殖。他們證實(shí)轉(zhuǎn)錄因子Ets-2可影響UCA1的表達(dá)水平，并間接參與AKT-mTOR信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)膀胱腫瘤發(fā)展。Xue等[8]研究表明，轉(zhuǎn)錄因子C/EBP-α能夠調(diào)控UCA1基因的表達(dá)。當(dāng)敲低轉(zhuǎn)錄因子C/EBP-α的表達(dá)時(shí)，UCA1基因的表達(dá)水平也下調(diào)，并能明顯抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖活性，進(jìn)而誘發(fā)其凋亡；相反，使轉(zhuǎn)錄因子C/EBP-α過(guò)表達(dá)時(shí)，UCA1基因的表達(dá)水平亦可上調(diào)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，如果能有效干預(yù)UCA1啟動(dòng)子或其確切的調(diào)控性轉(zhuǎn)錄因子的活性，將有可能抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖。Li等[9]和Xue等[10]的研究表明，UCA1可增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞中的糖酵解，降低細(xì)胞耗氧量，使細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)變從而促進(jìn)了膀胱腫瘤的發(fā)生。其相關(guān)機(jī)制可能是UCA1通過(guò)激活STAT3和抑制miR-143(即mTOR-STAT3/ miR-143通路)，進(jìn)而激活mTOR來(lái)調(diào)控己糖激酶2，使細(xì)胞的糖酵解過(guò)程增強(qiáng)。這些結(jié)果都表明，UCA1基因在膀胱癌發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，有望成為臨床治療膀胱癌的有效靶點(diǎn)。

2 UCA1與胰腺癌

趙義等[11-12]采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)了5株胰腺癌細(xì)胞中UCA1的表達(dá)水平。結(jié)果表明，UCA1在不同胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平存在差異。當(dāng)使胰腺癌細(xì)胞PaTu8988(低表達(dá)UCA1細(xì)胞)過(guò)表達(dá)UCA1時(shí)能增加癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)水平。同時(shí)，侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示癌細(xì)胞的侵襲力、遷移能力都有增強(qiáng)。相反，如果敲低胰腺癌細(xì)胞BxPC-3(高表達(dá)UCA1細(xì)胞)UCA1的表達(dá)水平，則可下調(diào)癌細(xì)胞中的MMP-2和MMP-9的表達(dá)水平。同時(shí)，侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力減弱。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示UCA1可能通過(guò)上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)水平，進(jìn)而增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞在體外的侵襲和遷移能力。許朝等[13]的研究表明，通過(guò)shRNA轉(zhuǎn)染靶向沉默UCA1基因表達(dá)能明顯抑制胰腺癌細(xì)胞的體外遷移和侵襲能力，并推測(cè)其機(jī)制可能與UCA1調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)。但是，就現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果尚不能說(shuō)明UCA1在胰腺癌中表達(dá)的意義及其作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 UCA1與卵巢癌、宮頸癌

王帆等[14]研究了UCA1對(duì)卵巢癌細(xì)胞SKOV3侵襲遷移能力的影響及其作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，外源性表達(dá)UCA1能使SKOV3細(xì)胞的MMP2、MMP9蛋白表達(dá)水平增加，癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力增強(qiáng)。提示UCA1可能在卵巢癌侵襲和進(jìn)展中發(fā)揮作用。楊慧等[15]應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)了宮頸癌組織、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組織和正常組織中UCA1的表達(dá)水平。結(jié)果表明，UCA1在宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組中的表達(dá)量高于宮頸癌組及正常組(P＜0.05)，提示UCA1可能促進(jìn)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變發(fā)生。王瑞國(guó)等[16]采用阿霉素和γ射線(xiàn)照射誘導(dǎo)Hela細(xì)胞DNA損傷后，應(yīng)用實(shí)時(shí)定量 PCR檢測(cè) HeLa細(xì)胞中UCA1、p21和p53 mRNA的表達(dá)水平，并通過(guò)細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)觀察細(xì)胞的增殖活力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DNA損傷后Hela細(xì)胞中UCA1 mRNA的表達(dá)上調(diào)。當(dāng)抑制p53的表達(dá)時(shí)，可減弱阿霉素對(duì)UCA1的上調(diào)作用。UCA1可促進(jìn)HeLa細(xì)胞增殖。抑制UCA1的表達(dá)可致Hela細(xì)胞G2/M期阻滯。過(guò)表達(dá)UCA1可抑制阿霉素誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，UCA1可以作為預(yù)測(cè)、調(diào)控宮頸癌對(duì)化療和放療敏感性及耐受性的新分子靶標(biāo)。

4 UCA1與腎癌、胃癌

金露等[17]應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)了46對(duì)腎癌標(biāo)本、幾種腎癌細(xì)胞系及人胚腎細(xì)胞中UCA1的表達(dá)水平。結(jié)果表明，UCA1在腎癌組織和腎癌細(xì)胞系中表達(dá)均上調(diào)。提示UCA1有望作為臨床診斷腎癌的分子標(biāo)志物。張哲等[18]通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)胃癌阿霉素耐藥株(SGC7901/ADR)、胃癌長(zhǎng)春新堿耐藥株(GC7901/VCR)及胃癌親本細(xì)胞(SGC7901)中UCA1的表達(dá)差異。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表明，兩株胃癌耐藥細(xì)胞株中UCA1的表達(dá)明顯高于胃癌親本細(xì)胞。而通過(guò)下調(diào)UCA1的表達(dá)可顯著逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥細(xì)胞株對(duì)阿霉素和5-FU的耐藥性。提示UCA1的表達(dá)水平與胃癌細(xì)胞的耐藥性形成有關(guān)，可以作為耐藥性胃癌治療的潛在靶標(biāo)分子。

5 展望

近年來(lái)，雖然很多學(xué)者的研究結(jié)果提示UCA1有可能成為臨床診斷多種腫瘤特異和敏感的分子標(biāo)志物，或成為靶向治療腫瘤的分子靶點(diǎn)，但目前仍有許多待解決的問(wèn)題。特別是需要進(jìn)一步明確UCA1與腫瘤的因果關(guān)系及作用機(jī)制，如UCA1對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥性等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響及效應(yīng)機(jī)制，都是未來(lái)亟需解決的問(wèn)題。相信隨著人們對(duì)UCA1研究的深入，必將為多種腫瘤的臨床診斷、治療及監(jiān)測(cè)開(kāi)辟新的思路。

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R730

A

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2016-04-07)

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