邢明泉 吳維霞 申徐良

·綜述與講座·

JAK2V617F基因突變與骨髓增殖性腫瘤患者血栓形成關(guān)系的研究

邢明泉 吳維霞 申徐良

最新研究認為JAK2V617F基因突變不僅對診斷骨髓增殖性腫瘤(MPN)具有重要意義，而且它的突變會造成MPN患者血栓形成的風(fēng)險增加;主要原因一方面歸因于JAK2V617F基因突變激活JAKSTAT 信號傳導(dǎo)途徑使得白細胞和血小板以及紅細胞增多，另一方面JAK2V617F基因突變使得MPN 患者凝血系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，加劇了血栓形成的風(fēng)險。本文就JAK2V617F基因突變與MPN患者發(fā)生血栓事件之間的關(guān)系做一綜述。

JAK2V617F基因突變；血栓

最新研究認為JAK2V617F基因突變在骨髓增殖性腫瘤患者(MPN)診斷中具有重要意義，而BCR-ABL融合基因陰性的MPN患者，會有大概10%～40%的 PV 患者和 10%～25%的 ET 和 PMF 患者以發(fā)生血栓作為就診的原因，JAK2V617F基因突變會導(dǎo)致WBC、Hb 及 BPC過度表達，并且會激活凝血系統(tǒng)，這些和血栓形成有一定關(guān)系[1，2]，本文就JAK2V617F基因突變與MPN患者發(fā)生血栓事件之間的關(guān)系做一個綜述，目的是為預(yù)防和治療MPN并發(fā)血栓性疾病提供依據(jù)。

1 MPN和JAK2V617F基因突變

MPN是一種發(fā)生在多能造血干細胞水平上的血液系統(tǒng)疾病,主要表現(xiàn)為一系或多系髓細胞增殖，它是一種克隆性造血干細胞疾病， 一般不會出現(xiàn)成熟分化障礙，臨床主要表現(xiàn)為以紅細胞或血小板增高為主的一系或者三系血細胞增多[1]。BCR-ABL融合基因陰性的MPN目前主要指的是真性紅細胞增多癥(polycythemia vera、PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia、ET)和原發(fā)性骨髓纖維化 (primarymyelofibrosis，PMF)等三種疾病[2]。PV的主要表現(xiàn)是紅細胞增多，ET主要表現(xiàn)為血小板增多，這些疾病有時會同時出現(xiàn)粒細胞、 血小板，紅細胞均增高， 而細胞大致保持正常的功能和形態(tài)。這關(guān)疾病好發(fā)于中老年人，往經(jīng)會伴有貧血、感染、肝脾增大以及血栓形成[3]。2008 年，WHO將骨髓增殖性疾病改為MPV，并將其分類到淋巴腫瘤性疾病和造血性疾病里面[4]。 2005年幾個研究組報道Janus kinase 2 (JAK2)功能獲得性點突變存在于PV、ET 及 PMF 等BCR-ABL融合基因陰性的MPN 中：即JAK2的14號外顯子(exon)上1 849個核苷酸序列由原來的鳥嘌呤(G)轉(zhuǎn)為胸腺嘧啶(T) (1 849 G>T)，這樣就使得原來的 617 位置上的氨基酸中的纈氨酸被苯丙氨酸(V617F)所代替 ，其后幾年中分別有多家研究并報道了JAK2V617F基因突變在MPN診斷和治療中的意義并且在WHO2016版診斷標準中分別把JAK2V617F基因突變放在PV、ET、纖維化早期(Pre OMF)這三種疾病的主要診斷標準中，指南推薦JAK2V617F、MRL、CALR基因突變作為疑診PMD必查項目[5-8]。正常情況下紅細胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)等細胞因子刺激因子刺激 JAK2 基因，從而使得下游信息傳遞的功能活化并開啟。當發(fā)生JAK2V617F基因突變， JAKSTAT信號傳導(dǎo)途徑就會被激活，這時候EPO、 TPO 等細胞因子會進一步刺激骨髓增殖分化，使得骨髓細胞的增殖活性增強， MPN就會發(fā)生[9]。最新研究發(fā)現(xiàn)65%～97%的PV、23%～57%的ET以及PMF患者中都能檢測出JAK2V617F基因突變[10]。所以JAK2V617F基因突變廣泛存在于BCR-ABL融合基因陰性的MPN患者中，并在疾病發(fā)生、 發(fā)展過程中起重要作用。

2 JAK2V617F基因突變與MPN患者血栓形成機制關(guān)系的研究進展

MPN 患者常常會并發(fā)血栓栓塞性疾病，一旦MPN并發(fā)血栓栓塞性疾病不僅會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的大大降低而且會引起患者發(fā)生嚴重的后果甚至導(dǎo)致患者死亡。具最新統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)在BCR-ABL融合基因陰性的MPN中，大約存在 10%～38%的 PV 患者和 11%～25%的 ET 及 PMF 患者會以血栓栓塞性疾病作為首診的主要原因[11]臨床上引起MPN 患者并發(fā)血栓栓塞性疾病的原因是非常復(fù)雜的，經(jīng)典MPN患者中血細胞的增殖會使得血液黏度加大，打破了血液軸向流動，進而促使血小板與血小板以及血小板和內(nèi)皮細胞、白細胞之間發(fā)生相互的作用，這就加快了血栓的形成。MPN患者血栓形成的主要影響因素包括年齡偏大、心血管病史、既往血栓史、血細胞計數(shù)的升高、嗜中性粒細胞和血小板數(shù)量的升高以及他們之間的相互作用、機體本身由于疾病的原因造成的高凝狀態(tài)以及炎性反應(yīng)。血栓形成的機制目前研究的大致有：(1)增高的白細胞、粒細胞和血小板之間相互發(fā)生作用。(2)血小板形態(tài)和生化上的異常引起血小板功能上發(fā)生異常。(3)大量凝血因子的活化和大量內(nèi)皮細胞被破壞。JAK2V617F基因突變陽性的 MPN 患者具有較高的血栓形成風(fēng)險[12]。JAK2V617F基因突變陽性影響血栓形成機制主要概括為:(1)MPN 患者 JAK2V617F基因突變陽性組白細胞計數(shù)遠遠高于陰性組[12]，大量的白細胞與血小板發(fā)生相互作用，進一步加速內(nèi)皮細胞的活化和細胞因子的表達，而且激活狀態(tài)下的白細胞會和血小板有力地黏附，這樣就進一步激活組織因子和內(nèi)皮細胞，使得他們之間相互作用，惡性循環(huán)，從而加劇了血栓的形成，再者就是比較高的白細胞導(dǎo)致血管粥樣硬化斑塊中炎性反應(yīng)加劇，進一步增加了MPN患者血栓形成的風(fēng)險。(2)JAK2V617F基因突變陽性的 MPN 患者血小板增多更加明顯，激活的血小板和異常增多的血容量會對血管造成一定的壓力誘發(fā)出血，另外血小板增多會使得血小板進一步激活導(dǎo)致其黏附能力下降，導(dǎo)致血小板對腎上腺的聚集反應(yīng)和 ADP 的聚集反應(yīng)不敏感也加劇了MPN患者血栓的形成。(3)吳蔚等[1]研究發(fā)現(xiàn)MPN 患者PT、 aPTT、 TT在 JAK2V617F基因陽性組與陰性組之間JAK2V617F基因陽性的患者明顯異常，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)， 這就證明了 MPN 患者中JAK2V617F基因陽性患者凝血系統(tǒng)更容易被激活，而凝血系統(tǒng)的激活狀態(tài)更容易發(fā)生血栓。崔新宇等[13]認為JAK2V617F基因陽性表達不僅能作為判斷早期骨髓增殖性疾病的重要依據(jù)，而且可以作為預(yù)測血栓發(fā)生的一個指標。因此及時檢測 JAK2V617F基因不僅有助于診斷 MPN，更有助于早期預(yù)測MPN患者血栓事件的發(fā)生。由此可見JAK2V617F基因突變在早期骨髓增殖性疾病并發(fā)血栓性疾病的臨床診斷中具有非常重要的意義。

3 JAK2V617F基因突變與MPN患者血栓形成事件的最新研究進展

JAK2V617F基因點突變與MPN患者血栓形成事件之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，JAK2V617F基因突變的MPN患者更容易發(fā)生各類血栓性事件。主要表現(xiàn)在三個方面，(1)JAK2V617F基因突變狀態(tài)是血栓形成的獨立危險因素。買買提力·依馬木等[14]研究了128例MPN患者，發(fā)現(xiàn)存在JAK2V617F基因突變的患者為72.6%，并且發(fā)生血栓事件的概率為51.6%，JAK2V617F基因突變的93例患者中有58例發(fā)生了血栓，而35例JAK2V617F基因突變陰性患者中只有8例發(fā)生了血栓性疾病，JAK2V617F基因突變陽性組與陰性組發(fā)生血栓的概率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.893，P<0.05)。鄒煦等[15]對骨髓增殖性疾病患者并發(fā)血栓性疾病進行多因素Logistic回歸分析顯示存在高白細胞[比值比(odds ratio,OR)3.393,P<0.05]、JAK2V617F基因陽性(OR 3.104,P<0.05)及年齡大于60歲(OR2.523,P<0.05)是導(dǎo)致血栓發(fā)生的危險因素。Ohyashiki等[16]研究發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變與血栓形成在ET患者中具有一定的正相關(guān)，他們認為JAK2V617F基因突變組大量的白細胞可能與血栓形成有關(guān)，鄒煦等[17]通過對原發(fā)性血小板增多癥患者血栓發(fā)生與JAK2V617F基因相關(guān)性的薈萃分析得出原發(fā)性血小板增多癥患者伴有JAK2V617F基因突變發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險明顯增加。閆艷等[18]研究也認為早期檢測JAK2V617F基因在預(yù)防血栓性疾病中有重要意義。(2)研究報道JAK2V617F基因突變與內(nèi)臟血栓形成以及深靜脈血栓形成存在一定的關(guān)聯(lián)性。Karakse等[19]發(fā)現(xiàn)及早監(jiān)測JAK2V617F基因突變對發(fā)現(xiàn)早期MPN患者并發(fā)Budd-Chiari綜合征和門靜脈血栓具有重要意義，該研究表明在Budd-Chiari綜合征和門靜脈血栓形成中JAK2V617F基因點突變陽性檢出率均較高。Borowczyk等[20]認為Ph陰性骨髓增生性腫瘤MPN JAK2V617F基因突變和負荷等位基因和靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險正相關(guān)。Dhiman等[21]報道JAK2V617F基因突變在內(nèi)臟靜脈血栓(SVT)包括肝、門靜脈血栓形成、腸系膜靜脈系統(tǒng)中均有發(fā)現(xiàn)，并且JAK2V617F基因突變會加劇MPN形成血栓的風(fēng)險。Za等[22]研究發(fā)現(xiàn)在PV 或者 ET患者中JAK2V617F基因突變與血栓事件的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)性。該研究發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變中存在高達40%的患者發(fā)生內(nèi)臟靜脈血栓。Singh等[23]認為深靜脈血栓形成的MPN患者與JAK2V617F基因突變存在關(guān)聯(lián)。(3)JAK2V617F基因點突變患者心血管事件發(fā)生率明顯增高，在MPN腦血栓形成的患者中，檢測出JAK2V617F基因突變相對于非突變組是有意義的。Mahjoub等[24]研究表明BCR-ABL融合基因陰性的MPN JAK2V617F基因突變篩查可以在確定患者心腦血管并發(fā)癥的高風(fēng)險中發(fā)揮作用，并且認為在MPN中JAK2V617F基因突變是血栓形成的預(yù)測因子。Yang等[25]認為反復(fù)復(fù)發(fā)性冠狀動脈血栓形成只是JAK2V617F基因突變引起血栓性疾病的冰山一角。Inami等[26]認為JAK2V617F基因突變與PV患者急性冠脈綜合征血栓形成有關(guān)。另外吳蔚等[27]研究表明骨髓增殖性腫瘤患者JAK2V617F基因突變與凝血功能的異常存在一定的相關(guān)性性，凝血功能異常會進一步加重血栓形成，包括腦動脈血栓和冠狀動脈血栓形成。

綜上所述，JAK2V617F基因突變陽性和MPN患者并發(fā)血栓性疾病確實具有一定的正相關(guān)，這種關(guān)系不僅表現(xiàn)在MPN確診患者中，而且對于WBC、Hb 及 BPC (血小板計數(shù))有升高，但是它們的細胞數(shù)還沒有達到WHO MPN診斷的標準，如果 JAK2 基因檢測結(jié)果為陽性，仍有一部分患者可以考慮MPN診斷，這部分患者也存在血栓高發(fā)風(fēng)險[13]，所以JAK2V617F基因突變陽性有助于對這部分患者進行血栓性疾病的預(yù)測。MPN患者易栓狀態(tài)發(fā)生機包括克隆的血細胞異常和凝血系統(tǒng)的激活。MPN并發(fā)血栓性疾病的高危因素除了有高齡、血栓形成史、心血管病史等以外還應(yīng)該包括JAK2V617F基因突變。JAK2V617F基因突變一方面通過激活白細胞、紅細胞及血小板，使其過度表達從而在血栓形成的過程中也發(fā)揮重要作用；另一方面JAK2V617F基因陽性的MPN 患者凝血系統(tǒng)處于激活狀態(tài)也加劇了血栓形成的風(fēng)險。另外JAK2V617F基因突變在沒有達到WHO MPN診斷標準的患者中出現(xiàn)，也會增加這部分患者血栓形成的風(fēng)險，比如腦血栓，心血管事件，下肢靜脈血栓，深靜脈血栓形成等，所以及時對這部分患者做JAK2V617F基因檢測在預(yù)測血栓性疾病中也有一定的意義。

1 吳蔚，顧健，王紅,等.骨髓增殖性腫瘤患者 JAK2V617F基因突變及凝血功能研究.血栓與止血學(xué),2013,19:193-195.

2 Guglielmelli P,Bartalucci N,Rotunno G,et al.Calreticulin:a new horizon for the testing and treatment of myeloproliferative neoplasms.Expert Review of Hematology,2014,7:423-425.

3 成志勇，黃月華，梁文同，等．骨髓增殖性腫瘤中JAK2V617F基因突變與Ⅰ型細胞因子受體相關(guān)性研究.中國全科雜志，2012，15:1019-1022．

4 Tefferi A,Vardiman JW.Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms:the 2008 World Health Organization criteriaand point-of-care diagnostic algorithms.Leukemia,2008,22:14-22.

5 James C,Ugo V,Couedic JPL,et al.A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera.Nature,2005,434:1144-1148.

6 Zhang SP,Hu L,Lai RS,et al.Detection of JAK2V617Fmutation increases the diagnosis of myeloproliferative neoplasms.Oncol Lett,2015,9:735-738.

7 Levine RL,Wadleigh M,Cools J,et al.Activating mutation in the tyro sine kinase JAK2 in polycythemia vera,essential thrombocythemia,and myeloid metaplasia with myelofibrosis.Cancer Cell,2005,7:387-397.

8 王朋 ，秦松，柳長柏,等.基因突變與骨髓增殖性腫瘤關(guān)系的研究進展.海南醫(yī)學(xué),2016,27:774-776.

9 賈曉陽，王光平.JAK2V617F基因突變在骨髓增殖性腫瘤診斷中的應(yīng)用.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25:46-49.

10 Sccott LM．The JAK2 exon12 mutations： acompre-hensivereiew.Am J Hematol,2011,86：668-676.

11 Elliott MA,Tefferi A.Thrombosis and haemorrhage in polycythemia vera and essential thrombocythaemia.Br J Hematology,2004,128:275-290.

12 夏亮，丁凱陽，蔡曉燕，等． 骨髓增殖性腫瘤患者 JAK2V617F基因突變與血栓栓塞相關(guān)性研究.中華血液學(xué)雜志，2010，31:590-593．

13 崔新宇，李曉云，陳靜.JAK2V617F基因突變在早期骨髓增殖性疾病中的表達及臨床意義.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，61：247-250.

14 買買提力·依馬木， 安利， 王曉敏,等.骨髓增殖性腫瘤 128 例 JAK2V617F基因突變與血栓栓塞關(guān)系研究.中國實用內(nèi)科雜志,2012,5：363.

15 鄒煦,常炳慶,黃新春.龔烯平骨髓增殖性疾病患者并發(fā)血栓性疾病的分析.中國卒中雜志，2012,10:775.

16 Ohyashiki K,Kiguchi T,Ito Y,et al.Leukocytosis is linked to thrombosis at diagnosis,while JAK2V617F mutation is associated with thrombosis during the course of essential thrombocythemia International journal of hematology,2008,87:446-448.

17 鄒煦,常炳慶,杜文津,等.黃新春原發(fā)性血小板增多癥患者血栓發(fā)生與JAK2V617F基因相關(guān)性的薈萃分析.癌癥進展,2014,12:172-178.

18 閆艷，彭慧敏，王智.早期檢測 JAK2 基因在預(yù)防血栓性疾病中的意義.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013,4：638-640.

19 Karakse S,Oru N,Zengin M,et al.Diagnostic value of the JAK2V617F mutation for latent chronic myeloproliferative disorders in patients with Budd-Chiari syndrome and/or portal vein thrombosis.Turk J Gastroenterol,2015,26:42-48.

20 Borowczyk M,Wojtaszewska M,Lewandowski K,et al.The JAK2V617F mutational status and allele burden may be related with the risk of venous thromboembolic events in patients with Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms.Thromb Res,2015,135:272-280.

21 Dhiman P,Saxena P.JAK2V617F:Is It Sufficient as a Single Player in Splanchnic Venous Thrombosis? Case Rep Hematol,2015,2015:373490.

22 Za T,Fiorini A,Rossi E,et al.Prevalence of the JAK2V617F mutation in patients with unprovoked venous thromboembolism of common sites and without overt myeloproliferative neoplasms.Br J Haematol,2009,144:965-967.

23 Singh N,Sharma A,Sazawal S.Prevalence of JAK2V617F mutation in deep venous thrombosis patients and its clinical significance as a thrombophilic risk factor:Indian perspective.Clin Appl Thromb Hemost,2015,21:579-583.

24 Mahjoub S,Baccouche H,Sahnoun M.The JAK2 mutation in myeloproliferative disorders:A predictive factor of thrombosis.Tunis Med,2015,93:474-477.

25 Yang M,Bai XY,Ni JJ,et al.CRecurrent coronary arterial thromboses as the tip of the iceberg:the JAK2 mutation-related disease.Int J Cardiol,2015,182:48-49.

26 Inami T,Okabe M,Matsushita M.AK2 mutation and acute coronary syndrome complicated with stent thrombosis.Heart Vessels,2016,31:1714.

27 吳蔚, 顧健,王紅,等.骨髓增殖性腫瘤患者JAK2V617F基因突變及凝血功能研究.血栓與止血學(xué),2013,19:193.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.036

046000 山西省長治市，長治醫(yī)學(xué)院(邢明泉);長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院血液科(申徐良);鄭州大學(xué)(吳維霞)

申徐良,450000 山西省長治市，長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院;

E-mail:shenxlcyp@sohu.com

R 733.3

A

1002-7386(2017)14-2201-03

2017-02-15)