韓松梅，陳莉麗

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院內分泌科，海南三亞572000；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科，黑龍江哈爾濱150000)

胰島素與骨代謝的關系

韓松梅1，陳莉麗2

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院內分泌科，海南三亞572000；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科，黑龍江哈爾濱150000)

糖尿病性骨質疏松是由于糖尿病晚期機體胰島素絕對不足或相對缺乏，引起糖、脂肪、蛋白質三大物質在體內代謝紊亂及鈣、磷、鎂等元素代謝途徑異常，引起機體骨組織顯微結構破壞，致其生物力學性能受損，長骨脆性增加和骨基質含量減少，最終發(fā)生骨折，是一種全身性骨代謝異常性疾病。在由糖尿病引起的常見慢性并發(fā)癥中，糖尿病性骨質疏松的發(fā)病率逐年遞增，然而其具體的發(fā)生機制并未完全明確。胰島素對維持骨基質含量、減少骨量丟失及預防骨折作用顯著，早期補充外源性胰島素可糾正糖尿病性骨質疏松引起的骨基質含量降低，逆轉骨重建負平衡。本文通過研究糖尿病后骨代謝指標的變化，綜述胰島素與骨質疏松的關系及其研究現狀。

糖尿??；胰島素；骨質疏松；骨鈣素

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨基質含量減少、骨組織顯微結構破壞，引起機體長骨脆性增加及骨基質量減少，最終發(fā)生骨折，是一種全身性骨代謝異常性疾病[1]。糖尿病晚期常并發(fā)骨質疏松，稱為糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)。其診斷標準與骨質疏松WHO標準相同，即受試者骨密度低于同年齡同性別正常人峰值骨量的2.5個標準差，亦Kanis診斷標準[2]。糖尿病患者并發(fā)骨質疏松的發(fā)病率極高，嚴重者可發(fā)生骨折以及骨折后難以愈合，繼發(fā)心肺系統(tǒng)疾病，可嚴重影響患者的生活質量。胰島素可通過多種途徑影響骨代謝，進而起到治療糖尿病性骨質疏松并改善其預后的作用，因此其發(fā)生機制成為近年來研究的熱點，但目前仍無統(tǒng)一的結論。因此，本文結合骨代謝指標來綜述胰島素在骨質疏松發(fā)生中的作用及研究現狀。

1 糖尿病與骨質疏松的關系

據統(tǒng)計，糖尿病性骨質疏松的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，這與糖尿病的發(fā)病趨勢相似。糖尿病合并骨質疏松的人數約為2億，其中大部分為女性患者[3-5]。約有50%的1型糖尿病患者患者表現為低骨量，其中約有20%的患者可通過雙能X線(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)診斷為骨質疏松[6]。同時，1型糖尿病患者發(fā)生骨折的風險也顯著增高，如脊柱骨折的風險為正常人的1～2倍，而髖骨發(fā)生骨折的風險甚至達到正常人的12.5倍[7]。美國愛荷華州女性健康研究(Iowa Women's Health Study)數據表明，1型糖尿病女性患者發(fā)生股骨骨折的風險是同齡健康女性的12倍[8]。

2型糖尿病合并骨質疏松的發(fā)病率明顯不同于1型糖尿?。好绹豁椺槍?萬名絕經后婦女進行的為期11年的大規(guī)模的人群調查顯示，對于髖骨骨折來說，1型糖尿病患者的發(fā)生率較健康女性高出11.5倍，而2型糖尿病患者發(fā)生髖骨骨折的概率僅為健康女性的1.7倍[9]。部分肥胖型2型糖尿病患者與無糖尿者相比甚至有更低的骨質疏松發(fā)病率[8]。兩型糖尿病患者骨質疏松發(fā)病率的不同可能是由于：(1)體重，2型糖尿病患者的BMD與體重指數呈正相關，超重是骨質疏松的主要保護因素之一；(2)血糖控制水平，由于1型糖尿病多發(fā)生于年輕患者，長時間的血糖控制不理想是誘發(fā)骨質疏松的最重要原因之一；(3)合并其他并發(fā)癥，如糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等糖尿病并發(fā)癥在骨質疏松的發(fā)病過程中亦發(fā)揮重要的作用[10-11]；(4)胰島素分泌不足及作用缺陷水平不同，1型糖尿病的主要表現為自身免疫性疾病引起的胰島素分泌絕對不足，而2型糖尿病則以胰島素抵抗為主，亦稱胰島素相對不足。因此，體內胰島素水平和胰島素反應性的不同也可造成二者骨質疏松患病率的不同。

2 胰島素與糖尿病性骨質疏松的關系

胰島素具有維持骨基質含量、防止骨基質含量丟失、預防骨折的發(fā)生等重要作用，糖尿病早期應用胰島素治療可及早防止糖尿病引起的骨量丟失，糾正骨重建負平衡[12]。胰島素可能通過如下機制對骨代謝產生影響：

2.1 胰島素對成骨、破骨細胞的影響

2.1.1 胰島素對成骨細胞的影響成骨細胞膜上存在胰島素受體(insulin receptor substrate，IR)，當各種原因引起膜受體功能下降或胰島素分泌不足時，成骨細胞與受體的結合作用降低，導致胰島素的直接刺激作用減弱，引起成骨細胞數目和活性明顯下降、骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)及骨質膠原等原料的合成減少，進一步導致骨基質成熟與骨轉換的減少甚至停滯，從而引起骨質疏松。研究發(fā)現，以胰島素抵抗為主要表現的2型糖尿病患者的骨密度增加[13]，這可能是因為胰島素抵抗可引起高胰島素血癥(hyperinsulinemia，HINS)，過多的胰島素與成骨細胞膜表面的胰島素受體結合，刺激成骨細胞內骨基質的合成，同時能促進成骨細胞攝取葡萄糖，增加其能量代謝，進而使骨基質和骨密度增加，故在2型糖尿病早期，高胰島素血癥對成骨細胞起到了保護作用。

成骨細胞內的胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)是胰島素、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)等胰島素信號傳導通路中受體后的關鍵分子。小鼠IRS-1基因剔除后，其骨形成和骨吸收參數均有不同程度的下降，且骨形成的減少程度超過骨吸收，說明IRS-1的活化既可促進骨形成，又可促進骨吸收，但對骨形成的促進作用更明顯，是維持骨轉換平衡過程的重要途徑[14]。此外，成骨細胞還表達IRS-2蛋白。研究發(fā)現，胰島素可增加成骨細胞內IRS-2蛋白的表達及磷酸化水平，在β細胞功能缺陷導致胰島素絕對缺乏的1型糖尿病骨質疏松患者中，IRS-2的表達和調控對DO的發(fā)展及預后有重要意義[15]。

由此可見，胰島素主要通過IR、IRS-1及IRS-2等胰島素信號通路中的關鍵分子影響B(tài)GP及骨膠原的合成途徑，進而影響成骨細胞的功能。BGP是由成骨細胞特異合成和分泌的、主要存在于骨基質中的一種非增殖期非膠原蛋白，由49～50個氨基酸組成，其水平的高低可直接反映骨細胞活性，參與調節(jié)骨轉換過程、維持骨的礦化速率，是一項特異而敏感的骨代謝指標。糖尿病患者因存在胰島素分泌相對不足或(和)胰島素抵抗，造成其成骨細胞膜表面的胰島素受體表達下調，影響成骨細胞攝取氨基酸，最終減少其BGP的合成與分泌。給予體外培養(yǎng)的成骨細胞胰島素處理后，細胞數目呈增殖狀態(tài)，骨基質和骨密度均顯著增加[16]。機體內環(huán)境中的BGP也可調節(jié)胰島β細胞胰島素的合成及分泌過程，因此糖尿病患者的血清中BGP水平與胰島素水平存在相關關系。研究發(fā)現，BGP不僅可通過刺激胰島β細胞的增殖和調節(jié)β細胞內胰島素基因的表達來增加胰島素的分泌，還能誘導脂肪細胞APN的表達來提高外周組織對胰島素的敏感性及抑制脂肪的累積[17-18]。

骨前膠原兩端存在的端肽鏈Ⅰ型膠原氨基端肽(procollagen I in-terminal peptide，PINP)和Ⅰ型原膠羧基端肽(procollagenⅠcarboxy-terminal propeptide，PICP)在I型膠原加工成膠原纖維的過程中由特定的蛋白水解酶切割下來。其中PICP被完整的切割下來，而PINP在切除過程中保留膠原纖維上的部分肽鏈，這部分PINP水平的高低可反映I型膠原的代謝速率，是骨代謝水平的一個間接指標。當為降低血糖而補充外源性胰島素后，高濃度的胰島素與糖尿病骨質疏松患者成骨細胞膜表面的胰島素受體結合，使占骨基質大部分的Ⅰ型膠原的合成增加，進而促進骨的形成[19]。

2.1.2 胰島素對破骨細胞的影響胰島素受體也存在于破骨細胞膜表面，當胰島素與破骨細胞表明的受體結合后，破骨細胞的生物學活性被抑制[20]。糖尿病時，由于機體處于胰島素相對缺乏或細胞表面胰島素受體功能下降的狀態(tài)，骨髓微環(huán)境中高濃度葡萄糖的刺激可上調破骨細胞分化過程中其因子受體mRNA基因的表達水平，從而減弱骨保護素，促進破骨細胞分化與功能活化，破壞骨形成與骨吸收之間的平衡，繼而造成骨基質含量的減少，最終發(fā)展成骨質疏松[21]。破骨細胞由骨髓內的造血干細胞分化而來，這一過程是成骨細胞與基質細胞相互作用的結果。研究發(fā)現，IRS-1基因敲除小鼠的破骨吸收減少可能是由于成骨細胞向破骨細胞分化障礙所致，而與破骨細胞的功能無關[22]。胰島素對破骨細胞功能的影響主要與細胞內IRS-2蛋白的表達水平有關。黃秋霞等[15]研究表明，體外培養(yǎng)的成骨細胞內IRS-2的表達與胰島素水平在時間和濃度上呈正相關。IRS-2蛋白表達于破骨細胞內，具有抑制破骨細胞活性、降低骨轉換的作用。據此可知，胰島素具有抑制破骨細胞功能的作用。

2.1.3 胰島素與IGF-1對骨代謝發(fā)生影響胰島素分泌不足可引起IGF-1表達增加，IGF結合蛋白1可減少游離IGF-1的數量。在兒童1型糖尿病患者中，血糖控制不佳可導致IGF-1水平下降以及IGF結合蛋白1表達增加[10,23]。糖尿病患者胰島素缺乏可導致胰島素樣生長因子的合成與分泌減少，當患者補充外源性胰島素后外周循環(huán)內IGF-1水平可升高，并與骨密度呈正相關。

2.2 胰島素對鈣、磷調節(jié)激素的影響

2.2.1 1,25-(OH)2-D3胰島素可活化25-羥化酶，而活化的25-羥化酶可通過協(xié)同甲狀旁腺激素來調節(jié)1-α羥化酶的活性[24]。因此，糖尿病患者胰島素的缺乏可降低1-α羥化酶的活性，進而減少25-(OH)-D3轉為有骨代謝正平衡作用的1,25-(OH)2-D3。1,25-(OH)2-D3可誘骨鈣素等成骨物質的合成，發(fā)揮成骨作用。胰島素的缺乏使胰島素依賴性骨鈣化過程受到抑制，引起體內1,25-(OH)2-D3的減少，同時使腎小管和腸道對鈣的重吸收下降，引起血鈣下降，最終導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)可刺激破骨細胞前體細胞分化為成熟破骨細胞，從而增加骨轉化，加速骨基質的丟失。另一方面，1,25-(OH)2-D3可降低細胞內鈣結合蛋白的生物學活性，使細胞膜上鈣泵的離子轉運能力下降，從而引起骨礦物質缺乏及骨質疏松。

2.2.2 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)PTH能調節(jié)鈣磷代謝，而胰島素可增強PTH對成骨細胞的作用，并增加靶細胞對PTH的敏感性，使成骨細胞自身分化成熟并增加膠原合成，促進細胞的成骨活性。此外，慢性糖尿病患者晚期因大量的葡萄糖隨尿液從體內排出，產生的滲透性利尿作用同時可使體內Ca、P、Mg等礦物質的排泄增加，引起機體礦物質代謝紊亂，進而刺激甲狀旁腺分泌更多的PTH，導致破骨細胞活性增強，骨鈣釋放入血從而維持血鈣的平衡；骨鈣的大量丟失導致骨骼缺鈣，進而骨骼因礦物質含量減少而發(fā)生骨質疏松[25]。

2.2.3 降鈣素(calcitonin，CT)目前尚未發(fā)現胰島素對CT具有直接影響作用的報告，但是糖尿病骨質疏松時因胰島素分泌不足和大量鈣丟失，導致繼發(fā)性PTH升高，當PTH升高不足以代償血鈣下降時，機體會通過降低CT的水平來維持血鈣平衡。血液中CT水平的下降導致PTH對破骨細胞的抑制作用減弱，其骨質吸收吸收作用增強，亦導致骨密度下降，骨量減少[26]。

2.3 胰島素影響DO的其他機制

2.3.1 糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)在糖尿病骨質疏松的患者中，AGEs與晚期糖基化終末產物受體(recepor for advanced glycation end products，RAGE)結合，產生氧化應激，使細胞內氧自由基的水平升高，引起NF-κB、ERK、JNK、MAPK活性增強并啟動靶基因的轉錄，進而影響骨形成與骨吸收。有研究表明，經胰島素治療后的糖尿病大鼠骨組織中的RAGE含量下降，說明胰島素可能阻斷了AGEs代謝通路對骨細胞的破壞作用，減輕了細胞線粒體的氧化應激損傷，使骨細胞的功能免受損傷[27]。

2.3.2 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators activated receptor，PPARs)胰島素可通過有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)磷酸化途徑來抑制PPARγ的轉錄活性，減弱其促進炎性因子分泌的作用[28]。長期慢性高血糖狀態(tài)可使PPARγ2表達增強，抑制成骨細胞相關基因的表達，引起成骨細胞和破骨細胞分化和增殖減弱，增加糖尿病骨折風險[10]。

2.3.3 環(huán)磷酸腺苷胰島素能抑制細胞內腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)的活性，進而減少環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的合成。在糖尿病晚期，由于β細胞功能衰竭，胰島素分泌量的減少可減弱細胞內AC和cAMP的合成抑制作用。骨外組織AC活性的增強，會引起cAMP水平升高，從而增加骨吸收，減少骨基質合成，導致骨吸收與骨形成的速度失衡，最終引發(fā)骨質疏松。

2.3.4 瘦素胰島素進入細胞后與細胞內的瘦素基因轉錄起始端的啟動子相結合，從而上調瘦素mRNA表達、蛋白的合成以及瘦素的分泌[29]。瘦素及其受體在成骨細胞表面均有表達，可直接作用于成骨細胞，促進成骨細胞增殖、分化，并能增加護骨素(osteoprotegerin，OPG)和IL-6 mRNA的表達。此外，瘦素可抑制骨髓干細胞分化為破骨細胞和脂肪細胞，促進其向成骨細胞分化，減少骨質吸收、增加骨形成，從而維持骨量和骨質量[30-31]。

3 展望

綜上所述，糖尿病性致骨質疏松不僅僅是因為胰島功能降低導致胰島素分泌減少，還是胰島素分泌不足、胰島素敏感性降低及高血糖等因素共同參與的結果，其中以胰島素分泌不足為主。胰島素可以通過多種環(huán)節(jié)影響骨代謝引起骨質疏松。胰島素治療可能對糖尿病性骨質疏松有改善作用，通過外源的胰島素治療可以使血中胰島素保持一定濃度，降低血糖升高對骨代謝造成的不良影響，對于維持骨代謝平衡有重要意義，但其具體機制及確切影響需進一步研究加以證明。

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Relationship between insulin and bone metabolism.

HAN Song-mei1,CHEN Li-li2.1.Department of Endocrinology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital,Sanya 572000,Hainan,CHINA;2.Department of Endocrinology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150000,Heilongjiang,CHINA

Diabetic osteoporosis is a systemic metabolic disease,in which absolute or relative lack of insulin causes metabolic disturbance of sugar,fat,protein,calcium,phosphorus,magnesium and other elements,and then leads to reduced bone mass,destruction of bone micro-structure and reduced bio-mechanical properties.Finally,the bone fragility increases and fracture is prone to occur.Diabetic osteoporosis,as a common complication of diabetes,has an increasing incidence in recent years,but its exact mechanism is not entirely clear.Insulin plays an important role in maintaining bone mass,preventing bone loss and fracture.Early insulin therapy can correct bone loss and negative balance of bone reconstruction induced from diabetes.This paper would discuss the present situation and research progress on the relationship between insulin and osteoporosis through bone metabolic markers changes after diabetes.

Diabetes;Insulin;Osteoporosis;Bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.036

R587

A

1003—6350（2017）10—1657—04

2016-08-25)

中國人民解放軍總醫(yī)院科技創(chuàng)新苗圃基金(編號：16KMM43)

陳莉麗。E-mail：13603612356@139.com