黃荔，文國(guó)強(qiáng)

(海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570311)

·綜 述·

GSK-3在電針抗急性缺血性腦損傷中的作用

黃荔，文國(guó)強(qiáng)

(海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570311)

糖原合成酶激酶-3是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要成分。GSK-3參與缺血缺氧性腦損傷的病理過(guò)程，并發(fā)揮著促凋亡的作用。電針刺激缺血腦組織可通過(guò)PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路，使GSK-3β磷酸化失活，抑制其活性，從而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗急性缺血性腦損傷作用。

糖原合成酶激酶-3；電針；急性缺血性腦損傷

糖原合成酶激酶-3(GSK-3，glyeogen synthase kinase-3)是細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要蛋白和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的主要因子。大量研究表明電針對(duì)缺血性中風(fēng)具有較好的治療作用，但其確切機(jī)制尚不明確。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，電針可激活缺血腦組織PI3K/AKT通路，抑制GSK-3活性，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生腦保護(hù)作用[1]。現(xiàn)對(duì)此予以綜述。

1 糖原合成酶激酶-3概述

GSK-3是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的功能。在20世紀(jì)80年代，人們僅認(rèn)為GSK-3是糖原代謝的一個(gè)重要的限速酶。隨著不斷深入的研究，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3作為一個(gè)關(guān)鍵的酶，它對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能以及細(xì)胞存活方面起著關(guān)鍵性的作用，并且參與細(xì)胞的病理生理過(guò)程，如細(xì)胞的分化、凋亡以及增殖等[2]。

GSK-3主要有2種亞型，即GSK-3α和GSK-3β。在它們各自的催化區(qū)域中有98%的同源性，其中在N-和C-末端略微有差異。GSK-3β受雙位點(diǎn)磷酸化調(diào)節(jié)，可通過(guò)自身磷酸化和去磷酸化改變其活性。當(dāng)GSK-3β氨基端的一個(gè)絲氨酸Ser9位點(diǎn)磷酸化失活后，其活性可明顯受抑制，這是GSK-3β發(fā)揮腦保護(hù)作用的關(guān)鍵因素[3]；而當(dāng)GSK-3β的酪氨酸Tyr216位點(diǎn)去磷酸化后其活性受到激活；和普通激酶不一樣，GSK-3β在細(xì)胞內(nèi)通常處于去磷酸化有活性狀態(tài)。當(dāng)外界刺激時(shí)，可通過(guò)自身磷酸化失活，變?yōu)镚SK-3β(Set9)，即p-GSK-3β。

GSK-3β廣泛表達(dá)于人體的多種細(xì)胞和多個(gè)組織，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)且具有神經(jīng)系統(tǒng)特異性；其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量極高，特別是在腦組織的海馬區(qū)；海馬CA1神經(jīng)元對(duì)缺血高度敏感，被認(rèn)為是研究缺血性腦血管病生理和病理變化的最佳模型。

GSK-3對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的影響力巨大。目前有報(bào)導(dǎo)，GSK-3可磷酸化40多種蛋白，包含10多種轉(zhuǎn)錄因子。如此眾多的可能底物可以發(fā)現(xiàn)體內(nèi)GSK-3的活性一定存有精密的調(diào)控和它對(duì)細(xì)胞功能有強(qiáng)大的影響力[3]。

2 糖原合成酶激酶-3在抗急性缺血性腦損傷的作用

缺氧缺血性腦損傷可導(dǎo)致炎癥、興奮性氨基酸中毒、氧自由基損傷和細(xì)胞凋亡等多種病理生理機(jī)制。GSK-3β參與缺血對(duì)腦組織的損傷病理過(guò)程，影響缺血再灌注損傷[7]。缺血后的神經(jīng)元特別容易受到GSK-3β異?；钚缘挠绊慬4]。GSK-3β激活能夠促進(jìn)大腦炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制GSK-3可通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)信號(hào)傳導(dǎo)減少促炎癥反應(yīng)而發(fā)揮腦保護(hù)作用[5]。

GSK-3也可激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GSK-3β在內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑中扮演著重要的角色[6]。大量實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，GSK-3β活性會(huì)增加，當(dāng)GSK-3β活性受到抑制，神經(jīng)細(xì)胞凋亡將減少，這表明GSK-3β的過(guò)量表達(dá)會(huì)加重神經(jīng)細(xì)胞凋亡，GSK-3β和缺血性腦細(xì)胞損傷有關(guān)[8]。

2.1 GSK-3的上游分子在缺血性腦損傷的調(diào)控作用 PI3K/Akt(磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶)信號(hào)是GSK-3主要的上游分子，其對(duì)細(xì)胞的內(nèi)源性凋亡起重要的調(diào)控作用。PI3K/Akt是膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑，通過(guò)影響其下游效應(yīng)分子的激活，如凋亡蛋白和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，在維持細(xì)胞存活和抑制細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[9]。PI3K活化后生成細(xì)胞內(nèi)第二信使PIP3后可使Akt和PDK1(磷酸肌醇依賴性激酶-1)同時(shí)定位于細(xì)胞膜上，從而Akt的Ser473和Thr308可被PDK1磷酸化活化。當(dāng)Akt活化后，它可與其下游分子GSK-3相互結(jié)合，使GSK-3轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，磷酸化其N(xiāo)端的Ser9活性位點(diǎn)，抑制其活性，最終影響GSK-3的下游底物，抑制細(xì)胞凋亡。

整合素相關(guān)激酶(integrin-linked kinase，ILK)亦是GSK-3的上游分子，同樣參與調(diào)節(jié)GSK-3的活性。它也可磷酸化PKB/Akt的Ser473，從而磷酸化GSK-3 Ser9而抑制GSK-3的活性。此外，ILK還能直接磷酸化GSK-3使其活性受到抑制。

PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路是介導(dǎo)細(xì)胞存活的一條經(jīng)典通路，其在腦、腎臟和心臟等缺血再灌注損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，參與缺血再灌注損傷后的修復(fù)過(guò)程。經(jīng)過(guò)此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，缺血再灌注細(xì)胞的凋亡能夠明顯受抑制，從而起到對(duì)抗缺血性腦損傷的作用。

2.2 GSK-3影響其下游分子而抗缺血性腦損傷作用 GSK-3在細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基礎(chǔ)性的作用，其與凋亡聯(lián)系中最廣泛的研究是線粒體介導(dǎo)的凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)，可促進(jìn)內(nèi)源性凋亡信號(hào)通路。

GSK-3具有廣泛的下游底物，如P53蛋白、Bax、Bcl-2、核因子κB(NF-κB)、tau蛋白、β連環(huán)蛋白(β-catenin)、c-Jun轉(zhuǎn)錄子、caspase-3等。Bcl-2是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控凋亡的一類(lèi)重要的蛋白家族，神經(jīng)細(xì)胞凋亡主要由基因Bcl-2家族控制。Bcl-2家族成員中有抗細(xì)胞凋亡成員和促細(xì)胞凋亡成員，如Bcl-2、Bal-x等為抗細(xì)胞凋亡因子，Bax、Bak等為促細(xì)胞凋亡因子。Bcl-2作為Bcl-2蛋白家族中的一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子，它在細(xì)胞受到外界刺激如缺血再灌注損傷時(shí)發(fā)揮抗缺血作用；Bax為促細(xì)胞凋亡成員，多數(shù)定位在細(xì)胞質(zhì)。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，Bax從細(xì)胞質(zhì)易位至線粒體內(nèi)，此機(jī)制為Bax誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要環(huán)節(jié)。Bax能夠增加mPTP開(kāi)放，可以使線粒體的促凋亡因子釋放增加。在線粒體膜上Bcl-2能夠和Bax相互作用，而抑制Bax的促細(xì)胞凋亡作用，進(jìn)一步可抑制細(xì)胞色素C及Caspase蛋白激活[10]；已有研究證明，GSK-3和P53在細(xì)胞核中存有直接相互作用，發(fā)現(xiàn)GSK-3的活性增加，可促進(jìn)p53的凋亡作用[11]；還有研究發(fā)現(xiàn)，非活性狀態(tài)的GSK-3β(p-GSK-3β)表達(dá)增加可抑制NF-κB的表達(dá)，從而參與缺血缺氧損傷的保護(hù)[6]；GSK-3β可抑制C反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、熱休克因子1和熱休克蛋白70等這些促存活轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)而促細(xì)胞凋亡；可磷酸化eIF2B(真核起始因子2B)而抑制蛋白質(zhì)合成促進(jìn)細(xì)胞凋亡；越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，特異性GSK-3β抑制劑鋰能夠保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抑制由多種原因?qū)е碌纳窠?jīng)細(xì)胞凋亡[12～14]?？梢?jiàn)，GSK-3β通過(guò)PI3K/Akt負(fù)性調(diào)節(jié)，其活性受到抑制，從而影響其下游底物而發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡抗缺血性腦損傷的作用。

3 GSK-3在電針抗缺血性腦損傷的作用

3.1 電針在缺血性腦損傷的作用 針刺療法作為中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成，有易于規(guī)范性操作、刺激參數(shù)反復(fù)性較好等特征，其在臨床上廣為選用。大量研究表明電針對(duì)缺血性腦卒中有較好的治療作用，但其確切機(jī)制尚不完全清楚。目前針刺的作用機(jī)理研究進(jìn)入分子和細(xì)胞水平，很多研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以調(diào)節(jié)鈣平衡、清除自由基、降低中樞興奮性氨基酸含量、糾正中樞單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，使中樞興奮性氨基酸含量、腦組織一氧化氮含量及一氧化氮合酶活性的調(diào)節(jié)下降，從而保護(hù)缺血性腦損傷。在缺血性腦損傷的分子機(jī)制中針刺也有一定的療效，它可對(duì)抗缺血腦組織以及細(xì)胞凋亡，能夠促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)等。

針刺能夠促進(jìn)缺血性腦損傷后大腦皮層和海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，能夠減輕缺血缺氧腦損傷對(duì)神經(jīng)元尼氏體的損害，而且其不僅能有效減少幼鼠缺血缺氧腦損傷后的細(xì)胞凋亡，還通過(guò)促進(jìn)NSCs的分化、增殖，使腦損傷得以修復(fù)發(fā)揮腦保護(hù)作用[15]。有研究表明，電針可以緩解卒中后神經(jīng)功能缺損和減少梗死體積[16]。針刺也可激活缺血腦組織PI3K/Akt通路，上調(diào)Bcl-2/Bax比值，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用[1]。

3.2 DOR在電針抗缺血性腦損傷的作用 關(guān)于缺血性腦損傷保護(hù)機(jī)制的研究，一個(gè)獨(dú)特的發(fā)現(xiàn)為δ-阿片受體(Delta-opioid receptors，DOR)在神經(jīng)元保護(hù)中的重要作用。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，DOR在缺血缺氧神經(jīng)元的保護(hù)作用中扮演著重要的角色[17]，參與電針抗急性缺血性腦損傷的作用[18]。電針通過(guò)促進(jìn)DOR的表達(dá)可以發(fā)揮減輕神經(jīng)功能缺損和腦梗死體積的作用。

夏螢實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)DOR在神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制中和PKC-MAPK通路的調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)[17]。另外腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)也可能參與這一通路的調(diào)控，BDNF主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元內(nèi)合成，當(dāng)神經(jīng)元缺血缺氧時(shí)可產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，并且促進(jìn)腦缺血后室管膜下區(qū)和海馬顆粒細(xì)胞下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生，新生神經(jīng)元遷徙到缺血紋狀體周邊區(qū)域，乃至到達(dá)缺血皮層。酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TRK)受體可和G蛋白偶聯(lián)受體DOR互相作用，活化的DOR經(jīng)過(guò)BDNF阻斷由Bax誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)揮介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。含SH2信號(hào)分子如磷酸酯酶Cγ，PI3K和信息傳遞蛋白SHC結(jié)合磷酸化的TrkB后，活化PKC，而且依次激活MAPK/ERK，引起磷酸化激酶瀑式反應(yīng)達(dá)到頂點(diǎn)和激活轉(zhuǎn)錄因子，直接誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用和發(fā)生。這些研究表明，DOR的激活可能通過(guò)BDNF及其Trk依賴的酪氨酸激酶而介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)生。

DOR參與腦缺血保護(hù)作用的機(jī)制是非常復(fù)雜的，并不僅僅只有一個(gè)機(jī)制在整個(gè)過(guò)程中發(fā)揮作用。DOR還參與了腦缺血的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生，其機(jī)制與細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)的多重調(diào)節(jié)有關(guān)，BDNF及其有關(guān)通路可能僅是其中的重要機(jī)制之一。有研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3β抑制劑可以改變BDNF的表達(dá)，這表明BDNF轉(zhuǎn)錄間接依賴GSK-3β抑制劑。當(dāng)GSK-3β活性受到抑制時(shí)，可能增加缺血組織中BDNF的轉(zhuǎn)錄[4]。因此，進(jìn)一步的研究可探討電針是否借助DOR而激活糖原合成酶激酶-3信號(hào)，轉(zhuǎn)而對(duì)抗急性缺血性腦損傷。

3.3 GSK-3在電針抗缺血性腦損傷的作用 在電針抗缺血性腦損傷的機(jī)制中GSK-3與其上下游底物有密切的關(guān)聯(lián)。先前已有研究發(fā)現(xiàn)，電針預(yù)處理能夠通過(guò)內(nèi)源性大麻素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制介導(dǎo)而起到神經(jīng)保護(hù)的作用[19]。目前研究表明，經(jīng)過(guò)電針預(yù)處理，GSK-3β的磷酸化形式可通過(guò)大麻素CB1受體(CB1R)誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)的作用。對(duì)大鼠行大腦中動(dòng)脈閉塞致局部短暫性腦缺血實(shí)驗(yàn)。GSK-3β Ser9位點(diǎn)的磷酸化[p-GSK-3β(Ser9)]在缺血再灌注后的半暗帶組織中評(píng)估；在再灌注72 h后，予PI3K抑制劑或GSK-3β抑制劑，評(píng)估梗死體積和神經(jīng)功能學(xué)評(píng)分；用TUNEL染色檢測(cè)細(xì)胞凋亡；測(cè)定Bax/Bcl-2比值在再灌注24 h后。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示電針預(yù)處理增加再灌注2 h后同側(cè)半暗帶中的p-GSK-3β(Ser9)。和電針預(yù)處理相同，增加GSK-3β的磷酸化能夠產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用；相比之下，予PI3K抑制劑后抑制了p-GSK-3β(Ser9)的水平，從而不僅逆轉(zhuǎn)電針預(yù)處理后的神經(jīng)保護(hù)作用，而且逆轉(zhuǎn)抗凋亡作用；在用CB1R拮抗劑和CB1R敲除治療后，電針預(yù)處理調(diào)節(jié)GSK-3β的作用將被終止，而兩種CB1R激動(dòng)劑可增強(qiáng)GSK-3β磷酸化。因此，得出結(jié)論，電針預(yù)處理通過(guò)CB1R介導(dǎo)GSK-3β磷酸化而發(fā)揮抗腦缺血再灌注損傷作用[20-21]。

PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)GSK-3β在電針抗缺血性腦損傷的作用起重要的調(diào)控作用，它是一個(gè)經(jīng)典的抗凋亡、促存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。以往研究認(rèn)為PI3K/AKT信號(hào)通路的激活可抑制缺氧缺血腦損傷和發(fā)揮腦保護(hù)作用[22]。目前有實(shí)驗(yàn)證明，用隨機(jī)方法選取30只健康大鼠為正常組，對(duì)120只大鼠行缺血缺氧腦癱造模，造模組中隨機(jī)分為4組，每組30只，即模型組、電針刺激頭部運(yùn)動(dòng)區(qū)組(干預(yù)1組)、電針刺激頭部運(yùn)動(dòng)區(qū)+PI3K特異性抑制劑LY294002組(干預(yù)2組)、電針刺激頭部運(yùn)動(dòng)區(qū)+GSK3β特異性抑制劑LiCL組(干預(yù)3組)，對(duì)大鼠進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評(píng)估以及Western Blot法檢測(cè)海馬組織p-PDK1、Akt、p-Akt、GSK-3β、p-GSK-3 β(ser9)、MCL-1表達(dá)、組織病理。結(jié)果顯示，和模型組相比，運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分在干預(yù)組1、3組各個(gè)時(shí)期均相對(duì)偏高，且海馬神經(jīng)元凋亡減少，p-Akt、p-PDK1、p-GSK-3β(ser9)、MCL-1在海馬組織表達(dá)明顯；干預(yù)2組和模型組對(duì)比，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。得出結(jié)論，即電針刺激頭部運(yùn)動(dòng)區(qū)經(jīng)過(guò)PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路可有效降低腦癱大鼠腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[23]。實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)電針刺激和同時(shí)予GSK-3β抑制劑LiCL(氯化鋰)時(shí)，PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠被進(jìn)一步激活，通路激活后GSK-3β的活性會(huì)受到抑制，從而抑制各種原因引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)神經(jīng)保護(hù)有疊加作用[23]。另也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腦出血急性期，對(duì)“百會(huì)透曲鬢”穴位行針刺干預(yù)，其可使GSK-3β蛋白的表達(dá)下降，改善腦組織缺血缺氧狀態(tài)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞損傷，使腦出血后炎性反應(yīng)致使的繼發(fā)性腦損傷程度減輕[24]。

綜上所述，GSK-3在電針抗缺血性腦損傷的機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。電針干預(yù)下，PI3K/Akt/GSK-3β通路可使缺血腦組織的GSK-3β磷酸化失活，抑制GSK-3β活性，進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

4 展 望

缺血性腦卒中在臨床十分常見(jiàn)，可嚴(yán)重影響到人類(lèi)的健康，對(duì)社會(huì)和家庭帶來(lái)繁重的負(fù)擔(dān)。GSK-3作為重要的靶點(diǎn)在缺血缺氧性腦損傷中起著重要的調(diào)控作用，其作為電針保護(hù)腦損傷的通路之一，可對(duì)電針抗缺血性腦損傷的分子機(jī)制提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為以后抗缺血性腦損傷新的治療靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供有力的理論基礎(chǔ)。

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Role of glycogen synthase kinase-3 in electroacupuncture against acute ischemic brain injury.

HUANG Li,WEN Guo-qiang.Departments of Neurology,Hainan General Hospital,Haikou 570311,Hainan,CHINA

Glycogen synthase kinase-3(GSK3)is a multifunctional serine/threonine protein kinase,which is an important component in various intracellular signal transduction pathways.GSK-3 is involved in the pathological process of hypoxic-ischemic brain damage and plays a role in promoting apoptosis.The activity of GSK-3β is inhibited by electroacupuncture stimulating the ischemic brain tissue through phosphorylation of GSK-3β in phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/Akt/GSK-3β signal pathway,thereby which can inhibit cell apoptosis and play a role in fighting against the acute ischemic brain injury.

Glycogen synthase kinase-3(GSK3);Electroacupuncture;Acute ischemic brain injury

R743

A

1003—6350（2017）20—3356—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.029

國(guó)家自然科學(xué)基金地區(qū)基金(編號(hào)：81260204)；海南省重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：ZDXM20120048)，?？谑兄攸c(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2012-066)

文國(guó)強(qiáng)。E-mail：13907692078@126.com

2017-03-15)