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(延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院綜合內(nèi)科，陜西延安716000)

糖尿病伴肺功能損害的研究進(jìn)展

呂倩倩綜述張永莉?qū)徯?/p>

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院綜合內(nèi)科，陜西延安716000)

糖尿病為一種常見的慢性代謝性疾病，長期高血糖對(duì)心腦血管、腎臟、視網(wǎng)膜等的損害不可忽視。有豐富血供的肺臟不可避免會(huì)受到高血糖狀態(tài)的影響。較多的研究證實(shí)，糖基化作用的存在可導(dǎo)致糖尿病患者肺功能損害，且與病程、血糖、糖化血紅蛋白、微血管并發(fā)癥等因素緊密相關(guān)。本文擬從糖尿病患者肺功能改變及其機(jī)制與防治方面做一綜述。

糖尿??；肺功能；晚期糖基化終末產(chǎn)物

近年來，糖尿病患者肺功能損害越來越受到內(nèi)分泌科及呼吸科醫(yī)師的重視。多數(shù)研究認(rèn)為，同糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變類似，肺臟也是糖尿病患者微血管病變的靶器官之一。肺臟有豐富的血管系統(tǒng)及結(jié)締組織，極易受到高糖狀態(tài)的影響，因肺臟代償功能異常強(qiáng)大，臨床中也極易被患者及臨床醫(yī)師忽視。

1 糖尿病患者肺功能改變

早在1976年，Schuyler等[1]檢測(cè)11名沒有肺部疾患、過敏以及吸煙史的1型糖尿病患者一氧化碳彌散量(DLCO)、肺彈性回縮力、肺容量、最大用力呼氣量等肺功能指標(biāo)降低，首次提出肺臟可能是糖尿病損害的靶器官之一。近年來隨著對(duì)糖尿病并發(fā)癥的研究逐漸深入，大多研究顯示糖尿病患者存在通氣功能和(或)彌散功能障礙。

1.1 糖尿病患者肺通氣功能的改變糖尿病患者存在肺通氣功能的改變，但由于樣本量、研究方法、樣本個(gè)體差異等各方面的影響，各方結(jié)果不一致。國內(nèi)外研究顯示2型糖尿病患者肺通氣功能指標(biāo)肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣流量(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)、最大呼氣峰流速(PEF)、最大自主通氣量(MVV)、肺總量(TLC)均較健康組明顯下降，殘氣量(RV)較健康組偏高，提示糖尿病患者同時(shí)存在阻塞性及限制性通氣功能障礙[2-3]。楊丹榕等[4]檢測(cè)298例2型糖尿病(T2DM)患者肺功能發(fā)現(xiàn)，其所有肺通氣功能指標(biāo)均低于對(duì)照組，但兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。個(gè)別研究表明只有T2DM發(fā)展到存在微血管并發(fā)癥時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)肺通氣功能的下降[5]。而國外有研究顯示糖尿病患者肺通氣指標(biāo)FEV1/FVC較健康人偏高[6]?？梢妼?duì)于糖尿病患者是否存在阻塞性通氣功能障礙，哪項(xiàng)指標(biāo)最為敏感的研究尚存在差異。

對(duì)于限制性通氣功能障礙的研究較多，且結(jié)果較一致。魏東等[7]研究T2DM患者肺通氣功能指標(biāo)VC及FVC(P＜0.01)較FEV1(P＜0.05)與健康組相比差異更為顯著，提示其通氣功能障礙以限制性為主。佘麗燕[8]研究200例糖尿病患者肺功能顯示其與健康組差異最為顯著的為FVC，且伴有并發(fā)癥者FVC下降更明顯，故建議FVC可作為監(jiān)測(cè)2型糖尿病肺功能變化最敏感的指標(biāo)。

1.2 糖尿病患者小氣道功能的改變對(duì)糖尿病患者小氣道功能方面研究不多且結(jié)果不一致，有待于更大樣本量及更多數(shù)據(jù)的支持。有研究顯示糖尿病患者用力呼出氣量為50%肺活量的最大呼氣中期流量(MMEF50)、用力呼出氣量為25%肺活量的最大呼氣中期流量(MMEF25)明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，表明糖尿病患者小氣道有明顯阻塞[9]。相反有研究者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者最大呼氣中期流速(FEF 25%～75%)下降不明顯，表明小氣道阻塞不明顯[5]。

1.3 肺彌散功能改變糖尿病患者存在肺彌散功能障礙。付鴻玉等[10]和鄒懷宇等[11]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者肺DLCO較健康組明顯降低。國內(nèi)外研究檢測(cè)糖尿病患者DLCO、彌散量/肺泡通氣量(DLCO/VA)均較健康人明顯下降[12-14]。因此現(xiàn)階段對(duì)于糖尿病可致肺彌散功能的下降國內(nèi)外研究結(jié)果一致，已基本明確。

2 糖尿病患者肺功能損害的影響因素

2.1 肺功能與病程的關(guān)系如肺臟確為糖尿病微血管損害的靶器官，由此可想，糖尿病病程越長，肺功能損害越重。有研究顯示T2DM患者肺功能指標(biāo)VC、FVC、FEV1和DLCO隨病程的延長逐漸降低[2，15]。也有研究顯示糖尿病者肺通氣功能及彌散功能指標(biāo)與糖尿病病程無明顯相關(guān)[14]。糖尿病患者病程是否為肺功能的影響因素，還有待大樣本的研究。

2.2 肺功能與HbA1c的關(guān)系HbA1c可反映近2～3個(gè)月血糖水平，可作為反映糖尿病患者血糖控制情況的一項(xiàng)良好指標(biāo)。有國外研究495例2型糖尿病患者，HbA1c＞7%者FEV1及FVC值較HbA1c≤7%者偏低[16]。同樣，胡艷等[17]研究顯示過高血糖水平(空腹血糖值＞10.1 mmol/L)及糖化血紅蛋白水平(≥6%)均能加重肺功能損害。表明糖尿病患者HbA1c與肺功能呈明顯負(fù)相關(guān)，且血糖控制不佳可延緩肺部病變組織的愈合甚至使病變惡化，對(duì)肺功能造成進(jìn)一步的損害。有研究表明血糖控制良好的肺結(jié)核患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收好轉(zhuǎn)率及空洞閉合率均明顯高于血糖控制差者[18]。以上研究結(jié)果對(duì)糖尿病患者血糖及HbA1c控制提出更為嚴(yán)格的要求。

2.3 肺功能與并發(fā)癥的關(guān)系現(xiàn)諸多研究表明具有豐富微血管的肺臟與腎臟、視網(wǎng)膜等同樣為糖尿病患者微血管病變的靶器官之一，那糖尿病腎病或視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)是否可預(yù)測(cè)糖尿病肺功能損害的發(fā)生、發(fā)展？Shafiee等[6]研究顯示存在微量及大量蛋白尿的糖尿病患者肺通氣功能指標(biāo)FVC、FEV1較尿蛋白正常的患者偏低，且大量蛋白尿者較微量蛋白尿者FVC、FEV1值偏低，表明糖尿病患者腎損害越重，肺損害越重。國內(nèi)研究顯示老年2型糖尿病患者肺功能指標(biāo)FEV1、DLCO與HbA1c、并發(fā)癥積分呈顯著相關(guān)[11]，這與Lecube等[3]研究結(jié)果一致，且并發(fā)癥積分越高，肺功能下降越明顯。

還有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者肺功能指標(biāo)與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血同型半胱氨酸水平等有相關(guān)關(guān)系[2，13]。

3 糖尿病患者肺功能損害的機(jī)制

3.1 糖尿病患者肺損害免疫學(xué)表現(xiàn)雖自最早提出糖尿病肺損害這一概念已有將近40年，但對(duì)于其具體機(jī)制仍未完全清楚。糖尿病患者及糖尿病大鼠肺組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達(dá)均增加，且隨病程延長逐漸增加[19-20]。糖尿病大鼠肺組織中Ⅳ型膠原酶(MMP2、MMP9)表達(dá)也下降，可導(dǎo)致肺組織中膠原蛋白降解減弱，蛋白堆積、變硬[21]。糖尿病患者高糖狀態(tài)下，體內(nèi)大量的葡萄糖與組織蛋白結(jié)合產(chǎn)生AGEs，它可使體內(nèi)膠原蛋白功能降低和老化，而CTGF、TGF-β1均可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生、積聚，以上機(jī)制共同作用，使肺組織彈性回縮力下降、氣道彈性下降，可能為肺通氣功能下降的主要原因。

3.2 糖尿病患者肺損害病理學(xué)表現(xiàn)研究顯示糖尿病小鼠及患者支氣管壁、肺泡間隙、毛細(xì)血管基底膜及肺泡壁增厚，且隨著病程延長，病變加重，肺泡甚至被膠原纖維取代，電鏡下可見肺泡Ⅱ型細(xì)胞嗜鋨性板層小體不同程度失去板層狀結(jié)構(gòu)[19，22-23]。可見糖尿病患者呼吸膜明顯增厚，氣體彌散距離增寬，而肺泡Ⅱ型細(xì)胞嗜鋨性板層小體結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)分泌減少，肺泡萎陷，致呼吸膜面積減少，可能為引起肺臟彌散功能下降的主要原因。

3.3 糖尿病患者肺損害與氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是多種原因?qū)е麦w內(nèi)活性氧簇(ROS)或活性氮簇(RNS)產(chǎn)生過多和/或清除減少，致機(jī)體氧化/抗氧化失衡，而引起的細(xì)胞和機(jī)體的損傷。在糖尿病患者肺組織中，ROS及RNS通過激活多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致肺內(nèi)NO、過氧亞硝基陰離子(ONOO-)等合成增多，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子物質(zhì)過氧化、硝基化，細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能改變，從而引起肺組織細(xì)胞的損害[24]。非對(duì)稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)內(nèi)源性精氨酸類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)，減少NO的生成，而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，故ADMA有望成為防治糖尿病血管并發(fā)癥的新靶點(diǎn)[25]。

4 糖尿病肺功能損害的防治

對(duì)于糖尿病患者肺功能的損害重在預(yù)防，在糖尿病初期，積極控制血糖、防止慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展、改善胰島素抵抗、抗氧化治療等可明顯改善肺功能。

α-硫辛酸為一種強(qiáng)力抗氧化劑，可阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用，α-硫辛酸可減輕糖尿病大鼠肺組織纖維化程度[26]。有研究顯示青刺果黃酮(FPR)可使糖尿病小鼠萎縮的肺泡腔增大，增厚的肺泡壁基本恢復(fù)正常，支氣管周圍的網(wǎng)狀纖維和膠原纖維明顯減少[27]。

糖尿病大鼠肺組織中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)濃度及其Ⅰ型受體(ATIR)表達(dá)增加，提示腎素血管緊張素系統(tǒng)活性的增加可能參與了肺組織的損害[28]，ACEI/ ARB可降低腎素血管緊張素系統(tǒng)活性，改善肺結(jié)構(gòu)，使大鼠肺間質(zhì)中膠原減少，肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基板和肺泡上皮細(xì)胞基板的融合部分(FBL)增厚減輕[29]，對(duì)糖尿病肺炎、肺間質(zhì)纖維化等肺損害有保護(hù)作用[30]。

此外，前列地爾有擴(kuò)張血管作用，可明顯改善微血管病變所致缺血缺氧，此外，前列地爾也可抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)的活性，保護(hù)微血管[31]。

綜上所述，肺臟為糖尿病慢性并發(fā)癥的靶器官之一，早期可導(dǎo)致肺通氣功能和(或)彌散功能的下降，且在糖尿病晚期嚴(yán)重影響患者預(yù)后。臨床工作中需要我們對(duì)糖尿病患者早期進(jìn)行肺功能監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)干預(yù)。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.035

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1003—6350（2017）08—1305—03

2016-06-15)

張永莉。E-mail：zyl_1218@sina.com