羅清甜，朱慶，謝俊鋒，湯建華

(贛州市人民醫(yī)院，江西贛州341000)

枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍的臨床療效

羅清甜，朱慶，謝俊鋒，湯建華

(贛州市人民醫(yī)院，江西贛州341000)

目的 探討枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法對(duì)十二指腸球部潰瘍患者幽門(mén)螺旋桿菌(Hp)根除率、不良反應(yīng)以及免疫功能的影響。方法 選取160例Hp陽(yáng)性的十二指腸球部潰瘍患者隨機(jī)分為兩組各80例。對(duì)照組給予鉍劑四聯(lián)(阿莫西林+克拉霉素+雷貝拉唑+枸櫞酸鉍鉀)治療，觀察組在鉍劑四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊，療程均為2周，治療結(jié)束后4周復(fù)查13C尿素呼氣試驗(yàn)及胃鏡，分別觀察兩組Hp根除率、潰瘍愈合率、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及外周血IL-6、IL-10、IgA、IgG水平變化。結(jié)果 160例患者中共148例按方案完成治療。對(duì)照組及觀察組十二指腸球部潰瘍愈合率分別為65.3%、80.3%，觀察組愈合率高于對(duì)照組(P<0.05)。按照意愿分析計(jì)算，觀察組Hp根除率(85.00%)明顯高于對(duì)照組(72.50%) (P<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(31.25%)低于對(duì)照組(50.0%)(P<0.05)。治療后觀察組外周血IL-6水平較對(duì)照組下降，IgA水平較觀察組升高(P均<0.05)。結(jié)論 枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法能提高Hp根除率，降低不良反應(yīng)，此機(jī)制可能與枯草桿菌二聯(lián)活菌參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

十二指腸球部潰瘍；幽門(mén)螺旋桿菌；枯草桿菌二聯(lián)活菌；鉍劑四聯(lián)療法；體液免疫；細(xì)胞因子

目前已經(jīng)確認(rèn)幽門(mén)螺旋桿菌(Hp)感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤及胃癌密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織將其列為Ⅰ類致癌因子[1]。隨著Hp耐藥性的不斷增強(qiáng)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的Hp根除率已低于80%[2]。因此，目前臨床已多采用質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑加兩種抗生素的四聯(lián)療法作為初次治療方案，其Hp根除率最高可達(dá)90%以上[3，4]；但該方案可引起患者胃腸道功能紊亂及胃腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)[5]，導(dǎo)致用藥依從性下降，影響療效的穩(wěn)定性。Hp感染可加劇胃黏膜固有免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，其中體液免疫對(duì)Hp感染患者的免疫防御發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌不但有調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制Hp生長(zhǎng)等作用，而且可以增強(qiáng)人體的體液免疫和細(xì)胞免疫機(jī)能。為此本研究在鉍劑四聯(lián)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌治療十二指腸球部潰瘍患者，評(píng)估益生菌對(duì)根除Hp的療效以及對(duì)人體Hp感染相關(guān)免疫調(diào)節(jié)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月～2016年3月贛州市人民醫(yī)院門(mén)診或住院患者160 例，按性別、年齡進(jìn)行隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方法分為兩組。對(duì)照組 80 例，男 50例、女30 例，年齡(39.4 ± 13.1)歲，BMI(23.3 ± 5.6)kg/m2；觀察組80 例，男52 例、女28 例，年齡(41.5 ± 12.9)歲，BMI(24.5 ± 4.8)kg/m2。入選標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡檢查確診為十二指腸球部潰瘍；胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)或13C尿素呼氣試驗(yàn)Hp為陽(yáng)性；既往未接受過(guò)Hp根除治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18 歲；②有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎、血液系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重焦慮、抑郁癥患者；③對(duì)試驗(yàn)方案中的藥物過(guò)敏；④治療前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗生素、PPI、H2受體拮抗劑、鉍劑、微生態(tài)制劑及非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物治療者；⑤孕婦及妊娠期婦女；⑥腫瘤、消化性潰瘍出血者；⑦胃十二指腸手術(shù)者(潰瘍穿孔修補(bǔ)術(shù)除外)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入選患者均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)藥物治療，即雷貝拉唑片(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品) 10 mg/次、克拉霉素片(上海雅培制藥有限公司產(chǎn)品)500 mg/次、阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥有限公司產(chǎn)品) 1 000 mg/次、枸櫞酸鉍鉀片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠產(chǎn)品)600 mg/次(含鉍220 mg)口服，2次/d；觀察組在鉍劑四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用益生菌(本研究為枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊)(北京韓美藥品有限公司產(chǎn)品)500 mg/次，3次/d；兩組患者均用藥14 d。根除Hp方案治療結(jié)束后兩組患者繼續(xù)服用雷貝拉唑2周，10 mg/次，1次/d。雷貝拉唑片、枸櫞酸鉍鉀片、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊服藥為餐前(與抗菌藥物服用時(shí)間間隔至少2 h)，阿莫西林膠囊及克拉霉素片服藥為餐后。

1.3 檢測(cè)方法及療效判斷 ①外周血IL-6、IL-10、IgA和IgG水平檢測(cè)：患者于治療前及治療14 d后晨起空腹采集肘靜脈血5 mL，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-6及IL-10水平，采用Immage雙光徑濁度分析儀(美國(guó)Beckman-Coulter公司)測(cè)定血清中IgA和IgG水平。②不良反應(yīng)：患者治療開(kāi)始至復(fù)查Hp前每周復(fù)診1次，填寫(xiě)不良反應(yīng)調(diào)查表，將不良反應(yīng)分為4級(jí)。1級(jí)為無(wú)不良反應(yīng)；2級(jí)為輕微不適，對(duì)工作、生活無(wú)影響；3級(jí)為中度不適，有時(shí)影響正常生活；4級(jí)為嚴(yán)重不適，嚴(yán)重影響工作、生活，甚至不能繼續(xù)服藥。③潰瘍愈合率：治療結(jié)束4周后復(fù)查胃鏡，觀察潰瘍愈合情況。潰瘍?nèi)鸀闈兗爸車装Y消失或內(nèi)鏡下為 S2期；顯效為潰瘍消失，仍有炎癥，內(nèi)鏡下為 S1 期；有效為潰瘍面積縮小50%以上，內(nèi)鏡下為 H期；無(wú)效為潰瘍面積縮小不足50%，內(nèi)鏡下為 H或 A期。愈合率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。④Hp根除率：治療結(jié)束4周后采用13C尿素呼氣試驗(yàn)復(fù)查Hp，陰性認(rèn)為Hp被根除。Hp根除率計(jì)算分別按照意愿分析(ITT)和方案分析(PP)進(jìn)行評(píng)估。ITT分析包括所有入選患者，隨訪失敗患者被認(rèn)為是治療失敗。PP分析隨訪失敗或服藥依從性低的患者被剔除。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清IL-6、IL-10、IgA和IgG水平 兩組治療前血清IL-6、IL-10、IgA及IgG水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后比較，觀察組血清IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)，IgA水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清IL-6、IL-10、IgA及IgG水平比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

2.2 兩組潰瘍愈合情況 治療結(jié)束4周后復(fù)查胃鏡時(shí)，對(duì)照組失訪8例，觀察組 4例；失訪原因主要包括患者無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而要求退出試驗(yàn)、患者用藥后胃腸道癥狀得到明顯緩解而拒絕再用藥等，共148例按方案完成治療。對(duì)照組72例，痊愈31例，顯效16例，有效21例，無(wú)效4例，總顯效(痊愈+顯效)率 65.3%；觀察組76例，痊愈34例，顯效27例，有效13例，無(wú)效2例，總顯效率80.3%。觀察組潰瘍總顯效率明顯高于對(duì)照組 (P<0.05)。

2.3 兩組Hp根除情況 治療結(jié)束4周后，對(duì)照組Hp根除58例，觀察組Hp根除68例；按照ITT分析、PP分析，對(duì)照組Hp根除率分別為72.50%、80.56%，觀察組Hp根除率分別為85.00%、89.47%；ITT分析觀察組Hp根除率高于對(duì)照組(P<0.05)，PP分析兩組Hp根除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 主要的不良反應(yīng)包括便秘、腹瀉、腹脹、厭食、嘔吐、味覺(jué)異常等。對(duì)照組發(fā)生1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)分別為20、12、6、2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為50.0%；觀察組發(fā)生1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)分別為19、4、2、0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為31.2%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05) 。

3 討論

隨著抗生素的使用，Hp耐藥率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[6]，常用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案Hp根除率逐年下降。目前推薦鉍劑四聯(lián)療法作為根除Hp的初次治療方案，但治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)如腹瀉、惡心、上腹不適、味覺(jué)異常等會(huì)降低患者治療的依從性，是Hp根除治療失敗的另一主要原因[7]。益生菌是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌具有廣譜的抗菌活性，不僅可抑制Hp在胃黏膜上皮的定植、生長(zhǎng)及尿素酶的釋放，分泌某些抗菌物質(zhì)抑制或直接殺死Hp，還能提高消化道內(nèi)其他益生菌的數(shù)量及活性，而且也能抑制Hp感染后的炎癥及免疫反應(yīng)[8,9]?？莶輻U菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊含有兩種益生菌——枯草桿菌和腸球菌，可直接補(bǔ)充正常生理菌叢，抑制致病菌，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，抑制腸源性毒素的產(chǎn)生，達(dá)到調(diào)整腸道內(nèi)菌群失調(diào)的目的。本研究結(jié)果表明，觀察組聯(lián)合益生菌治療其不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，治療藥物耐受程度高于對(duì)照組，ITT分析Hp根除率高于對(duì)照組；顯示隨著患者依從性的提高，Hp的根除率也明顯提高。這與國(guó)外的研究結(jié)果一致[10]。

白介素主要由單核-巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌，是細(xì)胞因子家族的重要成員，其中IL-6被認(rèn)為是最重要的損傷因子，具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化和抗體產(chǎn)生的作用，廣泛參與機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)。Yamaoka[11]發(fā)現(xiàn)，Hp陽(yáng)性胃黏膜組織培養(yǎng)上清液中IL-6水平顯著高于對(duì)照組，認(rèn)為IL-6是病理情況下導(dǎo)致胃腸黏膜屏障破壞的重要炎性細(xì)胞因子。Hp陽(yáng)性患者的血清及胃黏膜組織中IL-6水平隨感染加重而增加，根除Hp后IL-6水平明顯下降，說(shuō)明IL-6與Hp感染密切相關(guān)，參與了胃黏膜損傷的病理過(guò)程。我們的研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL-6水平較對(duì)照組低，同時(shí)十二指腸球部潰瘍的總顯效率高于對(duì)照組，提示益生菌可能通過(guò)降低血清IL-6水平，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胃腸黏膜的修復(fù)。免疫球蛋白是機(jī)體體液免疫的重要成分，在人體特異性免疫及抗感染過(guò)程中起著重要的作用，其抗感染的能力與其血清水平直接相關(guān)。分泌型IgA存在于外分泌液中，是呼吸道、消化道、泌尿生殖道等抵御病原體及有害物質(zhì)的第一道防線，是機(jī)體黏膜免疫最重要的抗體[12,13]。我們的研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IgA水平高于對(duì)照組，同時(shí)Hp根除率高于對(duì)照組，提示益生菌可能通過(guò)參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答提高Hp的根除率。

總之，聯(lián)合枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌的鉍劑四聯(lián)療法不僅能顯著提高十二指腸球部潰瘍的治療效果，還能減輕鉍劑四聯(lián)療法引起的胃腸道不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)Hp感染患者的細(xì)胞和體液免疫，提高患者的治療依從性，值得臨床推廣應(yīng)用。但是微生態(tài)學(xué)為新興學(xué)科，益生菌的作用機(jī)制及其在消化道生物學(xué)特性等尚未完全明確，菌種選擇、劑量、使用方法及與何種藥物聯(lián)合應(yīng)用效果最佳等問(wèn)題尚需大樣本、多中心的臨床研究支持。

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羅清甜(E-mail:qingtian881215@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.01.033

R574.1

B

1002-266X(2017)01-0091-03

2016-08-25)