于春寶，李學(xué)政，張先欣，林美英，鄧云峰

(山東省胸科醫(yī)院，濟(jì)南250013)

肺結(jié)核合并慢性阻塞性肺病患者的臨床特點(diǎn)及抗結(jié)核藥物的耐藥性分析

于春寶，李學(xué)政，張先欣，林美英，鄧云峰

(山東省胸科醫(yī)院，濟(jì)南250013)

目的 探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)并發(fā)肺結(jié)核患者的臨床特點(diǎn)及結(jié)核分枝桿菌的多藥耐藥原因。方法 收集40歲以上確診肺結(jié)核患者2 164例，根據(jù)有無COPD 病史分為肺結(jié)核合并COPD組268例和肺結(jié)核無COPD組1 896例。比較兩組臨床特點(diǎn)及抗結(jié)核藥物的耐藥性差異，采用單因素和多因素統(tǒng)計(jì)方法分析肺結(jié)核合并COPD患者對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐藥的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 與肺結(jié)核無COPD組比較，肺結(jié)核合并COPD組男性、有吸煙史、結(jié)核初治復(fù)發(fā)比例較高，結(jié)核病診斷延遲時(shí)間及住院時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)異煙肼、利福平、卡那霉素、氧氟沙星的耐藥率較高，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。肺結(jié)核合并COPD患者結(jié)核多藥耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素為外出務(wù)工、結(jié)核治療史、肺部空洞形成、重度COPD。結(jié)論 肺結(jié)核合并COPD患者易產(chǎn)生結(jié)核多藥耐藥,選擇抗結(jié)核藥物時(shí)應(yīng)慎重。

肺結(jié)核；慢性阻塞性肺疾?。凰幬镏委?；多藥耐藥

致病性及其傳播性較強(qiáng)的多藥耐藥結(jié)核的流行和傳播，嚴(yán)重威脅人類健康[1,2]。2013年全球結(jié)核報(bào)告表明，大約3.5%的結(jié)核新發(fā)病例和20.5%的經(jīng)治病例成為結(jié)核多藥耐藥人群。目前，我國40歲以上的人群中有8.2%是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者；隨著人口老齡化以及環(huán)境污染等因素的加劇，COPD患者數(shù)量還會(huì)繼續(xù)增加[3]。研究表明,COPD是結(jié)核發(fā)病的高危因素，也是結(jié)核分支桿菌對(duì)氟喹諾酮藥物產(chǎn)生耐藥的重要原因之一[4]。然而，肺結(jié)核合并COPD患者對(duì)抗結(jié)核藥物影響的相關(guān)研究較少。為此，本文對(duì)此問題進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年1月～2015年12月在山東省胸科醫(yī)院40歲以上確診肺結(jié)核患者2 164例，根據(jù)有無COPD 病史分為兩組。肺結(jié)核合并COPD組268例，男227例、女41例，年齡(63.4±11.0)歲。肺結(jié)核無COPD組1 896例，男1 494例、女402例，年齡(61.4±12.2)歲。COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)為：吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值小于70%[5]。以上研究對(duì)象均排除支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病、哮喘、肺水腫、近期有心肌梗死病史、HIV感染患者，以及有其他疾病能潛在影響肺功能的患者。

1.2 研究方法 采集患者信息，包括年齡、性別、職業(yè)、居住地、吸煙史、過量飲酒史、結(jié)核病人接觸史以及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷結(jié)果和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，記錄患者結(jié)核病診斷延遲時(shí)間(從出現(xiàn)結(jié)核癥狀到結(jié)核確診時(shí)間)、住院時(shí)間、出院狀態(tài)(生存或死亡)、兩年內(nèi)有否再入院情況。為保證信息的標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)一，采集信息前先對(duì)參與研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。藥敏試驗(yàn)方法為：痰標(biāo)本用4%的氫氧化鈉消化15 min，然后接種到酸性羅氏培養(yǎng)基上，37 ℃下培養(yǎng)，在第3天和第7天觀察結(jié)核的生長(zhǎng)狀況，隨后每周1次，至少8周。藥敏試驗(yàn)的藥物濃度為：異煙肼0.2 μg/mL、利福平40 μg/mL、乙胺丁醇2.0 μg/mL、鏈霉素4.0 μg/mL、卡那霉素30 μg/mL、卷曲霉素40 μg/mL、氧氟沙星2.0 μg/mL、對(duì)氨水楊酸1.0 μg/mL。患者肺部結(jié)核影像由放射科醫(yī)師對(duì)照胸部X線片或者CT作出診斷。

2 結(jié)果

2.1 肺結(jié)核合并COPD患者的臨床特征 肺結(jié)核合并COPD組268例，男性227 (占84.7%)，有吸煙史218例(占81.3%)，結(jié)核初治復(fù)發(fā)40例(占14.9%)，結(jié)核病診斷延遲時(shí)間(46.4±32.8)d，住院時(shí)間 (60.28±20.49)d。肺結(jié)核無COPD組1 986例，男性1 494(占78.8%)，有吸煙史908例(占47.8%)，結(jié)核初治復(fù)發(fā)126例(占6.6%)，結(jié)核病診斷延遲時(shí)間(30.4±21.5)d，住院時(shí)間 (45.70±17.34)d。與肺結(jié)核無COPD組比較，肺結(jié)核合并COPD組男性、有吸煙史、結(jié)核初治復(fù)發(fā)比例較高，結(jié)核病診斷延遲時(shí)間及住院時(shí)間延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

2.2 肺結(jié)核合并COPD患者的抗結(jié)核藥耐藥情況 與肺結(jié)核無COPD組比較，肺結(jié)核合并COPD組對(duì)異煙肼、利福平、卡那霉素、氧氟沙星的耐藥率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組常用抗結(jié)核藥耐藥情況比較[例(%)]

2.3 肺結(jié)核合并COPD患者結(jié)核多藥耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素 268例肺結(jié)核合并COPD患者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果分為多藥耐藥結(jié)核38例和非多藥耐藥結(jié)核230例。單因素分析顯示外出務(wù)工、吸煙、結(jié)核治療史、肺部空洞形成、低白蛋白血癥、兩年內(nèi)因結(jié)核重復(fù)住院、重度COPD(FEV1<預(yù)測(cè)值的50%)是結(jié)核多藥耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。在此基礎(chǔ)上采用多因素分析，最終確定肺結(jié)核合并COPD患者結(jié)核多藥耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素為：外出務(wù)工OR=1.32,95%CI1.02～1.72,P<0.05)、結(jié)核治療史(OR=4.58,95%CI1.69～12.42,P<0.05)、肺部空洞形成(OR=2.33,95%CI1.14～4.75,P<0.05)、重度COPD (OR=1.86,95%CI1.01～2.93,P<0.05)。

3 討論

多藥耐藥結(jié)核是結(jié)核桿菌至少對(duì)異煙肼和利福平這兩個(gè)最有效的一線抗結(jié)核藥物不敏感。本研究表明，與肺結(jié)核無COPD組比較，肺結(jié)核合并COPD組對(duì)異煙肼、利福平、卡那霉素、氧氟沙星的耐藥率更高；外出務(wù)工、既往有抗結(jié)核治療史、肺部空洞和重度通氣功能障礙是肺結(jié)核合并COPD患者產(chǎn)生結(jié)核多藥耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

抗結(jié)核病治療史是結(jié)核多藥耐藥產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到普遍認(rèn)可[6～8]。本研究中,肺結(jié)核合并COPD患者有抗結(jié)核病治療史的比例更高，并且易重復(fù)感染，因此結(jié)核復(fù)發(fā)患者更多地表現(xiàn)為多重耐藥。肺結(jié)核可使肺的解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，患者出現(xiàn)阻塞性或限制性通氣功能障礙，從而導(dǎo)致COPD的發(fā)生[9～12]。重度COPD是肺結(jié)核合并COPD患者多重耐藥性的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 COPD患者FEV1值越低，氣流受阻越重，COPD導(dǎo)致的肺結(jié)構(gòu)和功能的長(zhǎng)期損害可進(jìn)一步損壞肺的免疫功能[13]。研究表明，CD4+T淋巴細(xì)胞在伴COPD的結(jié)核病患者中數(shù)目顯著降低；同時(shí)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者也對(duì)耐多藥結(jié)核易感[14]。氣管炎癥導(dǎo)致COPD患者氣管黏液屏障能力下降,進(jìn)而使得耐藥菌株更易感染氣道并繁殖。特別是存在吸煙、黏液纖毛清除受損、長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療、結(jié)核病遺傳易感性等情況，均會(huì)增加COPD患者結(jié)核病感染的機(jī)會(huì)。

研究顯示,肺結(jié)核合并COPD患者早期住院強(qiáng)化治療可使結(jié)核癥狀迅速減輕。因此部分患者服用抗結(jié)核藥物治療的依從性降低，往往會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀加重、病情復(fù)發(fā)。而且，對(duì)結(jié)核病的不充分治療也可以導(dǎo)致結(jié)核菌耐藥突變的產(chǎn)生[12]。因此,對(duì)新發(fā)結(jié)核病例開始治療時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行耐心解釋保證治療的完整性對(duì)避免耐藥的產(chǎn)生非常重要。外出務(wù)工人員因?yàn)樯顥l件不佳以及享受醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)有限,導(dǎo)致結(jié)核耐藥菌株的傳播加劇及治療困難；肺部空洞的形成表明結(jié)核病患者的病情更嚴(yán)重，對(duì)多種抗結(jié)核藥物不敏感。因此許多文獻(xiàn)報(bào)道，流動(dòng)人口和空洞形成也是結(jié)核多藥耐藥的危險(xiǎn)因素。

總之,肺結(jié)核伴COPD患者更易產(chǎn)生結(jié)核多藥，因此臨床上應(yīng)該更加注意肺結(jié)核患者是否伴有隱匿性COPD；特別是對(duì)農(nóng)民工以及有抗結(jié)核治療史、空洞形成、嚴(yán)重氣道阻塞的結(jié)核患者，應(yīng)重視結(jié)核多藥耐藥問題。未來有必要進(jìn)一步開展對(duì)COPD多方面的研究，確定COPD與結(jié)核多藥耐藥之間的因果聯(lián)系,從而減少耐藥結(jié)核的傳播。

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