張?chǎng)?，孫林，陳卓，羅蕊，劉斌霞，郭子宏

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

·臨床研究·

口服鈣劑對(duì)原發(fā)性高血壓患者血壓的影響

張?chǎng)?，孫林，陳卓，羅蕊，劉斌霞，郭子宏

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

目的 探討原發(fā)性高血壓患者口服鈣劑干預(yù)后血壓的變化。方法 選擇213例原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，兩組均常規(guī)服用降壓藥；觀察組在此基礎(chǔ)上每日加用碳酸鈣D32片(每片鈣劑含量600 mg，VitD3125 IU)，維持治療6個(gè)月。治療前后分別進(jìn)行血鈣、血清甲狀旁腺素(PTH)、超聲心動(dòng)圖、血壓等檢查，分析口服鈣劑干預(yù)對(duì)患者血壓水平的影響。結(jié)果 口服鈣劑足劑量干預(yù)半年后，兩組血鈣、血清PTH、SBP、DBP和MAP比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)。觀察組治療前后比較，血鈣、血清PTH、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但SBP、DBP和MAP較補(bǔ)鈣前明顯下降 (P均<0.05)。結(jié)論 口服鈣劑干預(yù)能有效降低高血壓患者的血壓水平，其機(jī)制是否與患者血清PTH水平降低有關(guān)尚需進(jìn)一步探討。

口服鈣劑；原發(fā)性高血壓；血壓

人體血壓的調(diào)節(jié)是多因素、多器官、多機(jī)制共同參與協(xié)同作用的結(jié)果[1～3]。甲狀旁腺素(PTH)是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，是人體鈣、磷等礦物質(zhì)代謝的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，其分泌主要取決于血清Ca2+的濃度。目前研究證明，PTH受體也存在于心血管系統(tǒng)，包括心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，PTH不適當(dāng)分泌可能會(huì)造成心血管系統(tǒng)的損害[4]，主要表現(xiàn)為動(dòng)脈硬化、高血壓、左心室肥厚、瓣膜鈣化及心律失常，甚至心力衰竭等病理生理改變[5,6]。近年P(guān)TH與高血壓之間的關(guān)系已經(jīng)越來越受到關(guān)注，PTH可能是導(dǎo)致血壓升高的原因之一或是加劇血壓升高進(jìn)程的重要因素，而PTH水平與血鈣濃度密切相關(guān)。有關(guān)鈣與高血壓關(guān)系的流行病學(xué)研究表明，飲食中鈣含量的改變對(duì)血壓有明顯影響。為此，本文觀察原發(fā)性高血壓患者口服鈣劑后血壓水平、血鈣、血清PTH水平及心臟指標(biāo)的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年10月～2013年10月本院高血壓住院患者213例，男84例、女129例，年齡(65.5±10.8)歲。合并糖尿病36例，腦卒中76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例第一診斷均為原發(fā)性高血壓；②符合《2010年中國高血壓防治指南》中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③年齡18周歲以上，男女不限；④入組患者均簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②甲狀腺和甲狀旁腺疾病；③重大心、腦、肝臟和腎臟疾病；④惡性腫瘤、明顯感染性疾病或合并免疫系統(tǒng)疾?。虎?個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心腦血管事件；⑥常規(guī)尿蛋白定性為陽性。213例隨機(jī)分為對(duì)照組149例和觀察組64例，兩組基本臨床特征比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。兩組均常規(guī)服用降壓藥，觀察組在此基礎(chǔ)上每日加用碳酸鈣D32片(每片鈣劑含量600 mg，VitD3125 IU)，用藥時(shí)長6個(gè)月，治療結(jié)束后隨訪并進(jìn)行安全性評(píng)估。治療前后分別進(jìn)行抽血化驗(yàn)，檢測(cè)血鈣、血清PTH水平；并進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查和血壓測(cè)量。

1.2 血鈣和血清PTH測(cè)定 血樣標(biāo)本均為空腹10 h后留取。使用日本Olympus AU 5400型全自動(dòng)生化分析儀及美國Beckman公司原裝試劑盒，以電極法測(cè)定血鈣。使用德國Siemens IMMULITE 2000型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及Siemens公司全段PTH檢測(cè)試劑盒，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清全段PTH。

1.3 超聲心動(dòng)圖測(cè)定 采用美國GE公司Vivid E9型超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)，用Devereux的心室質(zhì)量校正公式計(jì)算左心室質(zhì)量[8]；采用Stevenson公式按性別計(jì)算體表面積，繼而體表面積矯正計(jì)算得出左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)[7]。LVMI增大標(biāo)準(zhǔn)為：男性>115 g/m2，女性>95 g/m2[7]。同樣取胸骨旁左室長軸切面，取樣線經(jīng)過二尖瓣腱索水平，測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)并記錄。

1.4 血壓測(cè)量 根據(jù)《2010年中國高血壓防治指南》中診室血壓測(cè)量要求進(jìn)行血壓測(cè)量[2]，取2次測(cè)量結(jié)果的平均值記錄。通過公式計(jì)算得出MAP。MAP=1/3(SBP+ 2×DBP)

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后檢測(cè)指標(biāo)的變化 口服鈣劑前，兩組血鈣、血清PTH、LVEF、LVMI、SBP、DBP和MAP未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。見表1。口服鈣劑半年后，兩組LVEF、LVMI無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，血鈣、血清PTH、SBP、DBP和MAP差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。與補(bǔ)鈣前相比較，觀察組口服鈣劑半年后血鈣、血清PTH、LVEF和LVMI無變化(P均>0.05)，但SBP、DBP和MAP明顯下降(P均<0.05)。

表1 兩組口服鈣劑前檢測(cè)指標(biāo)比較

表2 口服鈣劑半年后兩組的監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

2.2 兩組不良事件發(fā)生情況 研究過程中兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，但均有輕微便秘和腹脹發(fā)生。對(duì)照組發(fā)生輕微便秘和腹脹7例(4.69%)，觀察組4例(6.25%)，兩組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

多項(xiàng)研究顯示，PTH與SBP和DBP均呈正相關(guān)，PTH高水平與高血壓的發(fā)病可能存在聯(lián)系。Jorde等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PTH水平不僅與SBP、DBP呈正相關(guān)，而且隨著PTH的增高，女性的SBP和DBP均明顯增高；而且發(fā)現(xiàn)PTH也是男性SBP的一個(gè)正相關(guān)預(yù)測(cè)因子[10]。2011年美國健康和營養(yǎng)調(diào)查對(duì)7 561例患者的維生素D、PTH和血壓水平進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PTH與SBP和DBP均呈正相關(guān)[11]。2014年荷蘭van Ballegooijen等[12]通過3 002例前瞻性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，校正混雜因素后，25-羥基維生素D[25(OH)D]水平與高血壓發(fā)病率的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PTH水平與高血壓發(fā)病率仍相關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)了在不同種族中，高PTH水平與高血壓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，血清PTH與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系不依賴于25(OH)D。

PTH水平與血鈣濃度密切相關(guān)。鈣代謝紊亂常存在于高血壓患者體內(nèi)而呈現(xiàn)“三高一低”現(xiàn)象：細(xì)胞內(nèi)鈣增高，腎臟排泄尿鈣增高，PTH水平增高和機(jī)體缺鈣[13]。根據(jù)現(xiàn)有研究，鈣劑對(duì)血壓的影響大致是通過以下幾方面發(fā)揮作用。第一、飲食攝入鈣劑可通過負(fù)反饋機(jī)制減少PTH的釋放，從而達(dá)到降低血壓作用；第二、通過激活細(xì)胞膜Ca2+-ATP酶活性，減少Ca2+內(nèi)流，改善血管平滑肌舒縮功能，減低外周血管阻力來完成；第三、高鈣可能會(huì)改變體內(nèi)多種激素，如降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽、腎素、血管緊張素Ⅱ和前列腺素的水平，降低血漿醛固酮濃度，有益于利尿排鈉，從而減輕容量負(fù)荷，達(dá)到降低血壓的目的。根據(jù)中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦，成人每日對(duì)鈣的需求量為800 mg；老年人為1 500 mg?？紤]到補(bǔ)鈣的安全性，每日鈣的攝入量需控制在2 000 mg以下。針對(duì)口服鈣劑對(duì)血壓的影響，現(xiàn)有的研究缺乏大樣本數(shù)據(jù)，沒有一個(gè)明確劑量作為參考。綜合考慮以上因素，本研究選取了碳酸鈣D3片作為觀察用藥，口服補(bǔ)鈣劑量以每日1 200 mg比較合理。

在高血壓的發(fā)病機(jī)制中，血清PTH升高可能與血壓水平的升高有關(guān)；而通過已知的血清PTH和血鈣之間存在的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，提升血鈣水平可以有效抑制血清PTH的濃度，從而有可能間接達(dá)到協(xié)同降壓的目的。本研究使用碳酸鈣D3片進(jìn)行干預(yù)治療時(shí)間持續(xù)半年，觀察組患者血鈣和血清PTH變化較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)長期口服鈣劑可以改變血鈣和血清PTH水平。但縱向比較時(shí)，雖然觀察組SBP、DBP和MAP較補(bǔ)鈣前下降，但血鈣和血清PTH的變化未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？赡艿脑虼笾掠幸韵聨讉€(gè)方面：第一、研究樣本問題：觀察組樣本例數(shù)較少，缺少大樣本的數(shù)據(jù)。第二、補(bǔ)鈣時(shí)間較短：補(bǔ)鈣治療是一項(xiàng)長期工程，本研究僅半年，可能不足以導(dǎo)致血鈣和血清PTH的顯著變化。第三、口服鈣劑的劑量和吸收問題：目前缺乏此類研究的數(shù)據(jù)，鈣劑的種類、劑量和鈣劑的吸收率均無明確的標(biāo)準(zhǔn)。第四、補(bǔ)鈣合并補(bǔ)充VitD3：VitD3被認(rèn)為是腎素合成的強(qiáng)力抑制因子，從而對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，補(bǔ)鈣同時(shí)補(bǔ)充VitD3可能會(huì)影響研究結(jié)果。

由于PTH和血鈣負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的存在，有效控制PTH的方法就是通過提升血鈣水平來抑制PTH的升高，補(bǔ)充鈣劑是較為簡便的方法，在一定層面上可能會(huì)降低高血壓患者心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可以兼治中老年患者合并的骨質(zhì)疏松。在隨后的工作中，我們將擴(kuò)大樣本量，延長觀察時(shí)間，增加維生素D、血漿醛固酮等監(jiān)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行前瞻性研究以期望得到更有說服力的結(jié)果

[1] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.中國心血管病報(bào)告2013概要[J].中國循環(huán)雜志，2014，29(7)：487-491.

[2] 中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19(8)：701-743.

[3] 孫寧玲，趙連友.高血壓診治新進(jìn)展[M].中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2011：3-29.

[4] Monego G，Arena V，Pasquini S，et al.Ischemic injury activates PTHrP and PTH1R expression in human ventricular cardiomyocytes[J].Basic Res Cordiol，2009，104(4)：427-434.

[5] Rienstra M，Lubitz SA，Zhang ML，et al.Elevation of parathyroid hormone levels in atrial fibrillation[J].Am Coil Cordiol，2011，57(25)：2542-2543.

[6] Andersson P，Rydberg E，Willenheimer R.Primary hyperparathyroidism and heart disease-a review[J].Eur Heart J，2004，25(20)：1776-1787.

[7] Lang RM，Beirig M，Devereux RB，et al.Recommendations for chamber quantification： a report from the American society of echocardiography′s guidelines and standards committee and the chamber quantification writing group，developed in conjunction with the European Association of Echocardiography，a branch of the European Society of Cardiology[J].J Am Soc Echocardiogram，2005，18(12)：1440-1463.

[8] Devereux RB，Alonso DR，Lutas EM，et al.Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy： comparison to necropsy findings[J].Am J Cardiol，1986，57(6)：450-458.

[9] Jorde R，Sundsford J，Haug E，et al.Relation between low calcium intake，parathyroid hormone，and blood pressure[J].Hypertension，2000，35(5)：154-159.

[10] Jorde R，Svartberg J，Sundsford J.Serum parathyroid hormone as a predictor of increase in systolic blood pressure in males[J].J Hypertens，2005，23(9)：1639.

[11] He JL，Scragg RK.Vitamin D，parathyroid hormone and blood pressure in the National Health and Nutrition Examination Surveys[J].Am J Hypertens，2011，24(8)：911-917.

[12] van Ballegooijen AJ，Kestenbaum B，Sachs MC，et al.Association between 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2014，63(12)：1214-1222.

[13] 王鵬.補(bǔ)鈣對(duì)于原發(fā)性高血壓病人的積極作用[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，34(1)：61-62.

云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目(2013C241)。

郭子宏(E-mail：guozihong1962@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.01.013

R544.1

B

1002-266X(2017)01-0041-03

2016-08-28)