孟利敏，譚雪敏(綜述)，張 翼(審校)

(1.冀中能源峰峰集團總醫(yī)院邯鄲院區(qū)內(nèi)二科，河北 邯鄲 056001；2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院胸外科，河北 邯鄲 056000；3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

·綜述·

柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷研究進展

孟利敏1，譚雪敏2(綜述)，張 翼3*(審校)

(1.冀中能源峰峰集團總醫(yī)院邯鄲院區(qū)內(nèi)二科，河北 邯鄲 056001；2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院胸外科，河北 邯鄲 056000；3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

心肌再灌注損傷；柑橘素；綜述文獻

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.028

柑橘素(即柚皮素)是一種黃酮類的植物化合物，自然界中主要存在于葡萄柚、檸檬、番茄等薔薇科、蕓香科、柑橘屬植物的果實或者果皮中[1]。柑橘素在植物中相對含量低，但其來源廣泛，隨著近年來柑橘素提取和純化方法的進一步提高，對柑橘素的藥理學(xué)作用的了解更為深入。大量研究表明，柑橘素具有抑制腫瘤細胞增殖[2]、清除自由基[3]、降低炎癥因子水平[4]、改善動脈粥樣硬化[5]、降糖[6]、預(yù)防心肌損傷[7]等生物學(xué)作用。鑒于柑橘素在各種常見慢性及退行性疾病，尤其是肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓和代謝綜合征治療上的巨大潛力，這種植物化合物已成為了生物、醫(yī)藥、衛(wèi)生各領(lǐng)域的研究熱點?，F(xiàn)就柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)的研究進展綜述如下。

1 柑橘素對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用

機體組織器官正常代謝、功能維持有賴于良好的血液循環(huán)，各種原因?qū)е碌慕M織器官缺血可以使細胞發(fā)生缺血性損傷。然而，在一定條件下血流恢復(fù)灌注時，有可能會導(dǎo)致?lián)p傷未減輕反而加重，稱之為缺血/再灌注損傷，如在心肌缺血/再灌注時心肌細胞的結(jié)構(gòu)會發(fā)生嚴重損傷，甚至將導(dǎo)致心肌細胞壞死，造成心肌舒縮功能降低，心排出量減少。研究顯示柑橘素對心血管和腎臟均有保護功能。Subburaman等[8]研究發(fā)現(xiàn)，利用阿霉素的毒性所致的心肌損傷大鼠模型中，柑橘素對其心臟起保護作用。在心腎綜合征大鼠模型中，柑橘素可以改善心室重構(gòu)和心功能，同時柑橘素可改善心肌損傷、抑制氧化應(yīng)激[9]。亦有研究表明，柑橘素在體內(nèi)和體外均具有心臟保護功能[7]。在大鼠離體心臟缺血/再灌注模型中，柑橘素可以促進心肌在缺血/再灌注損傷后心功能的盡早恢復(fù)，降低冠狀動脈流出液中心肌酶含量，增加冠狀動脈血流量，進而使心肌梗死的面積減少。柑橘素的心臟保護作用在三磷酸腺苷敏感性K通道抑制劑格列苯脲和5-羥基葵酸作用下可被完全抵消[10]。提示柑橘素可能通過開放三磷酸腺苷敏感性K通道發(fā)揮抗心肌缺血/再灌注損傷保護作用。

2 柑橘素對抗心肌缺血/再灌注損傷作用的可能機制

2.1抗氧自由基作用 活性氧自由基是由內(nèi)皮細胞、心肌細胞等需氧細胞在進行氧化還原反應(yīng)時產(chǎn)生的不穩(wěn)定、高活性氧分子的化合物，為一類線粒體氧分子在發(fā)生還原反應(yīng)時不可避免產(chǎn)生的副產(chǎn)品。常見的活性氧類物質(zhì)主要有羥自由基、超氧陰離子、過氧化氫等?；钚匝踝杂苫山閷?dǎo)心室重構(gòu)、心肌間質(zhì)纖維化以及心肌收縮功能和血管內(nèi)皮功能障礙等一系列心臟病理改變，與心肌缺血/再灌注損傷發(fā)生密切相關(guān)。機體內(nèi)存在完整的抗氧化系統(tǒng)來保持氧化-抗氧化之間的平衡，其中超氧化物歧化酶是生物體內(nèi)清除氧自由基的最重要的抗氧化酶之一，維持著細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,其活性反映了機體清除氧自由基的能力[11]。超氧化物歧化酶可以通過歧化方式使氧自由基轉(zhuǎn)變?yōu)檫^氧化氫，再通過觸酶、谷胱甘肽過氧化物酶一系列作用最終還原為水和氧。通過此途徑，心肌組織缺血/再灌注時產(chǎn)生的過多的活性氧類物質(zhì)得以消除，避免了氧自由基對機體的不良反應(yīng)，從而對心肌產(chǎn)生保護性作用。丙二醛是自由基連鎖反應(yīng)脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，丙二醛含量變化可評定氧自由基對機體造成的損傷程度。當生物機體內(nèi)的組織細胞缺血/再灌注或缺氧/復(fù)氧時，機體內(nèi)黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)活性增強，次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤過程中產(chǎn)生大量氧自由基。缺血缺氧同時導(dǎo)致三磷酸腺苷生產(chǎn)減少，引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致呼吸鏈功能紊亂，最終產(chǎn)生大量氧自由基。氧自由基的積累最終會超過氧自由基清除劑的清除能力，大量氧自由基同時消耗氧自由基清除劑，血中超氧化物歧化酶活性下降，丙二醛等自由基生成過多，最終對機體產(chǎn)生一系列破壞反應(yīng)[12]。過多的氧自由基主要攻擊機體生物膜上的不飽和脂肪酸，導(dǎo)致生物膜上的脂質(zhì)過氧化，胞膜受損后通透性增高，進一步導(dǎo)致一系列的病理改變，造成內(nèi)環(huán)境紊亂，引發(fā)正常組織和器官損傷[13]。研究表明，減少心肌缺血/再灌注損傷早期產(chǎn)生的大量自由基可以保護心肌細胞[14]。因此，氧自由基產(chǎn)生過多是心肌受損的重要原因之一。

黃酮類物質(zhì)能快速與體內(nèi)的自由基發(fā)生反應(yīng)，這是因為羥基自由基和芳香化合物有很高的反應(yīng)活性。天然的黃酮類分子中的酚羥基與羥自由基相互結(jié)合后，可以生成酚氧自由基[15]。柑橘素是一類天然黃酮類化合物，具有黃酮類化合物的許多相似特性，如其可以減少氧自由基的生成，抑制脂質(zhì)過氧化、保護生物膜，同時可使血清中超氧化物歧化酶活性升高、丙二醛含量降低。表明其有對抗心肌缺血/再灌注損傷的作用。Husain等[16]研究天然的黃酮類化合物關(guān)于能夠清除過氧化氫在經(jīng)過紫外線照射后可以發(fā)生光解作用并產(chǎn)生羥自由基的實驗最終結(jié)果,說明了幾類實驗中應(yīng)用的黃酮類化合物在清除自由基的能力，能力最強的化合物為楊梅素，能力最小的化合物為黃銅，柑橘素在該實驗中的清除自由基能力為第六位。Treml等[17]研究也發(fā)現(xiàn)柑橘素具有較強的清除羥自由基能力。在腎臟損傷動物模型中，柑橘素可以通過抑制氧化應(yīng)激而改善腎功能異常[9]。以上結(jié)果表明抗自由基作用可能為柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷作用機制之一。

2.2具有雌激素樣活性 雌激素是具有重要的心血管保護作用的一類物質(zhì)[18]，雌激素主要成分為雌二醇，通過影響體內(nèi)代謝過程進而影響心血管結(jié)構(gòu)及功能。雌激素能夠減少心肌成纖維細胞，從而阻止心肌纖維化、心室肥大以及心肌細胞凋亡。因此，雌激素在保護心肌缺血和延緩心力衰竭發(fā)展中有一定益處[19]。有研究表明，女性絕經(jīng)期之前心血管疾病發(fā)生率明顯低于同齡男性，而絕經(jīng)后與男性相同，甚至高于男性；絕經(jīng)后女性冠心病的病死率及發(fā)生率高出絕經(jīng)前的5～6倍，且成逐年遞增趨勢[20]。Cho等[21]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)年限超過5年的女性，其血壓升高、血脂紊亂的發(fā)生率將超過絕經(jīng)年限<5年的女性。絕經(jīng)后女性雌激素水平并非驟然消失，而是逐漸減少的過程，說明雌激素的保護作用大約可持續(xù)至絕經(jīng)后5年。這些研究均表明雌激素具有心血管保護作用。而這一有益作用也被證明與雌激素激活一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能、抑制腎素血管緊張素介導(dǎo)的血管收縮及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激系統(tǒng)的平衡有關(guān)[22]。雌激素作用可能主要通過增加一氧化氮的釋放，降低血管促栓活性，抑制血管平滑肌增生，增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)血脂水平，保護內(nèi)皮細胞，從而預(yù)防動脈粥樣硬化的斑塊形成，對心血管系統(tǒng)起到防護作用[23]。

人乳腺癌細胞系(michigan cancer foundation-7，MCF-7)具有很多乳腺上皮細胞所具有的特性，雌激素或具有雌激素樣活性物質(zhì)可以與該細胞特異性結(jié)合，影響其增殖。柑橘素能夠誘導(dǎo)MCF-7細胞增殖,并由此可以推斷柑橘素是具有雌激素樣活性的物質(zhì)。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)柑橘素作用于MCF-7細胞時可促進其細胞增殖。此研究也證實了本研究的推斷是正確的，即柑橘素屬于具有雌激素樣活性物質(zhì), 并且大量的研究實驗結(jié)果證實了柑橘素誘導(dǎo)MCF-7細胞增殖效應(yīng)存在一定的量效關(guān)系,在內(nèi)源性雌激素水平較高時,它可以表現(xiàn)出抗雌激素樣的作用，此效應(yīng)涉及的應(yīng)該是關(guān)于基因?qū)用姹磉_的調(diào)節(jié)，但其詳細的內(nèi)在機制需進一步研究。

大部分中藥對于內(nèi)皮細胞的分泌作用具有雙重調(diào)節(jié)作用[25]，柑橘素作為一種中藥提取物同樣具有雙重作用。一方面，柑橘素具有雌激素樣活性，可以刺激內(nèi)皮細胞分泌，抗血栓、降血脂，預(yù)防心肌缺血和肥厚；另一方面，當機體內(nèi)源性雌激素水平較正常升高時，柑橘素可以抑制內(nèi)皮細胞的分泌,這樣可以更加有效地調(diào)整內(nèi)皮細胞分泌一氧化氮的量。其作用機制主要是在內(nèi)源性的雌激素水平較正常水平升高時，柑橘素可以部分拮抗雌激素的活性,通過競爭性抑制的作用達到對抗雌激素樣作用的效果。當心肌發(fā)生缺血/再灌注損傷時，內(nèi)皮細胞的損傷是不可避免的，內(nèi)皮損傷后將會連環(huán)發(fā)生進一步的心肌損傷。通過雌激素的上述生理作用，以及柑橘素對其促進分泌作用，可以推斷柑橘素在心肌缺血/再灌注損傷的中有保護作用，避免心肌損傷加重。

2.3促進內(nèi)皮細胞一氧化氮合成和分泌 眾多研究發(fā)現(xiàn)，人類血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,NOS)催化左旋精氨酸生成的一氧化氮(nitric oxide,NO)，NO是一種能夠舒張血管平滑肌的舒張因子，能夠參與心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等病理生理過程的調(diào)節(jié)[26]。體內(nèi)有3種NOS催化NO的合成，分別為神經(jīng)型NOS (neuronal nitricoxide syntllase，nNOS)、內(nèi)皮型NOS (endodermis nitricoxide synthase, eNOS)和誘生型NOS(inducible nitricoxide synthase,iNOS)。NO對于維持機體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。生理狀態(tài)下，eNOS保持著低程度的活化度，同時內(nèi)皮型通路提供生物調(diào)節(jié)功能和自身穩(wěn)定功能，eNOS可以舒張血管、抑制血小板聚集、抑制炎癥反應(yīng)。而在病理狀態(tài)下，過量NO產(chǎn)生可以增加細胞毒性，進而造成組織損傷[27]。因此，NO是否具有心臟保護作用與其來源、濃度、信號之間相互作用密切相關(guān)。在缺血/再灌注的動物模型中，eNOS 在保護心肌的眾多成分之中占有舉足輕重的地位，而在微生物內(nèi)外毒素、炎癥介質(zhì)刺激下，單核-巨嗜細胞活化轉(zhuǎn)錄因子增加iNOS表達，合成大量NO，這常常會導(dǎo)致組織病理性損傷。大鼠 eNOS 的表達增加可以減輕心肌缺血/再灌注損傷，改善心功能[28-29]。亦減輕肝缺血/再灌注損傷。同時有研究報道下調(diào)Enos mRNA表達、增加iNOS mRNA表達是心肌缺血/再灌注導(dǎo)致?lián)p傷的重要機制之一[30-31]。在高血壓、糖尿病、心力衰竭等病理條件下均會有內(nèi)皮細胞的損傷,表現(xiàn)為NO儲備不足或基礎(chǔ)NO減少[32]。研究表明，NO活性變化在冠心病尤其是急性冠狀動脈綜合征起病過程中發(fā)揮重要作用，急性心肌梗死后冠狀動脈循環(huán)中的NO含量多數(shù)提示是下降的，而心肌缺血范圍和心肌梗死面積大小、心功能情況與NO含量有關(guān)[33]。F?rstermann等[34]動物實驗研究表明,對于內(nèi)皮細胞受損的動物,其受損傷的面積大小與血管內(nèi)皮細胞NO的生成呈正相關(guān)。說明在內(nèi)皮受損傷時，機體內(nèi)iNOS表達增強。推測柑橘素可能通過促進內(nèi)皮細胞分泌NO擴張血管，改善心肌供血，通過抑制血小板聚集、黏附，減少血栓發(fā)生，降低心肌細胞內(nèi)鈣超載，從而改善心肌收縮功能，減少再灌注后導(dǎo)致的心律失常，起到保護缺血/再灌注心肌損傷的作用[35]。目前調(diào)節(jié)NOS/NO信號途徑已經(jīng)成為中藥防治高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死等重大疾病的關(guān)鍵途徑。大部分中藥通過增加eNOS /NO表達或減少iNOS/NO發(fā)揮對心血管保護作用[27]。

2.4降低炎癥因子水平 大量研究表明，黃酮類化合物具有抗炎作用。楊東海等[36]研究證實1,6 -二羥基-3,5 -二甲氧基酮對二甲苯所致的小鼠中耳炎癥、醋酸所致的毛細血管通透性增加炎癥反應(yīng)以及雞蛋清導(dǎo)致的大鼠足部炎癥都有抑制作用。有學(xué)者通過分離提純的方法從甘草中得到了甘草黃甙[37]，這是一種具有抗炎活性的黃酮類化合物，目前已經(jīng)被應(yīng)用于治療消化道潰瘍。Onwukaeme[38]從植物Baphia nitida iodd中用獲得的黃酮類化合物,對于巴豆油導(dǎo)致的小鼠外耳炎可以起到抑制作用。激素具有很強的抗炎活性，Luo等[39]應(yīng)用潑尼松與柚皮苷進行對照實驗，結(jié)果顯示不同濃度的柚皮苷均能夠阻遏中性粒細胞的增值浸潤。

同樣，柑橘素已被證明可降低炎癥因子水平。柑橘素是丙型肝炎病毒中NS247酶的強力抑制劑，該項發(fā)現(xiàn)提示，柑橘素對于治療丙型肝炎的未來值得進行更深一步的研究[40]。也有研究表明，柑橘素能夠顯著降低心腎綜合征大鼠模型中的多種炎癥指標[9]。柑橘素能夠通過抑制中性粒細胞再生和過氧化物酶的活性，抑制炎癥因子產(chǎn)生，減輕肺組織中氧化應(yīng)激反應(yīng)的生物標記物，從而達到緩解肺水腫[41]。張?zhí)熘萚42]通過脂多糖誘導(dǎo)建立了急性肺損傷模型，脂多糖可以導(dǎo)致炎癥因子和趨化因子的產(chǎn)生增加，這些因子可以導(dǎo)致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[43]。在小鼠腹腔注射不同濃度的柑橘素，檢測支氣管肺泡灌洗液中相關(guān)因子發(fā)現(xiàn)柑橘素可顯著抑制腫瘤壞死因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶9、轉(zhuǎn)化生長因子β1和基質(zhì)金屬蛋白酶1組織抑制劑的水平，從而降低了丙二醛和羥脯氨酸的含量，增加超氧化物歧化酶、HO-1、谷胱甘肽過氧化酶的活性，表明柑橘素可通過抑制炎性因子而有效地減輕急性肺水腫。眾所周知，機體發(fā)生缺血/再灌注損傷后，中性粒細胞分泌炎癥因子，包括白細胞介素1、白細胞介素8、白細胞介素17、白細胞介素6、細胞間黏附分子、腫瘤壞死因子α等，它們可以相互作用形成一個炎癥因子網(wǎng)，從而使中性粒細胞黏附、血管內(nèi)皮細胞通透性增加，進而導(dǎo)致心肌細胞的損傷和凋亡。有研究報道，柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷作用并不是直接作用于心肌細胞凋亡環(huán)節(jié)，而主要通過抑制機體免疫系統(tǒng)的激活抑制炎癥因子的分泌、降低心肌細胞的損傷[44]。也有研究表明，柑橘素可使某個抗凋亡蛋白高表達進而抑制心肌細胞的凋亡，從而減輕心肌缺血/再灌注后的損傷[45]。

3 結(jié)論與展望

近年來，隨著柑橘素藥效學(xué)、藥理作用的研究進展，越來越多的柑橘素生物作用被發(fā)現(xiàn)，但對其作用的確切機制尚缺乏深入的了解。柑橘素具有明顯的心臟保護作用，可促進缺血/再灌注心臟功能的恢復(fù)，減小心肌梗死面積。盡管已知柑橘素心臟保護作用可能與抗自由基、抗炎、促進一氧化氮產(chǎn)生和雌激素作用有關(guān)，但其具體機制尚未完全明確。隨著柑橘素心臟保護作用及其機制的不斷深入研究，柑橘素有望應(yīng)用于臨床心臟疾病的防治，從而造福于人類。

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2017-08-08；

2017-09-19

邯鄲市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃(1623208065-2)

孟利敏(1978-)，女，河北邯鄲人，冀中能源峰峰集團總醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士,從事心血管疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:zhyhenryphy@163.com

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1007-3205(2017)12-1470-06

許卓文)