曹 琪， 白 鵬， 章小平△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 1泌尿外科 2心血管外科，武漢 430022

自噬與腎癌發(fā)病相關性的研究進展*

曹 琪1， 白 鵬2， 章小平1△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院1泌尿外科2心血管外科，武漢 430022

自噬； 腎癌； 腎癌治療

自噬是真核細胞中一種高度保守的分解代謝過程，在維持細胞穩(wěn)態(tài)和應激狀態(tài)下保留細胞生存能力方面發(fā)揮重要作用[1-2]。細胞通過雙層膜狀結(jié)構(gòu)的自噬體包裹待降解底物，并將其運輸至溶酶體進行降解和回收再利用[3]。自噬主要發(fā)生在缺氧、免疫損傷、應激和營養(yǎng)缺乏等情況下[4]，被認為是細胞對不良環(huán)境刺激的一種防御機制[5]。研究表明，自噬參與多種疾病的病理過程，如腫瘤[6]、神經(jīng)退行性病變[7]、心血管疾病[8]、感染和免疫功能缺陷等[9]。近年來，許多學者就自噬與腎癌發(fā)病的相關性進行了研究，但是，自噬在腎癌發(fā)病過程中所發(fā)揮的作用，以及其作用的確切機制尚不明確。本文就自噬與腎癌發(fā)病的相關研究進展作一綜述，以期從自噬的角度探討腎癌的發(fā)病機制，同時為腎癌的治療提供一些線索和途徑。

1 自噬及其調(diào)控機制

自噬現(xiàn)象在40多年前就已經(jīng)被學者觀察到，被認為是一個非特異性的胞內(nèi)大塊物質(zhì)降解過程[10]。接下來的研究發(fā)現(xiàn)自噬與細胞應激反應有密切的關系?，F(xiàn)在普遍認為，自噬在多層面發(fā)揮多種關鍵作用，包括細胞質(zhì)量控制、維持組織穩(wěn)態(tài)、能量供應等[11]。近年來，多種關鍵分子被發(fā)現(xiàn)參與自噬體的形成過程。該過程在酵母和人類中表現(xiàn)出高度的進化保守性。一系列酵母中的自噬相關基因(ATGs)被發(fā)現(xiàn)，并找到了其哺乳類同源物[12]。

目前發(fā)現(xiàn)主要有以下4個功能單位參與自噬過程調(diào)控：①ATG1/unc-51樣激酶(ULK)復合物，包含ATG13和FIP200[13]；②由Vps34、Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和ATG6/Beclin1組成的復合物[13]；③2個泛素樣蛋白，即微管相關蛋白1輕鏈3(LC3)和ATG12[14]，LC3鑲嵌在自噬體內(nèi)、外膜上，ATG12與ATG5共軛并與ATG16L相互作用，參與LC3的脂化[15]；④跨膜蛋白ATG9和VMP1，ATG9在自噬過程中的具體作用尚不清楚，VMP1與Beclin1的相互作用是自噬所必需的，過表達VMP1可以誘導自噬發(fā)生[16]。

通常情況下，細胞中的自噬過程處于低水平狀態(tài)，但卻是維持細胞基本活動所必需的，如蛋白質(zhì)和細胞器質(zhì)量控制。某些應激狀態(tài)會誘導自噬發(fā)生。營養(yǎng)物質(zhì)匱乏是一種典型的自噬激活因素，其主要是通過哺乳類雷帕霉素靶點(mTOR)，尤其是mTOR復合物1(mTORC1)信號通路發(fā)揮作用。在營養(yǎng)物質(zhì)充足時，mTOR結(jié)合并磷酸化ULK1復合物，限制其激酶活性，從而抑制自噬起始過程[17]。反之，營養(yǎng)物質(zhì)匱乏時，ULK1被激活，促進自噬起始過程。在低能量狀態(tài)(AMP/ATP升高)下ULK1也可被AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活，同時抑制mTORC1促進自噬發(fā)生[18]。自噬起始同樣被Ⅲ型PI3K和Vps34作用的產(chǎn)物磷脂酰肌醇3磷酸(PI3P)激活。在Vps34和ULK1復合物的下游信號有ATG5-ATG12和LC3-PE(LC3Ⅱ)這2對共軛復合物參與自噬體膜的延伸過程。

其他的自噬激活因素還包括抗腫瘤治療、活性氧物質(zhì)(ROS)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、非折疊蛋白質(zhì)反應(UPR)等[16]。各種激活因素所誘導的自噬過程是否有差異尚不明確，所以期待未來在待降解產(chǎn)物的選擇、自噬調(diào)控功能單位的參與以及尋找其它的特定自噬激活因素方面有新的發(fā)現(xiàn)。

2 自噬參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展

研究人員發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌細胞中存在自噬調(diào)節(jié)因子Beclin1(BECN1)等位基因缺失，推測自噬對腫瘤形成有抑制效應[19]。Liang等[20]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細胞系中重新表達BECN1蛋白后，自噬過程恢復的同時抑制了腫瘤發(fā)生。其他自噬相關調(diào)節(jié)因子的缺失同樣傾向于促進腫瘤發(fā)生：ATG4C-/-小鼠在化學致癌物的誘導下表現(xiàn)出高的纖維肉瘤敏感性[21]；UVRAG結(jié)合蛋白BIF1是一種與BECN1相互作用的自噬正向調(diào)節(jié)因子，其完全缺失會引起小鼠腫瘤自發(fā)形成[22]；凋亡缺陷的ATG5-/-永生乳鼠腎細胞(iBMK)和BECN1+/-永生小鼠乳腺上皮細胞(iMMECs)相較于自噬功能完全的細胞更易使裸鼠發(fā)生腫瘤[23]；全身ATG5缺失和肝細胞特異性ATG7缺失均會導致自噬缺陷肝細胞發(fā)生肝良性腺瘤[24]。

小鼠自噬基因遺傳相關研究表明完整功能狀態(tài)的自噬對細胞存活和細胞穩(wěn)態(tài)的維持是必不可少的。Degenhardt等[25]發(fā)現(xiàn)自噬缺陷會損害凋亡缺陷小鼠細胞在生長因子缺乏和代謝應激條件下的生存能力。而這一成果和腫瘤有極大的相關性，因為在致癌基因激活下腫瘤常常表現(xiàn)出高的代謝需求。腫瘤相對低氧區(qū)域細胞表現(xiàn)出更高的自噬激活[24]也支持上述論斷。有學者認為，自噬在腫瘤放化療中發(fā)揮平復應激作用對腫瘤細胞的生存是極為重要的，而抑制自噬則提高了腫瘤對治療的敏感性[26]。

總之，自噬在維持細胞生存和穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了重要的作用。其在腫瘤發(fā)生中的作用可能是雙向的：一方面，自噬可以降低氧化應激壓力、降解突變及受損的DNA和蛋白質(zhì)而發(fā)揮抑癌作用；另一方面，自噬可以平復氧化應激、受損DNA及蛋白聚集等各種壓力，促進細胞存活，發(fā)揮促癌的作用。這種雙向作用可能與以下因素有關：①腫瘤分期，如起始期、進展期、轉(zhuǎn)移期或逐漸發(fā)生的藥物抵抗階段；②腫瘤的組織類型；③腫瘤的遺傳學改變。了解自噬在腫瘤發(fā)生中的作用毫無疑問對建立合理的針對自噬的抗腫瘤治療方案大有裨益。

3 與腎癌發(fā)病相關的自噬信號

3.1 自噬相關PI3K/AKT/mTOR通路

持續(xù)性激活的PI3K/AKT/mTOR信號軸是人類腫瘤細胞一種典型的生存機制[27]。多種情況下，如腫瘤抑制因子人類第10號染色體張力蛋白同源基因(PTEN)和結(jié)節(jié)硬化復合物(TSC)1和TSC2的缺失、Ⅰ型PI3K的突變、AKT的過表達、酪氨酸激酶生長因子受體的持續(xù)激活等均導致此信號通路的異常激活，最終抑制自噬過程[28]。PI3K/AKT/mTOR軸的激活不僅抑制自噬，同時促進蛋白質(zhì)翻譯和細胞生長增殖。抑制PI3K信號軸將對快速增殖的腫瘤細胞產(chǎn)生不良影響，從而抑制腫瘤生長。Sourbier等[29]用Western blot法分析后發(fā)現(xiàn)，在7種腎癌細胞系(786-O、UOK-126、UOK-128、A498、ACHN、Caki-1和Caki-2)中，同正常腎組織相比AKT的S473和T308位點磷酸化增多使AKT表達出現(xiàn)上調(diào)，而AKT的表達與PI3K的表達呈正比，與PTEN的表達呈反比。為確認PI3K/AKT通路是否參與了腎腫瘤細胞增殖，該團隊用特異性PI3K抑制劑LY294002處理786-O和Caki-1兩種細胞系后發(fā)現(xiàn)，其細胞死亡數(shù)相比對照組明顯增多，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Zheng等[30]則用mTOR抑制劑AZD-2014處理786-O和A498兩種腎癌細胞系后檢測細胞生存能力，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的雷帕霉素相比，該組細胞生存能力明顯下降，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。該學者認為這一結(jié)果表明AZD-2014可以明顯抑制腎腫瘤細胞生長，進一步推測抑制PI3K信號軸是抗腎細胞癌治療的新的有效途徑。

3.2 自噬相關p53蛋白與腎癌

腫瘤抑制因子p53是哺乳動物細胞中一種重要的檢查點蛋白[31]，其在DNA損傷、低氧、致癌基因激活等遺傳應激條件下激活產(chǎn)生。在這些情況下，p53可以反式激活自噬誘導基因，同時通過AMPK和TSC1/TSC2依賴途徑抑制mTOR來促進自噬[32]。p53也可直接作用于損傷調(diào)控自噬調(diào)節(jié)因子(DRAM)靶點誘導自噬[33]。但是，有研究發(fā)現(xiàn)通過基因或藥物途徑清除胞質(zhì)中p53可以誘導自噬[34]，表明核外p53是一種有效的自噬抑制因子。然而，p53在何種環(huán)境下以何種分子途徑激活自噬來抑制腫瘤細胞生長尚不明確。近年來2項大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)腎細胞癌標本中有p53的過表達(36%，n=97；29.5%，n=297)[35-36]，推測p53參與腎細胞癌的發(fā)生。Sinik等[37]發(fā)現(xiàn)p53過表達與腎細胞癌1年死亡率有極大的相關性(P=0.011)。Zigeuner等[36]還發(fā)現(xiàn)大部分轉(zhuǎn)移期腎細胞癌存在p53過表達(51.8%，n=56，P<0.05)。該學者還通過對130例腎細胞癌患者的生存分析(Kaplan-Meier曲線)發(fā)現(xiàn)p53過表達患者生存率相比非過表達患者明顯下降(P=0.0005)。上述研究進一步表明p53可能與腎細胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有關。Warburton等[38]用紫外線處理3種腎癌細胞系(ACHN，Caki-2，A498)介導DNA損傷后發(fā)現(xiàn)p53的轉(zhuǎn)錄活性分別是原來的1.4倍、2倍、8倍，而且其轉(zhuǎn)錄活性的提高與紫外線劑量呈正相關，以此推測p53在修復DNA損傷和維持細胞生長方面發(fā)揮了一定作用。上述研究為我們通過抑制p53來提高某些藥物對腎腫瘤的療效提供了一些啟示，而這一作用的發(fā)揮可能與抑制了p53誘導的自噬過程有關。

3.3 LC3B依賴的自噬途徑

LC3B是一種酵母類自噬相關蛋白ATG8在哺乳動物細胞中的同源物[39]，其C-段甘氨酸與磷脂酰乙醇胺(PE)結(jié)合，形成脂化的LC3(LC3-Ⅱ)。LC3-Ⅱ鑲嵌于自噬體膜上，參與自噬體膜的延長[40]。Mikhaylova等[41]通過一系列研究發(fā)現(xiàn)LC3B依賴的自噬是腎細胞癌生長所必需的。該團隊將含有抑制LC3B的shRNA慢病毒顆粒注射至裸鼠皮下的腎癌細胞系786-O型腫瘤中，發(fā)現(xiàn)9 d后的腫瘤體積明顯比對照組小(P=0.000 7)。而將穩(wěn)定表達shRNA的786-O注射至裸鼠腎包膜下，4周后發(fā)現(xiàn)腫瘤質(zhì)量也明顯比對照組小(P<0.05)。相似的結(jié)果同樣出現(xiàn)在另一種腎癌細胞系A498中，表明LC3B介導的自噬是裸鼠腎細胞癌生長所必需的。該團隊用定量免疫印跡法測得在人腎透明細胞癌(ccRCC)組織和正常腎組織LC3B的表達水平，發(fā)現(xiàn)其表達量與腫瘤分期呈正相關關系(P<0.05)，進一步推測LC3B介導的自噬是ccRCC進展的重要調(diào)節(jié)方式。

3.4 MAP1S激活的自噬途徑

MAP1S是細胞微管相關蛋白家族1成員之一，其與LC3相互作用，是自噬的一個正向調(diào)節(jié)因子[42]。MAP1S缺失會導致自噬缺陷，從而引起線粒體功能障礙，影響細胞的正常生長。同時MAP1S被發(fā)現(xiàn)是腫瘤患者一個重要的生存相關基因[43]。MAP1S缺陷小鼠有更大的肝細胞癌轉(zhuǎn)移傾向[44]。人類前列腺腺癌中MAP1S的低表達會減少患者的平均生存時間[45]。據(jù)此我們認為MAP1S介導的自噬可能與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者預后相關。ccRCC是人類腎細胞癌中最常見的類型。Xu等[46]發(fā)現(xiàn)4種ccRCC細胞系(786-O、RCC4、A498、Caki-1)中MAP1S表達水平明顯低于人正常腎細胞系(HK-2)，而在76位ccRCC患者腫瘤標本中癌灶區(qū)MAP1S表達水平也明顯低于癌旁正常組織。該團隊通過統(tǒng)計繪制的ccRCC患者Kaplan-Meier生存曲線也發(fā)現(xiàn)高表達MAP1S患者累計生存時間明顯高于低表達者(P<0.01)。上述研究表明MAP1S介導的自噬與ccRCC的發(fā)展與預后有關，高水平的MAP1S水平激活自噬，降低細胞基因組的不穩(wěn)定性，減弱ccRCC的侵襲力，提高患者的生存時間。

3.5 自噬相關KEAP1/NRF2通路

轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關因子2(NRF2)可激活多種抗氧化目標基因的轉(zhuǎn)錄，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1(KEAP1)是其抑制劑。在通常情況下，KEAP1可以將NRF2“鎖”在胞質(zhì)中，并促進其降解[47]；該通路在包括急性和慢性腎損傷以及腎臟腫瘤中都發(fā)揮著重要作用[48-49]。研究表明，在缺乏富馬酸水合酶(FH)的Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌中，KEAP1的琥珀化增多、NRF2降解減少，從而激活HMOX1等應激反應基因，從而促進腫瘤細胞存活[50]。Fabrizio等[51]發(fā)現(xiàn)啟動子甲基化后引起的KEAP1基因表達下降，從而使NRF2表達增加，在腎透明細胞癌中起到了重要作用。而p62作為一種自噬的底物蛋白，是NRF2的關鍵激動劑[52]。自噬缺陷的細胞中，p62降解減少，當p62與KEAP1競爭性結(jié)合時，NRF2得到釋放，并進入細胞核，激活下游目標基因轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤細胞存活[53]。這表明自噬相關的KEAP1/NRF2通路在腎癌的發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用。

4 總結(jié)與展望

盡管目前學術界就自噬與腎癌的相關性及相互作用機制進行了較為廣泛的探討，然而自噬與腎癌發(fā)病的確切關系、自噬通過何種途徑參與腎癌的發(fā)病尚不明確，仍需要大量的相關研究。目前，臨床上對腎癌的治療多采用腎部分切除及腎癌根治術，術后多采用白細胞介素及干擾素治療，療效不確切。深入認識自噬的功能并最終將其應用于臨床實踐將會為腎癌的防治開啟一個新的方向，雖任重道遠，卻意義重大。

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*國家自然科學基金資助項目(No.81672528)

曹 琪，男，1992年生，博士研究生，E-mail：curkey@126.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：xzhang@hust.edu.cn

R737.11

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.06.021

(2017-03-29 收稿)