耿培亮，王朝陽,2，任學群,2,3

1. 河南大學淮河醫(yī)院 轉化醫(yī)學中心，河南 開封 475000； 2. 河南大學淮河醫(yī)院 普外科，河南 開封 475000； 3. 河南大學 循證醫(yī)學中心，河南 開封 475000

腸道微生態(tài)與腫瘤的關系

耿培亮1，王朝陽1,2，任學群1,2,3

1. 河南大學淮河醫(yī)院 轉化醫(yī)學中心，河南 開封 475000； 2. 河南大學淮河醫(yī)院 普外科，河南 開封 475000； 3. 河南大學 循證醫(yī)學中心，河南 開封 475000

人是由90%的共生微生物組成的超級生物體。腸道微生態(tài)中的細菌種類繁多，絕大多數(shù)細菌與宿主細胞是共生關系，參與新陳代謝、免疫調節(jié)、防御反應和食物分解等重要生理過程。本文綜述腸道菌群在疾病，尤其是腫瘤，發(fā)生過程中的作用機制，旨在為尋找人類腫瘤治療靶點提供新思路。

腸道微生態(tài)；菌群失衡；腫瘤；腫瘤治療

“微生態(tài)學”概念由德國Volker Rush博士于1977年首次提出，最初定義為“細胞水平或分子水平的生態(tài)學”。目前認為，微生態(tài)學是探索正常微生物群的結構、功能及其與宿主之間相互關系的生命科學。人體內包括四大微生態(tài)系統(tǒng)：呼吸道微生態(tài)、胃腸道微生態(tài)、泌尿生殖道微生態(tài)及皮膚微生態(tài)。腸道微生態(tài)是人體四大微生態(tài)中最重要的一環(huán)。人類腸道微生態(tài)中包含了大約1 000種細菌，菌群基因總數(shù)超過500萬，遠遠高于人類基因總數(shù)[1]。

人類腸道內的微生物群落形成了復雜的微生態(tài)體系，這些微生物有助于宿主的營養(yǎng)吸收和黏膜屏障構建，同時宿主也為它們提供適宜的生存環(huán)境，二者形成了互惠共生的利益關系。隨著代謝組學、蛋白組學和基因組學的發(fā)展，對腸道微生態(tài)的研究不斷深入，人們也逐漸意識到腸道微生態(tài)改變在疾病發(fā)生過程中的重要作用。

1 腸道微生態(tài)組成及功能

1.1 腸道微生態(tài)組成

腸道菌群對人體有著非常重要的作用，被視為人體又一“隱藏的器官”，攜帶著人體“第二基因”。胃腸道不同部位生理狀況不同，導致細菌的組成也有一定差異。大腸尤其結腸部位最適宜微生物生存，微生物系統(tǒng)密度最高，細菌數(shù)量多達1012～1014。

懷孕期間，母體腸道中的特異性菌株可通過胎盤傳遞給胎兒，這些菌株在胎兒結腸內定植，標志著腸道微生態(tài)系統(tǒng)的初步構建[2-3]。隨著個體的生長發(fā)育，腸道微生態(tài)的組成會發(fā)生相應變化。研究表明，腸道內菌群的繁殖生長與新陳代謝同步進行，其種類和總量不變。糞便中常見的腸道菌群有類桿菌、雙歧桿菌、真桿菌、腸桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、梭菌、葡萄球菌和酵母樣菌[4]。

按照對宿主的作用，腸道菌群可分為3類：①共生菌，如類桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌等，這些菌為專性厭氧菌，是腸道中的優(yōu)勢菌群；②條件致病菌，如腸桿菌和腸球菌等，均為兼性需氧菌；③病原菌，如假單胞菌、變形桿菌和金黃色葡萄球菌等。

1.2 腸道微生態(tài)功能

腸道中不同菌屬的細菌相互制約，保持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定。微生態(tài)系統(tǒng)在參與宿主消化、代謝和能量轉化的過程中，還可對宿主腸黏膜屏障的防御功能進行調節(jié)，同時在腸道細胞成熟過程中、血管形成過程中的基因表達發(fā)揮一定的調節(jié)作用。

2 腸道微生態(tài)的平衡

微生態(tài)平衡是指正常微生物群落與宿主在不同發(fā)育階段的動態(tài)性、生理性組合狀態(tài)。在不同的年齡和發(fā)育階段，微生態(tài)平衡有其特定的表現(xiàn)形式。微生態(tài)平衡是動態(tài)變化的，其在一定的時期內保持相對穩(wěn)態(tài)。當宿主營養(yǎng)和外界環(huán)境因素發(fā)生變化時，其在生理范圍內進行自我調節(jié)，進而建立新的平衡穩(wěn)態(tài)，周而復始，不斷循環(huán)。腸道微生態(tài)平衡具有生理性、動態(tài)性和系統(tǒng)性的特點。微生態(tài)表現(xiàn)形式受嬰幼兒分娩方式、喂養(yǎng)方式及年齡、地域和運動習慣的影響。

2.1 腸道微生態(tài)的影響因素

2.1.1 分娩方式與腸道微生態(tài) 消化系統(tǒng)內定植的初始化腸道菌群的結構與分娩環(huán)境緊密相關。順產(chǎn)嬰兒初始化腸道菌群與母體陰道微生態(tài)相似，主要是乳酸桿菌；剖宮產(chǎn)嬰兒初始化腸道菌群與母體皮膚微生態(tài)相似，主要是葡萄球菌[5]。

2.1.2 喂養(yǎng)方式與腸道微生態(tài) 由于在營養(yǎng)要素、免疫因子等成分上的差異，母乳與配方乳對腸道菌群結構的調整作用存在差異，由此導致不同喂養(yǎng)方式嬰幼兒之間的腸道微生態(tài)平衡的差異。母乳喂養(yǎng)1～6月的嬰兒，其腸道菌群以腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、韋榮球菌科(Veillonellaceae)和擬桿菌科(Bacteroidaceae)為優(yōu)勢菌群；人工喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)的嬰兒，其腸道菌群以腸桿菌科和鏈球菌科(Streptococcaceae )為優(yōu)勢菌群[6]。

2.1.3 年齡與腸道微生態(tài) 隨著年齡的增長，宿主生理機能及免疫系統(tǒng)的變化均可影響腸道微生態(tài)的平衡。因而，不同年齡的人群，其腸道微生態(tài)平衡的表現(xiàn)形式顯著不同。對健康者的腸道微生態(tài)的研究表明，肺炎克雷伯桿菌和腸桿菌較常見于15歲以下的兒童，而奇異變形桿菌常見于老年人(69～89歲)[7]。

2.1.4 地域與腸道微生態(tài) 在不同地域，人群之間的飲食結構、飲食習慣存在差異。不同的飲食結構對腸道微生態(tài)的平衡具有顯著影響。有研究表明，以有機蔬菜為主的飲食結構可促進腸道菌群多樣性的提高，而生鮮牛奶的消費量可降低腸道內的菌群種類[8]。

2.1.5 運動習慣與腸道微生態(tài) 運動對腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡的影響，可通過對機體生理狀態(tài)的調整來完成。對中長跑運動員的研究表明，不同運動個體之間存在個體特征菌群，且不排除新型菌種的出現(xiàn)[9]。

2.2 腸道微生態(tài)失調的原因

微生態(tài)失調是指，受外環(huán)境條件影響，正常微生物與其宿主之間、正常微生物群之間的微生態(tài)平衡由生理性組合變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài)。

2.2.1 外源性因素 外源性因素主要包括以下5方面：①氣候因素。研究指出，高原低氧氣候下，交感神經(jīng)興奮，腸黏膜下動靜脈開放，導致流經(jīng)腸黏膜的血流減少，進而致使腸黏膜缺血、缺氧，造成腸黏膜損傷、通透性增強，菌群失調，細菌及其產(chǎn)生的毒素穿過腸黏膜而發(fā)生易位[10-11]。②飲食因素。飲食進入機體消化系統(tǒng)后，可直接影響腸道正常菌群的生存環(huán)境，影響其繁殖，從而對腸道微生態(tài)施加影響。不健康的飲食習慣會造成腸胃微生態(tài)失調。有研究表明，高脂飲食可降低正常小鼠腸道內大腸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌和真桿菌的密度[12]。③環(huán)境污染。重金屬污染可造成腸道微生態(tài)的紊亂，但因發(fā)表的研究較少，有待深入研究。④病原微生物感染。腸道內的正常微生物群落是機體的天然屏障。病原微生物的侵入可打破腸道內的微生態(tài)平衡，導致微生態(tài)失調。⑤食品添加劑的使用。作為常用甜味劑的糖精鈉可促進大鼠腸道內需氧菌的繁殖，促使菌群比例失調[13]。植物精油組合具有體外抗菌作用。由此可知，食品添加劑對機體內的腸道微生態(tài)具有顯著影響[14]。

2.2.2 內源性因素 腸道微生態(tài)失調的根本原因在于機體內部。內源性因素導致機體局部損傷或免疫力下降，進而影響腸道微生態(tài)的平衡，繼而在外源性因素的作用下菌群發(fā)生紊亂。內源性因素主要包括以下3方面：①營養(yǎng)代謝障礙。有研究指出，葡萄糖代謝終產(chǎn)物的增加、糖代謝異?？筛淖兡c道內環(huán)境的pH值，間接影響腸道內的厭氧環(huán)境，因此老年糖尿病患者腸道內擬桿菌、雙歧桿菌的菌群密度較非糖尿病老年人較低[15]。正常小鼠進食高脂飼料后可導致高脂血癥的發(fā)生，同時伴隨著腸道菌群密度、菌群多樣性的上調[16]。②器官功能失調。由于消化吸收功能降低，腎病患者腸腔內潴留的氨基酸、蛋白質刺激大腸桿菌的快速繁殖，導致腸道微生態(tài)紊亂。主要表現(xiàn)有：雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量減少，腸桿菌、腸球菌及類桿菌的菌群密度增高[17]。③癌癥。消化道腫瘤患者極易出現(xiàn)腸壁水腫、充血等癥狀，這顯著影響了腸道菌群的生存環(huán)境，導致乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量的顯著減少，糞腸球菌數(shù)量的顯著增加[18]。

2.2.3 醫(yī)源性因素 醫(yī)源性因素主要包括以下3方面：①藥物作用。藥物對腸道微生態(tài)的影響主要體現(xiàn)在抗生素及其他化學合成藥物的應用方面?？股卦趹眠^程中，不僅影響致病菌的新陳代謝，還影響正常菌群的敏感菌的繁殖，導致其菌群密度下調。同時，不敏感菌群大量繁殖，形成優(yōu)勢菌群，致使微生態(tài)失調，表現(xiàn)最為靈敏的是腸道菌群[19]。②放、化療作用。放射線可嚴重損傷腸黏膜，致使腸道上皮完整性被破壞、通透性增強、腸蠕動增加。在這種情況下，腸道內環(huán)境的改變可直接影響腸道內定植的正常菌群[20-21]。細胞毒性藥物可直接損傷腸黏膜、增強腸道通透性，進而導致腸道內菌群的紊亂[22]。③手術作用。腹部手術可破壞腸道內的厭氧環(huán)境，減弱腸蠕動；消化道手術可導致消化道黏膜水腫、通透性改變、屏障功能減弱，腸道內菌群的生存環(huán)境發(fā)生變化，從而使腸道菌群紊亂[23]。

3 腸道微生態(tài)與疾病發(fā)生

研究表明，人體健康不僅與自身的基因有關，而且還與腸道內環(huán)境微生物緊密聯(lián)系。各種原因導致的腸道穩(wěn)態(tài)失調都將會影響人體的健康，致使疾病的發(fā)生。

3.1 代謝性疾病

3.1.1 肥胖 腸道菌群是“內化了的環(huán)境因子”，其通過關閉燃燒脂肪所需的基因促進合成脂肪所需基因的表達，使機體朝著脂肪過度堆積或合成脂肪的方向發(fā)展[24-26]。同時，腸道菌群還可通過調節(jié)內源性大麻素系統(tǒng)增加腸上皮的通透性，進而導致肥胖[27]。

3.1.2 糖尿病 Ⅰ型糖尿病患者腸道中擬桿菌門的數(shù)量明顯上升，放線菌門與厚壁菌門的比值顯著降低，擬桿菌與厚壁菌的比值及乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)量與血漿葡萄糖水平呈顯著負相關，梭狀芽胞桿菌數(shù)量與血漿葡萄糖水平呈正相關[28]。Ⅱ型糖尿病以持續(xù)性炎癥反應為特征。腸道微生態(tài)失調后，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物能夠促進內毒素血癥的發(fā)生，這一病癥引起糖代謝紊亂和胰島素抵抗，導致機體患Ⅱ型糖尿病。

3.1.3 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝是指無過量飲酒史的、以彌漫性肝細胞大泡性脂肪病變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。腸道菌群的改變可促進肝臟慢性炎癥的產(chǎn)生，誘導胰島素產(chǎn)生抵抗反應，進而導致非酒精性脂肪肝的發(fā)生[29]。

3.1.4 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是指動脈壁上沉積了一層像小米粥樣的脂類，其使動脈管腔變窄、彈性減小的病變。研究證明，腸道菌群的改變與動脈粥樣硬化的發(fā)生有密切關聯(lián)。Karlsson等[30]用鳥槍法宏基因組測序證明了動脈粥樣硬化患者腸道內，羅氏菌屬和真菌屬數(shù)量下調，柯林斯菌屬數(shù)量上調。

3.2 腸道疾病

3.2.1 炎性腸病 炎性腸病包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，是一種病因模糊的待發(fā)性腸道炎癥性疾病。目前，對炎性腸病的發(fā)病原因和機制的研究開始關注腸道菌群學說。從克羅恩病患者回腸中分離得到的AIEC細菌，可黏附并侵入腸上皮細胞。該細菌進入腸腔，感染巨噬細胞，進而釋放TNF-α和IFN-γ，其通過這種方式促進自身定植并加重炎癥[31]。另外，miRNA在腸道微生物對宿主的調控過程中發(fā)揮一定作用[32]。Xue等[33]的研究表明，結腸炎小鼠的腸上皮細胞中IL-12/IL-23 p40水平顯著高于健康小鼠，但是miRNA-10a水平較低。他們推測miRNA-10a可能通過調節(jié)IL-12/IL-23 p40的表達水平，進而維持腸道免疫的穩(wěn)態(tài)。

3.2.2 腸易激綜合征 腸易激綜合征，是一種便秘與腹瀉交替出現(xiàn)，無明確生化代謝異常、形態(tài)學或組織學的腸道癥狀綜合征。此類患者糞便中的乳酸菌數(shù)量下降，便秘型患者韋永球菌數(shù)量升高[34]。服用抗生素后，健康小鼠出現(xiàn)了一系列腸易激綜合征癥狀：擬桿菌和乳酸菌減少、腸桿菌增多、內臟感知痛覺過敏和低水平的腸道炎癥等[35]。

3.3 行為、認知障礙疾病

3.3.1 抑郁癥 最新研究顯示，腸道菌群與認知、情感密切相關。Yano等[36]實施的實驗表明，特定腸道細菌通過合成血清素影響人類的情緒和控制抑郁癥。雖然大腦中血清素含量最高，但90%的血清素都合成于消化道。通常情況下，腸道合成的血清素不能通過血腦屏障進入大腦。由此科學家們推測，腸道中存在神經(jīng)組織，可以把感覺信號傳遞給大腦，進而影響機體情緒。

3.3.2 阿爾茨海默癥 阿爾茨海默癥又稱老年癡呆或腦退化癥，是常見的退化性失智癥。最新研究認為，腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，可能是誘發(fā)阿爾茨海默癥的因素之一。腸道中的藍綠藻和藍藻細菌等合成的神經(jīng)毒性物質——丙烯酰胺，可通過激活NADA受體，引發(fā)氧化應激反應，同時降解谷胱甘肽，進而導致阿爾茨海默癥的神經(jīng)病變[37]。

3.3.3 自閉癥 Parracho等對58名自閉癥兒童的腸道菌群進行了調查。結果表明，91.4%的患者出現(xiàn)了腸道菌群紊亂。而且，與健康兒童相比，自閉癥兒童糞便中各個種屬的梭狀芽孢桿菌數(shù)量明顯增多，在使用萬古霉素進行治療后，自閉癥得到了明顯改善[38]。梭狀芽孢桿菌不僅會合成與胃腸道疾病緊密相關的腸毒素，還會合成與自閉癥相關的神經(jīng)毒素。

3.4 腸道微生態(tài)與自身免疫性疾病

類風濕關節(jié)炎是一種與細菌感染有關、致病率較高的自身免疫性疾病。最新研究證實，腸道和口腔菌群是類風濕關節(jié)炎發(fā)病和疾病控制的重要因素[39]。

強直性脊柱炎(AS)是一種以脊柱上行性受累和骶髖關節(jié)病變?yōu)橹饕Y狀的慢性疾病。目前普遍認為，AS的發(fā)生與感染、免疫以及HLA-B27相關，但具體的發(fā)病機制還未明了。研究[40]顯示，可在AS患者腸道中檢出較高數(shù)量的肺炎克雷伯桿菌，這一現(xiàn)象與病情活動相關。澳大利亞的一項研究[41]發(fā)現(xiàn)，AS患者的回腸末端韋榮球菌、毛螺旋菌、紫單胞菌、普雷沃菌和類桿菌的豐度明顯較健康對照者高。

4 腸道微生態(tài)與腫瘤

腸道微生物與人體健康緊密相關，二者的相互作用與疾病的發(fā)生有著緊密聯(lián)系，癌癥也不例外。

4.1 腸道微生態(tài)與腫瘤發(fā)生

腸道菌群在維持腸道穩(wěn)態(tài)、腸道代謝和腸道免疫系統(tǒng)方面具有重要作用，其通過直接或間接的方式影響腫瘤的發(fā)生。腫瘤的發(fā)生過程常常伴隨著腸道微生態(tài)的失調。腸道微生態(tài)系統(tǒng)中的菌群會合成多種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了不同作用[42]。

4.1.1 結直腸癌 人體腸道內的某些細菌及其代謝物、酶類會促進結直腸癌的發(fā)生；另一方面，一些細菌及其代謝產(chǎn)物能夠保護腸壁細胞，進而抑制結直腸癌的發(fā)生。主要包括：①硫酸鹽還原菌。作為人體腸道內的正常寄居者，硫酸鹽還原菌可以分解有機酸、氨基酸和短鏈脂肪酸等物質，還原硫酸鹽合成硫化氫[43]。調查顯示，結直腸癌患者的腸內硫酸鹽還原菌數(shù)量較高，糞便和腸腔中H2S含量也較高[44]。②次級膽汁酸。次級膽汁酸是具有促癌作用的細菌代謝物，在結腸癌細胞系(HCT116)中可抑制p53抑癌基因的表達[45]。此外，次級膽汁酸還可作用于化生上皮和基底細胞，促進血管內皮生長因子的分泌，加快腫瘤血管的形成，進而便于腫瘤的浸潤和轉移。③酶類。β-葡萄糖醛酸酶在腸道中能夠水解多種葡萄糖醛酸苷，促進致癌物質的釋放。多環(huán)芳香烴就是其中的一種致癌物質，它在結直腸癌發(fā)生過程中具有重要作用。而且，在大鼠模型中，這種酶也被證明能夠調節(jié)結腸癌變[46]。④雙歧桿菌。雙歧桿菌是腸道中數(shù)量最多的有益菌。在大腸癌裸鼠移植瘤模型中，雙歧桿菌可通過促進bax基因的表達，下調bcl-2的表達，促進癌細胞凋亡，進而抑制大腸癌的發(fā)生和發(fā)展[47]。⑤脂肪酸。短鏈脂肪酸主要包括乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，是腸道中重要的代謝產(chǎn)物。目前研究[48]證明，短鏈脂肪酸有抗腫瘤作用，而其抗腫瘤活性主要源于游離羧基和雙鍵。腸道細菌分解多聚糖，產(chǎn)生丁酸鹽，該代謝產(chǎn)物已被證實能夠促進大腸癌細胞的凋亡。

4.1.2 肝癌 已被證實，腸道微生態(tài)失衡會促進肝細胞肝癌(HCC)的進展[49-52]。Dapito等[51]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過肝星狀細胞上的TLR4促進有絲分裂原免疫調節(jié)的表達和抑制凋亡，進而促進HCC的發(fā)展。同時，Zhang等[50]發(fā)現(xiàn)，益生菌的使用可改善腸道微環(huán)境，減少腸道炎癥反應，這極大地減弱了肝臟腫瘤的生長。

HBV-HCC的重要病因是HBV。從肝腸病學的觀點看，HBV引起的慢性乙型肝炎和肝硬化可對腸道微生態(tài)產(chǎn)生消極影響，腸道菌群的失衡可與HBV作為協(xié)同因素，即通過“肝-腸軸”促進HCC局部微環(huán)境的形成，促進該癌癥的發(fā)展。

4.2 腸道微生態(tài)與腫瘤治療

4.2.1 烷化劑 環(huán)磷酰胺(CTX)常用于治療免疫性疾病和腫瘤。研究證明，腸道菌群在CTX發(fā)揮抗腫瘤作用和免疫調節(jié)作用中是必不可少的。同時，CTX已被證實可減少腸道擬桿菌門數(shù)量，增加厚壁菌門數(shù)量[53]。

4.2.2 TLR9激動劑 微生物DNA上的CpG基序可被Toll樣受體9(TLR9)識別。而TLR9激動劑CpG寡核苷酸與B細胞和樹突細胞表面TLR9結合后，可促進腫瘤壞死因子等促炎細胞因子的釋放，對腫瘤出血性壞死和抗腫瘤免疫反應進行調控[54]。Iida等[55]發(fā)現(xiàn)，萬古霉素、亞胺培南和新霉素和ABX等3種抗生素的共同使用可干擾腫瘤浸潤髓源細胞釋放促炎細胞因子，影響CpG-ODN 對小鼠結腸癌的治療效果。使用外源性的TLR4激動劑(細菌脂多糖)后，可改善ABX小鼠TNF的釋放情況。這些結果說明，共生菌可通過TLR4信號途徑，誘導腫瘤浸潤髓源細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，進而促進腫瘤免疫性細胞死亡和出血性壞死。

4.2.3 免疫檢驗點抑制劑 免疫檢驗點在抑制免疫反應、防治T細胞的過度激活、維持機體免疫耐受的同時，也會協(xié)助腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。免疫檢驗點抑制劑在不同患者上的治療效果差異較大，且某些患者在治療后會患結腸炎，因此，推測免疫檢驗點抑制劑可能與腸道菌群之間存在相互作用。Vetizou等[56]的研究表明，aCTAL-4單抗對Ret黑色素瘤、GF小鼠和MC38結腸癌都無效，同時指出腸道菌群可通過調節(jié)樹突細胞的功能，調控T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

4.2.4 過繼性細胞免疫治療 過繼性免疫治療(ACT)，是將腫瘤內的淋巴細胞體外擴增后重新輸入患者體內，激發(fā)免疫反應，進而殺傷腫瘤組織。全身照射預處理(TBI)可清除抑制性淋巴細胞，增強抗原呈遞細胞活性，增強ACT的殺傷活性。這一過程的作用機制可能是TBI使腸道菌群發(fā)生了易位，而這些易位的共生菌可激活TLR4信號通路，從而增強了CD8+T細胞的抗腫瘤活性[57]。

4.2.5 鉑類和核苷類似物 鉑類化合物通過與DNA結合，形成鏈內交聯(lián)加合物，促進腫瘤細胞的凋亡。有研究[55]表明，ABX可干擾順鉑和奧沙利鉑對小鼠皮下移植瘤的療效，且與無特定病原菌小鼠相比，GF小鼠對奧沙利鉑的反應較低。這意味著，腸道菌群在奧沙利鉑介導的腫瘤殺傷反應中發(fā)揮重要作用。核苷類似物可干擾腫瘤細胞DNA的合成。研究[58]報道，作為腸道菌群的鞣花酸代謝產(chǎn)物，urolithin A可增強5-氟尿嘧啶在結腸癌患者上的治療效果。

4.2.6 放射治療 腸道菌群的定植可增加GF小鼠的放射敏感性。可能是易位的共生菌抑制禁食，誘導了脂肪因子的表達，而脂肪因子的缺失可升高腸道的放射敏感性[59]。

5 結語

腸道菌群為腫瘤治療提供了新的方向。由于試驗動物和人類的腸道菌群有顯著差異，且目前關于人體腸道菌群調控腫瘤治療的研究較少，所以腸道菌群的治療效果還不明確。通過靶向調節(jié)腸道菌群輔助腫瘤治療，將會推動精準醫(yī)療的發(fā)展。

[1] Sommer F, Backhed F. The gut microbiota-masters of host development and physiology [J]. Nat Rev Microbiol, 2013,11(4):227-238.

[2] Satokari R, Gronroos T, Laitinen K, et al. Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the human placenta [J] . Appl Microbiol, 2009,48(1):8-12.

[3] Makino H, Kushiro A, Ishikawa E, et al. Transmission of intestinal Bifidobacterium longumsubsp. longum strains from mother to infant, determined by multilocus sequencing typing and amplified fragment length polymorphism [J]. Appl Environ Microbiol, 2011, 77(19):6788-6793.

[4] 張鴻雁，李敏，孫冬梅. 微生態(tài)學 [M]. 哈爾濱：哈爾濱工程大學出版社，2010:1-2,56,215-216,218.

[5] Dominguez-Bello M G, Costello E K, Contreras M, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010,107(26):11971-11975.

[6] 李曉敏. 不同喂養(yǎng)方式嬰兒糞便微生物區(qū)系差異比較 [D]. 沈陽：東北農業(yè)大學，2012:37.

[7] Fran?oise G, Chantal C, Jean-Michel A, et al. Differences in the Distribution of Bifidobacterial and Enterobacterial Species in Human Faecal Microflora of Three Different (Children, Adults, Elderly) Age Groups [J]. Microbial Ecology in Health and Disease, 2001,13(1):40-45.

[8] Johan D, Helen F, Anna B, et al. Molecular Fingerprinting of the Fecal Microbiota of Children Raised According to Different Lifestyles [J]. Applied and environmental microbiology, 2007,73(7):2284-2289.

[9] 喬德才，劉瑾彥，陳敬，等. 中長跑運動員胃腸菌群區(qū)系結構分布特征的微生態(tài)研究 [J]. 中國運動醫(yī)學雜志, 2004,23(6):613-616.

[10] Adak A, Ghosh, Mondal K C. Modulation of small intestinal homeostasis along with its microflora during acclimatization at simulated hypobaric hypoxia [J]. Indian J Exp Biol, 2014,52(11):1098-1105.

[11] 楊文翠，張方信. 高原缺氧與腸道微生態(tài)變化研究進展 [J]. 高原醫(yī)學雜志，2010,20(1):62-63.

[12] Cani P D, Neyrinck A M, Fava F, et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia [J]. Diabetologia, 2007,50(11):2374-2383.

[13] 馬鳳樓. 膳食中的糖精鈉對盲腸菌叢的影響 [J]. 國外醫(yī)學(衛(wèi)生學分冊)，1981,5:308.

[14] Gutierrez J, Barry-Ryan C, Bourke P. The antimicrobial efficacy of plant essential oil combinations and interactions with food ingredients [J]. Int J Food Microbiol, 2008,124(1):91-97.

[15] 王紅漫，王文麗，付朝暉，等. 老年糖尿病患者腸道菌群的變化以及抗菌素和微生態(tài)制劑對其的影響 [J]. 重慶醫(yī)科大學學報，2009,34(8):1101-1105.

[16] 鄺棗園，馬嫚，宋夢薇，等. 黃連解毒湯對高脂血癥形成過程中小鼠腸道微生態(tài)的影響 [J]. 中國醫(yī)藥指南，2013,11(9):85-87.

[17] 宋尚明，周生芬，鄭功泉，等. 慢性腎功能衰竭患者腸道微生態(tài)變化及微生態(tài)制劑療效觀察 [J]. 內科急危重癥雜志，2001,7(2):71-72,82.

[18] 牛輝. 消化道腫瘤患者腸道微生態(tài)的研究[D]. 昆明：昆明醫(yī)學院，2010:23-26,28.

[19] 陳德昌. 廣譜抗生素對腸道微生態(tài)環(huán)境的影響 [C]//中國病理生理學會危重病醫(yī)學專業(yè)委員會第八屆全國大會暨中華呼吸病學會呼吸生理和重癥監(jiān)護學組年會論文集，2008:143-144.

[20] 敖睿，盧鈾. 放射性腸炎發(fā)生機理最新研究進展 [J]. 實用醫(yī)院臨床雜志，2009,6(2):112-114.

[21] 秦慶福，李洪福. 放化療對胃腸道的損傷以及微生態(tài)制劑防治的研究進展 [J]. 中國微生態(tài)學雜志，2012,24(7):667-669.

[22] Yang J, Liu K X, Qu J M, et al. The changes induced by cyclophosphamide in intestinal barrier and microflora in mice [J]. Eur J Pharmacol, 2013,714(1-3):120-124.

[23] 劉世卿，崔亞洲，牟瑩心. 腹部手術后腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂及其防治 [J]. 齊魯醫(yī)學雜志，2001,16(3):262-263.

[24] Ley R E, B?ckhed F, Turnbaugh P, et al. Obesity alters gut microbial ecology [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005,102(31):11070-11075.

[25] Ley R E, Turnbaugh P J, Klein S, et al. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity [J]. Nature, 2006,444(7122):1022-1023.

[26] Turnbaugh P J, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins [J]. Nature, 2009,457(7228):480-484.

[27] Muccioli G G, Naslain D, B?ckhed F, et al. The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis [J]. Mol Syst Biol, 2010,6:392.

[28] Murri M, Leiva I, Gomez-Zumaquero J M, et al. Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: A case-control study [J]. BMC Med, 2013,11:46.

[29] 席春暉，馮志松. 腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制中的研究進展 [J]. 醫(yī)學綜述，2014,20(11):1953-1955.

[30] Karlsson F H, F?k F, Nookaew I, et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome [J]. Nat Commun, 2012,3:1245.

[31] Barnich N, Carvalho F A, Glasser A L, et al. CEACAM6 acts as a receptor for adherent-invasive E. coli, supporting ileal mucosa colonization in Crohn disease [J]. J Clin Invest, 2007,117(6):1566-1574.

[32] 慕春龍，朱偉云. microRNA對宿主和腸道微生物互作的調控[J]. 微生物學報，2013,53(10):1018-1024.

[33] Xue X, Feng T, Yao S, et al. Microbiota downregulates dendritic cell expression of miR-10a, which targets IL-12/IL-23 p40 [J]. J Immunol, 2011,187(11):5879-5886.

[34] Malinen E, Rinttil? T, Kajander K, et al. Analysis of the fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients and healthy controls with real-time PCR [J]. Am J Gastroenterol, 2005,100(2):373-382.

[35] Verdú E F, Bercik P, Verma-Gandhu M, et al. Specific probiotic therapy attenuates antibiotic induced visceral hypersensitivity in mice [J]. Gut, 2006,55(2):182-190.

[36] Yano J M, Yu K, Donaldson G P, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis [J]. Cell, 2015,161(2):264-276.

[37] Brenner S R. Blue-green algae or cyanobacteria in the intestinal micro-flora may produce neurotoxins such as beta-Nmethylamino-L-alanine (BMAA) which may be related to development of amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s disease and Parkinson-Dementia-Complex in humans and Equine Motor Neuron Disease in horses [J]. Med Hypotheses, 2013,80(1):103.

[38] Parracho H M, Bingham M O, Gibson G R, et al. Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children [J]. J Med Microbiol, 2005, 54(Pt 10):987-991.

[39] Zhang X, Zhang D Y, Jia H J, et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment [J]. Nat Med, 2015,21(8):895-905.

[40] 劉毅，蔡醒華. 腸道炎癥及細菌感染在強直性脊柱炎發(fā)病中的作用 [J]. 中華內科雜志，1995,34(5):337-338.

[41] Costello M E, Ciccia F, Willner D, et al. Intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis [J]. Arthritis Rheumatol, 2015,67(3):686-691.

[42] Louis P, Hold G L, Flint H J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer [J]. Nat Rev Microbiol, 2014,12(10):661- 672.

[43] Scanlan P D, Shanahan F, Marchesi J R. Culture-independent analysis of desulfovibrios in the human distal colon of healthy, colorectal cancer and polypectomized individuals [J]. FEMS Microbiol Ecol, 2009,69(2):213- 221.

[44] Nishikawa H, Kato T, Tawara I, et al. Accelerated chemically induced tumor development mediated by CD4+CD25+regulatory T cells in wild-type hosts [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005,102(26):9253-9257.

[45] Shah S A, Volkov Y, Arfin Q, et al. Ursodeoxycholic acid inhibits interleukin beta 1 and deoxycholic acid-induced activation of NF-κB and AP- 1 in human colon cancer cells [J]. Int J Cancer, 2006,118(3):532-539.

[46] Verma A, Shukla G. Probiotics Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus suppresses DMH-induced procarcinogenic fecal enzymes and preneoplastic aberrant crypt foci in early colon carcinogenesis in Sprague Dawley rats [J]. Nutr Cancer, 2013,65(1):84-9.

[47] 王立生，潘令嘉，施理，等. 雙歧桿菌對實驗性大腸癌的預防及誘導細胞凋亡的作用 [J]. 中華預防醫(yī)學雜志，1999,33(6):337-339.

[48] Fukata M, Chen A, Vamadevan A S, et al. Toll-like receptor- 4 promotes the development of colitis-associated colorectal tumors [J]. Gastroenterology, 2007,133(6):1869-1881.

[49] Spahr L, Lambert J F, Rubbia-Brandt L, et al. Granulocyte-colony stimulating factor induces proliferation of hepatic progenitors in alcoholic steatohepatitis: A randomized trial [J]. Hepatology, 2008,48(1):221-229.

[50] 楊昊臻，鄭楠楠，胡瑾華. 重組人粒細胞集落刺激因子的免疫調節(jié)作用及其在肝衰竭中的應用 [J]. 中華肝臟病雜志，2013,21(9):718-720.

[51] Rolas L, Makhezer N, Hadjoudj S, et al. Inhibition of mammalian target of rapamycin aggravates the respiratory burst defect of neutrophils from decompensated patients with cirrhosis [J]. Hepatology, 2013,57(3):1163-1171.

[52] Tato C M, Cua D J. Snap Shot: Cytokines IV [J]. Cell, 2008,132(6):1062.e1-2.

[53] Xu X, Zhang X. Effects of cyclophosphamide on immune system and gut microbiota in mice [J]. Microbiol Res, 2015,171:97-106.

[54] Guiducci C, Vicari A P, Sangaletti S, et al. Redirecting in vivo elicited tumor infiltrating macrophages and dendritic cells towards tumor rejection [J]. Cancer Res, 2005,65(8):3437-3446.

[55] Iida N, Dzutsev A, Stewart C A, et al. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment [J]. Science, 2013,342(6161):967-970.

[56] Vetizou M, Pitt J M, Daillere R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota [J]. Science, 2015,350(6264):1079-1084.

[57] Nelson M H, Diven M A, Huff LW, et al. Harnessing the microbiome to enhance cancer immunotherapy [J]. J Immunol Res, 2015:368736.

[58] Gonzalez-Sarrias A, Tome-Carneiro J, Bellesia A, et al. The ellagic acid-derived gut microbiota metabolite, urolithin A, potentiates the anticancer effects of 5-fluorouracil chemotherapy on human colon cancer cells [J]. Food Funct, 2015,6(5):1460-1469.

[59] Crawford P A, Gordon J I. Microbial regulation of intestinal radiosensitivity [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005,102(37):13254-13259.

[責任編輯 陳國劍]

Relationship of Intestinal Microecology with Tumor

GENG Peiliang1, WANG Chaoyang1,2, REN Xuequn1,2,3■

1. Center for Translational Medicine, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China; 2. Department of Surgery, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China; 3. Center for Evidence-Based Medicine, Henan University, Kaifeng 475000, China

Human is a super organism composed by 90% symbiotic microorganisms. Intestinal microecology includes a great variety of bacteria, which share symbiotic relationship with host cell. These bacteria involve in the important physiological processes, such as metabolism, immunoregulation, defense response and food digestion. This review analyzes function mechanism of intestinal microecology in the pathogenesis of diseases, especially tumor, and may provide new direction for screening therapeutic target of human tumors.

intestinal microecology; flora imbalance; tumor; oncotherapy

1672-7606(2017)02-0133-07

2017-02-21

開封市科技發(fā)展計劃項目(1407008)

耿培亮(1981-)，男，山東濰坊人，博士，副研究員，研究方向：個體化精準診療的技術開發(fā)與循證醫(yī)學研究。

■通信作者：任學群(1964-)，男，河南正陽人，主任醫(yī)師、教授，博士生導師，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤研究及醫(yī)學教育管理。E-mail：renxuequn001@163.com。

R370.231.

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