邱賽紅，黃湘珺，黃宇明，黃 拓（.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 4008;.湖南中醫(yī)藥大學04級碩士研究生班，湖南 長沙 4008; .湖南正清制藥集團國際華人靈芝社，湖南 長沙 4005）

靈芝及其提取物減輕肝損傷作用的研究概況

邱賽紅1，黃湘珺2，黃宇明3，黃 拓3
（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208;2.湖南中醫(yī)藥大學2014級碩士研究生班，湖南 長沙 410208; 3.湖南正清制藥集團國際華人靈芝社，湖南 長沙 410205）

靈芝為古稱的“九大仙藥”之一，最早的中藥典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》中即有收載。靈芝中含有豐富的多糖、三萜類、肽類和核苷，是其所產(chǎn)生臨床療效的重要物質(zhì)基礎。本文對靈芝及其提取物在減輕肝損傷方面的研究文獻進行了整理。研究顯示，靈芝及其提取物對多種有毒物質(zhì)及免疫與缺血等因素造成的肝損傷均有保護作用，并在抑制肝纖維化、減輕脂肪肝形成等方面也具有良好的作用趨勢，可供靈芝在臨床的應用及進一步研究與開發(fā)參考。

靈芝;肝損傷；護肝；肝纖縮化；脂肪肝

肝臟是人體內(nèi)最大的消化腺，也是最重要的代謝和解毒器官。生命代謝過程中所產(chǎn)生的許多廢物、外來毒物、毒素與藥物的分解代謝產(chǎn)物均在肝臟完成，還在維護機體正常中具備其他作用。肝功能正常是健康的重要標志。關注肝損傷的防治、篩選具有護肝作用的藥物并探索其作用機制，一直是全球性的熱門課題。

靈芝為擔子菌綱多孔菌科靈芝屬的真菌，自古認為具有補虛強壯、扶正固本作用，并被視為“仙草”，藥用歷史已有2000多年。靈芝的子實體、孢子粉、菌絲體均具有藥用價值。從該屬真菌中現(xiàn)已分離出的成分包括多糖、三萜類化合物、肽類、核苷、氨基酸、甾醇、生物堿等?，F(xiàn)代的大量研究使靈芝的作用得到了進一步認識。本文對靈芝及其提取物在維護肝臟功能方面的研究文獻進行了整理，現(xiàn)綜述如下。

1 對中毒性肝損傷的作用

肝臟是人體最重要的解毒器官，當毒素的含量超過肝臟的代謝能力，就會在肝臟蓄積造成對肝細胞的損傷。研究顯示，靈芝及其提取物對多種有毒物質(zhì)引起的肝損傷均有保護作用，可歸納為如下幾個方面。

1.1 對腫瘤化療肝損傷的作用

在藥物性肝損傷中，化療藥是引起藥物性肝損傷的最常見藥物之一[1]。阿霉素是臨床常用的廣譜抗腫瘤藥，其細胞毒性作用常伴發(fā)有較大的不良反應。研究顯示，靈芝對阿霉素所致的大鼠細胞毒性有保護作用，能顯著減輕阿霉素引起的心肌、肝臟和腎小管上皮細胞的濁腫與空泡變性程度[2]。對抗腫瘤藥氟他胺引起的肝毒性，也有一定的預防作用，可降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (alanine aminotransferase, ALT)與天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (aspartate aminotransferase，AST)活性升高，并提升谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量[3]。此外，原發(fā)性肝癌切除術后患者服用靈芝孢子粉可改善肝功能和患者的體力狀況[4]、延長肝癌患者的生存期[5]。服用靈芝孢子對移植性肝癌在護肝的同時還有抑制腫瘤的作用[6]，其作用機制有可能與改善患者的細胞免疫抑制狀態(tài)、維護機體的免疫平衡有關[7]。

1.2 對四氯化碳（CCl4）肝損傷的作用

CCl4被廣泛用于制備動物肝損傷模型。慢性或反復性的CCl4肝損害可導致纖維組織增生而形成肝硬化。研究表明，靈芝孢子油、靈芝菌絲體及從靈芝中提取的三萜類和多糖均對CCl4所致的肝損傷模型有明顯的保肝降酶作用?？山档透螕p傷引起的血清轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST升高和肝重指數(shù)增加。組織形態(tài)學檢查顯示，肝組織細胞病理損傷減輕[8-14]。

1.3 對D-半乳糖肝損傷的作用

D-氨基半乳糖(D-Gal)是一種肝細胞內(nèi)磷酸尿嘧啶核苷干擾劑。用其誘發(fā)的肝損傷動物模型與人類急性重癥肝炎相似，是篩選保肝藥物的經(jīng)典模型之一。研究表明靈芝多糖可顯著降低D-Gal肝損傷模型的血清轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST活性和總膽紅素(TBIL)含量及肝組織過氧化脂質(zhì)(LPO)丙二醛(MDA)含量；并使還原型GSH含量和超氧化物歧化酶 (SOD)、過氧化氫酶(CAT)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性升高，其機制可能與抗氧化作用有關[15]。靈芝中的水溶性肽類物質(zhì)(GLP)也被證明具有與靈芝多糖相似的護肝作用[16]。對采用D-Gal制備的大鼠急性肝衰竭模型,服用靈芝孢子粉有改善肝功能作用，可提高肝細胞生長因子(HGF)的表達、抑制血清中腫瘤壞死因子(TNF-α)的分泌以促進肝細胞的再生[17]。

1.4 對毒蕈中毒性肝損傷的作用

毒蕈，亦稱毒蘑菇。誤食中毒的大部分是鵝膏菌[18]。鵝膏菌中毒可致肝、心、腎等重要器官的損傷[19]。其毒性成分鵝膏毒肽水溶性好，化學性質(zhì)穩(wěn)定，耐高溫和酸堿，有強烈的嗜肝性。食入后迅速進入肝臟，造成急性肝細胞壞死和肝功能衰竭[20]。研究證實其對肝細胞損傷作用與誘導細胞凋亡有關[21]。

關于靈芝對毒蕈中毒性肝損傷保護作用的研究，肖桂林等[22-23]報道在臨床采用靈芝煎劑搶救鵝膏毒蕈中毒獲得較好的療效，并證實靈芝膠囊也有效[24]。楊瑛等[21]的報道則較深入地研究了靈芝對鵝膏毒菌中毒動物的作用，結(jié)果表明靈芝能明顯提高鵝膏毒菌中毒動物的存活率，并能顯著減輕鵝膏毒菌所致肝、心肌細胞損傷。進一步的研究還證明，靈芝煎劑對灰花紋鵝膏毒蕈子實體毒素中毒的家兔可明顯改善血清TBIL、直接膽紅素 (DB)、總膽汁酸(TBA)、ALT等指標，對肝細胞有明顯的保護作用[25]；可對抗鵝膏菌引起的肝臟組織RNA多聚酶活性降低，其解毒機制可能與靈芝可提高肝細胞RNA多聚酶活性有關[26]。

1.5 對酒精性肝損傷的作用

酒精性肝病是因長期大量飲酒導致的一種肝臟疾病。在我國，其發(fā)病率僅次于病毒性肝炎。研究表明，靈芝對酒精性肝損傷具有保護作用，從靈芝中提取的靈芝多糖被證實對乙醇誘導的肝損傷模型能降酶護肝、抗酒精性肝損傷[27]。靈芝多肽也有顯著的保護作用，并認為其作用機制可能與其具有較強的抗氧化作用有關[28]。

1.6 對膽汁淤積性肝損傷的作用

膽汁淤積可造成肝細胞壞死。肝毒性物質(zhì)α-萘異硫氰酸酯(ANIT)所制備的肝損傷模型在生化和病理學上與人類的肝內(nèi)膽汁淤積性病變具有相似性。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖和靈芝三萜均對ANIT所致大鼠膽汁淤積性黃疸模型有降低血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和改善肝臟組織損傷的作用，可降低血清中的ALT、AST、TBIL及ALP、r-GT和MDA含量；病理組織學檢查顯示可減輕肝細胞變性、壞死和肝小膽管增生[29-30]。

2 對乙肝病毒性肝損傷的作用

乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的以肝臟炎性病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊?。我國是全球的感染高發(fā)區(qū)之一。研究顯示靈芝肽有抗病毒性肝炎的作用［31］。將靈芝膠囊與抗病毒藥物阿德福韋酯聯(lián)合用于臨床慢性乙型肝炎治療有改善肝功能、降低肝纖維化程度的作用。與單獨使用阿德福韋酯比較，聯(lián)合用藥能提高HBeAg和HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率，使血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)水平下降，患者生活質(zhì)量改善[32]。另有研究證實，靈芝湯聯(lián)合阿德福韋酯能提高治療慢性乙型肝炎的療效，并可明顯改善患者的免疫功能[33]。但也有研究認為，靈芝多糖對乙型肝炎的作用主要是降低轉(zhuǎn)氨酶、改善肝功能，對體內(nèi)HBV的復制并無直接抑制作用[34]。

3 對非酒精性脂肪肝病的作用

非酒精性脂肪性肝病是一種與遺傳-環(huán)境-代謝應激相關的疾病。主要病理特征為肝細胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積。結(jié)果證實，靈芝多糖和靈芝三萜均有阻遏高脂性脂肪肝發(fā)生和發(fā)展的作用，可明顯降低高脂性脂肪肝大鼠的血脂含量、抑制肝組織的脂質(zhì)過氧化反應，可使肝細胞脂肪變性程度明顯減輕，其作用機制可能與抑制氧化應激有關[35-36]。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖使血清中TNF-α含量降低，而脂聯(lián)素則明顯升高；肝組織超微結(jié)構(gòu)顯示脂滴減少和縮小[37]。推測靈芝多糖可能是通過上調(diào)肝組織過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）及下調(diào)環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達，從而達到改善胰島素抵抗，減少炎癥反應發(fā)生的結(jié)果。鮑琛等[38]的研究也證實靈芝三萜具有保肝調(diào)脂作用。

4 對自身免疫性肝損傷的作用

自身免疫性肝?。ˋIH）系由自身免疫反應引起的肝臟慢性炎癥。臨床表現(xiàn)為與慢性病毒性肝炎相似的肝組織病理改變，但無血清病毒標志物，其發(fā)病機制尚不明確。采用卡介苗(BCG)+脂多糖(LPS)復合方法可誘導制備免疫性肝損傷動物模型。靈芝三萜、靈芝菌絲體和靈芝肽對免疫性肝損傷模型均有明顯的保肝作用。靈芝三萜類化合物明顯降低ALT和肝臟TG含量[39]。靈芝菌絲體使血清ALT、AST顯著降低，并有調(diào)節(jié)細胞免疫的作用[40]。靈芝肽除能改善肝功能外，還能降低肝組織中MDA、NO含量和提高SOD、GSH-Px與GSH 含量[41]。

5 對肝硬化的作用

肝硬化系臨床常見慢性進行性肝病，為肝臟因持續(xù)侵害引起的肝細胞壞死、殘存肝細胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成的結(jié)果，又稱肝纖維化，是我國常見疾病和重要死亡病因之一，約占內(nèi)科住院總?cè)藬?shù)的4.3%～14.2%[42]。破壁靈芝孢子和靈芝多糖均對持續(xù)CCl4造模所致的大鼠肝纖維化有明顯的保護作用，組織切片證實可改善肝臟組織的纖維化改變[43-44]。靈芝三萜對肝纖維化的保護作用機制有可能與抑制生長轉(zhuǎn)化因子β1（TGF-β1mRNA）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的表達及減少膠原纖維合成有關[45]。破壁靈芝孢子粉抑制肝纖維化形成的作用則表現(xiàn)為可下調(diào)TGF-β1和金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)活性，從而抑制膠原合成及加強膠原分解[46]。研究還顯示，一定劑量的破壁靈芝袍子粉具有與雌二醇接近的抗肝纖維化作用[47]。

6 對缺血再灌注肝損傷的作用

肝臟缺血再灌注損傷是肝移植及肝臟術后常涉及的共同病理生理變化，其發(fā)生機制尚未徹底闡明。一般認為是再灌注后生成大量氧自由基、細胞內(nèi)鈣超載與白細胞激活啟動的一系列連鎖反應。研究證實靈芝多糖可減輕缺血再灌注肝組織中脂質(zhì)過氧化反應，使肝組織中 SOD活性及 ATP增加，MDA下降，改善ALT、AST、LDH 指標，對肝損傷有明顯的保護作用[48]。

7 小結(jié)

上述結(jié)果顯示，靈芝及其提取物對多種有毒物質(zhì)及免疫與缺血等因素造成的肝損傷均有保護作用；并在抑制肝纖維化、減輕脂肪肝形成等方面也具有良好的作用趨勢。這些研究為防治肝損傷新藥的研究提供了有益的啟示和一定的工作基礎。我國是肝病發(fā)病率較高的國家，對治療肝病有效藥物的需求有很大的市場，研究者一直在努力探索這類藥物的開發(fā)。目前，標注為用于肝病治療的單一靈芝制劑尚未出現(xiàn)。希望隨著對靈芝研究的不斷深入，這類靈芝制劑產(chǎn)品能得到盡早的開發(fā)，靈芝維護肝功能的作用也將得到更好的應用。

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（本文編輯 楊 瑛）

Recent Advances in Ganoderma and its Constituents on Reducing Liver Damage

QIU Saihong1,HUANG Xiangjun2,HUANG Yuming3,HUANG Tuo3
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Postgraduate in Grade 2014, Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;3.Hunan Chinese Ganoderma Association,Changsha,Hunan 410205,China)

Asoneoftheancient"NineHeaven-sentMedicine",ganodermalucidum wasincluded in China's first herbal medicine book,The Classic of Herbal Medicine.Today,we have a deeper understanding on this fungus.Ganoderma lucidum is rich in ganoderan,triterpenes,peptides and nucleosides,which is the foundation of the herb's clinical effectiveness.In this paper,the studies on ganoderma lucidum and its constituents in reducing liver damage were analyzed.Researches show that ganoderma lucidum and its extracts has a protective effect on liver damage caused by toxins,immunologic reasons and ischemia.Meanwhile,it also has positive effect on controlling hepatic fibrosis and alleviating hepatic lipidosis.It provides reference for the clinical application and further research of ganoderma lucidum.

ganoderma lucidum;liver damage;liver protection;hepatic fibrosis;fatty liver

R575.5

B

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2017.04.032

2016-06-06

湖南懷化市科技計劃重大專項資助（S2016G501P00）。

邱賽紅，女，教授，主要從事中藥學教學、中藥開發(fā)與研究。E-mail:qiusaihong123@163.com。

本文引用：邱賽紅，黃湘珺，黃宇明，黃 拓.靈芝及其提取物減輕肝損傷作用的研究概況[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2017，37（4）：461-464.