董麗花，徐永萍，范明華（山東大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250033）

膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b治療宮頸HPV持續(xù)感染的療效觀察

董麗花＊，徐永萍#，范明華（山東大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250033）

目的：觀察膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b治療宮頸人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染的臨床療效。方法：選取宮頸HPV持續(xù)感染患者65例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（n＝35）和對(duì)照組（n＝30）。兩組患者均給予重組人干擾素α2b栓10萬(wàn)IU，qod（睡前），治療時(shí)間為3個(gè)月；治療組患者在此基礎(chǔ)上給予膦甲酸鈉氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd，治療時(shí)間為14 d。觀察兩組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的療效、HPV轉(zhuǎn)陰率、宮頸炎評(píng)分、根據(jù)宮頸炎評(píng)分改善率判定的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的總有效率（94.29%）明顯高于對(duì)照組（76.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者HPV轉(zhuǎn)陰率（77.14%）明顯高于對(duì)照組（36.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者宮頸炎評(píng)分均較治療前明顯降低，且治療組[（1.49±0.70）分]明顯低于對(duì)照組[（1.97±0.89）分]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者根據(jù)宮頸炎評(píng)分改善率判定的總有效率（88.57%）明顯高于對(duì)照組（73.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療過(guò)程中均未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b能有效抑制HPV病毒復(fù)制、提高HPV轉(zhuǎn)陰率、緩解宮頸炎癥狀，且安全性較高。

膦甲酸鈉；重組人干擾素α2b；宮頸；人乳頭瘤病毒；持續(xù)感染

宮頸病變是婦科的常見(jiàn)病和多發(fā)病，主要包括宮頸炎、宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌等。隨著人們生活習(xí)慣的改變和生活水平的提高，宮頸病變的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡趨于年輕化。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是引起宮頸病變的必要因素[1]，阻斷HPV感染可阻斷宮頸病變的進(jìn)展，從一定程度降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率。膦甲酸鈉是一種廣譜抗病毒藥物，其作用機(jī)制為直接抑制病毒特異性DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。近年來(lái)，膦甲酸鈉在臨床被逐漸用于治療宮頸HPV感染。本研究觀察了膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療宮頸HPV持續(xù)感染的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為宮頸高危型HPV持續(xù)感染（患者基底層細(xì)胞無(wú)高危型HPV感染時(shí)，間隔4～6個(gè)月或6～12個(gè)月的相鄰2次隨訪中，其陰道、宮頸檢測(cè)樣本均顯示高危型HPV陽(yáng)性且為同種類型）的患者[2]；（2）年齡20～50歲；（3）有性生活史的女性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并霉菌、滴蟲(chóng)、淋病奈瑟菌、支原體或衣原體感染者；（3）合并嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎、免疫系統(tǒng)或造血系統(tǒng)原發(fā)疾病者；（4）合并精神疾病者；（5）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者；（6）生殖道畸形或合并有生殖器官腫瘤擬行手術(shù)者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差，未按時(shí)給藥、復(fù)診或自行改變治療方案者；（2）出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不能耐受者；（3）本研究期間服用其他藥物導(dǎo)致無(wú)法判斷療效和安全性者；（4）臨床資料記錄不全者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)后，選取我院2015年1月－2016年1月就診的宮頸HPV持續(xù)感染患者65例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（n＝35）和對(duì)照組（n＝30）。兩組患者年齡、病程、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、首次性生活年齡、性生活史和性伴侶數(shù)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（）

組別治療組對(duì)照組n影響因素35 30年齡，歲36.51±5.90 38.03±6.08病程，月12.20±5.03 10.70±4.17孕次2.29±1.47 2.13±1.28產(chǎn)次1.40±0.88 1.37±0.76流產(chǎn)次數(shù)1.31±0.87 1.13±0.78首次性生活年齡，歲21.97±2.01 22.70±2.22性生活史，年13.49±5.03 14.73±5.56性伴侶數(shù)1.94±0.84 1.83±0.75

1.3 治療方法

兩組患者均給予重組人干擾素α2b栓[安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20020103，規(guī)格：10萬(wàn)IU/粒]10萬(wàn)IU（置于陰道深處），qod（睡前），經(jīng)期停用，治療時(shí)間為3個(gè)月。治療組患者在此基礎(chǔ)上給予膦甲酸鈉氯化鈉注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000441，規(guī)格：250 mL∶3.0 g）250 mL，ivgtt，qd，治療時(shí)間為14 d（d1～d14）。由于膦甲酸納主要經(jīng)腎臟代謝，故囑患者在滴注過(guò)程多飲水，以促進(jìn)膦甲酸鈉排泄，減輕腎臟負(fù)荷。治療過(guò)程所有患者使用避孕套避孕。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

（1）根據(jù)兩組患者HPV病毒載量判定療效——痊愈：HPV病毒載量下降至＜1.0 pg/mL；顯效：HPV病毒載量下降≥60%；有效：HPV病毒載量下降30%～＜60%；無(wú)效：HPV病毒載量下降＜30%或上升?？傆行В饺?顯效+有效。（2）計(jì)算兩組患者HPV轉(zhuǎn)陰率，轉(zhuǎn)陰率＝痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）計(jì)算兩組患者宮頸炎評(píng)分，宮頸炎評(píng)分＝新柏氏液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（TCT）評(píng)分[3]+體征（宮頸糜爛樣改變）評(píng)分。（4）根據(jù)兩組患者宮頸炎評(píng)分改善率判定療效[改善率＝（治療前評(píng)分－治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%]——痊愈：TCT評(píng)分顯示陰性，宮頸光滑，改善率為100%；顯效：66%≤改善率＜100%；有效：33%≤改善率＜66%；無(wú)效：改善率＜33%?？傆行В饺?顯效+有效。（5）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的療效比較

治療組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的總有效率（94.29%）明顯高于對(duì)照組（76.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者HPV轉(zhuǎn)陰率（77.14%）明顯高于對(duì)照組（36.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy according to HPV viral loading amount between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后宮頸炎評(píng)分比較

治療前，兩組患者宮頸炎評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者宮頸炎評(píng)分明顯降低，且治療組[（1.49±0.70）分]明顯低于對(duì)照組[（1.97± 0.89）分]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后宮頸炎評(píng)分比較（，分）Tab 3 Comparison of cervicitis score between 2 groups before and after treatment（，score）

表3 兩組患者治療前后宮頸炎評(píng)分比較（，分）Tab 3 Comparison of cervicitis score between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別治療組對(duì)照組治療后1.49±0.70＊#1.97±0.89＊n 35 30治療前3.14±0.73 3.07±0.58

2.3 兩組患者根據(jù)宮頸炎評(píng)分改善率判定的療效比較

治療組患者根據(jù)宮頸炎評(píng)分改善率判定的總有效率（88.57%）明顯高于對(duì)照組（73.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者根據(jù)宮頸炎評(píng)分改善率判定的療效比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of therapeutic efficacy according to improvement rate of cervicitis score between 2 groups[case（%%）]

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療過(guò)程中均未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

HPV是一類高度異質(zhì)的雙鏈小分子DNA病毒，具有嚴(yán)格的組織特異性和種屬類別，且具有鱗狀上皮細(xì)胞的親嗜性，鱗狀上皮細(xì)胞在其分化過(guò)程中提供了病毒復(fù)制、病毒衣殼蛋白合成和病毒粒子包裝所需的內(nèi)環(huán)境[4]。因此，宮頸鱗-柱狀上皮細(xì)胞交接處成為了HPV感染易發(fā)區(qū)域。HPV感染多為短暫性感染，通常在感染后自行消失，僅有10%～15%的患者呈持續(xù)性感染狀態(tài)[5]，持續(xù)性高危型HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌前病變和宮頸癌的重要因素[6-7]。據(jù)報(bào)道，宮頸癌的發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤發(fā)病率第2位，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[8]，故宮頸HPV持續(xù)感染的早發(fā)現(xiàn)早治療，對(duì)降低宮頸癌的病死率有重要意義。

HPV感染后的機(jī)體抵抗力降低，對(duì)病毒的清除力減弱，容易導(dǎo)致HPV的持續(xù)感染。干擾素作為一種廣譜抗病毒藥物，通過(guò)作用于病變部位細(xì)胞，與靶細(xì)胞受體結(jié)合，使細(xì)胞膜發(fā)生變化，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)抗病毒基因，產(chǎn)生抗病毒蛋白，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞和殺傷細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷作用，促進(jìn)鱗狀上皮細(xì)胞再生，從而使感染得到有效控制[9-11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者給予重組人干擾素α 2b栓后均未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)照組患者治療后的宮頸炎評(píng)分明顯降低，說(shuō)明干擾素對(duì)宮頸HPV感染有一定的治療作用[11]。

膦甲酸鈉作為非核苷類廣譜抗病毒藥物，通過(guò)結(jié)合于病毒的RNA/DNA聚合酶焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)，與核苷酸底物非競(jìng)爭(zhēng)形式抑制或干擾酶活性，從而抑制病毒合成和復(fù)制，增強(qiáng)宿主對(duì)病毒的防御反應(yīng)[13]。膦甲酸鈉在臨床常用于治療皰疹病毒、慢性乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒和HPV的感染，并抑制病毒的復(fù)制。本研究中治療組患者給予膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯(lián)合重組人干擾素α2b栓治療宮頸HPV持續(xù)感染，根據(jù)HPV病毒載量判定的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療3個(gè)月后其HPV轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，根據(jù)宮頸炎評(píng)分改善率判定的療效也明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示出治療組較對(duì)照組方案的明顯優(yōu)勢(shì)，且藥物安全性較好。

綜上所述，膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯(lián)合重組人干擾素α2b栓能有效抑制HPV病毒復(fù)制、提高HPV轉(zhuǎn)陰率、緩解宮頸炎癥狀，且安全性較高。但是，本研究只觀察了小樣本量患者治療3個(gè)月后的療效，具有一定局限性，所得結(jié)論有待大樣本、多中心的后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯：陶婷婷）

Efficacy Observation of Foscarnet Sodium Combined with Recombinant Human Interferon α2b in the Treatment of Persistent Infection of Cervical HPV

DONG Lihua，XU Yongping，F(xiàn)AN Minghua（Dept.of Gynaecology and Obstetrics，the Second Hospital of Shandong University，Jinan 250033，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy of foscarnet sodium combined with recombinant human interferon α2b in the treatment of persistent infection of cervical HPV.METHODS：A total of 65 patients infected with HPV were enrolled in the study and divided into treatment group（n＝35）and control group（n＝30）.Both groups were treated with recombinant human interferon α2b 100 000 IU，qod（at bedtime），for 3 months；treatment group was additionally treated with Foscarnet chloride and sodium chloride injection 250 mL，ivgtt，qd，for 14 d.Therapeutic efficacy based on HPV viral loading amount，negative rate of HPV and cervicitis score were observed in 2 groups as well as therapeutic efficacy based on cervicitis score improvement rate and the occurrence of ADR.RESULTS：Total effective rate based on HPV viral loading amount of treatment group（94.29%）was significantly higher than that of control group（76.67%），with statistical significance（P＜0.05）.The negative rate of HPV in treatment group（77.14%）was significantly higher than in control group（36.67%），with statistical significance（P＜0.05）.The cervicitis scores of 2 groups were decreased significantly compared to before treatment，the treatment group[（1.49±0.70）score]was significantly lower than the control group[（1.97±0.89）score]，with statistical significance（P＜0.05）.The total effective rate based on improvement rate of cervicitis scores of treatment groups（88.57%）was significantly higher than that of control group（73.33%），with statistical significance（P＜0.05）.No ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Foscarnet sodium combined with recombinant human interferon α2b can effectively inhibit HPV virus，improve the negative rate of HPV，and also relieve the cervicitis with good safety.

Foscarnet sodium；Recombinant human interferon α2b；Cervical；Human papillomavirus；Persistent infection

R711.32

A

1001-0408（2017）02-0233-04

?德光，何之恒，藍(lán)柯.人乳頭瘤病毒及其致瘤機(jī)制的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2008，

10.3969/j.issn.1004-0374.2008.06.006.

2016-07-25

2016-10-18）

＊住院醫(yī)師，碩士。研究方向：病理產(chǎn)科及婦科腫瘤。電話：0531-85875470。E-mail：azajiejie@126.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：病理產(chǎn)科、不孕癥、婦科內(nèi)分泌及婦科腫瘤。電話：0531-85875470。E-mail：xuyongping 1117@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.25