羅羽慧，封 杰，崔 坤，梅 霞#（.重慶市人民醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 40003；.重慶市人民醫(yī)院藥劑科，重慶 40003）

馬來(lái)酸依那普利葉酸片治療短暫性腦缺血發(fā)作伴H型高血壓的臨床研究Δ

羅羽慧1＊，封 杰2，崔 坤1，梅 霞1#（1.重慶市人民醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400013；2.重慶市人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400013）

目的：探討馬來(lái)酸依那普利葉酸片治療短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）伴H型高血壓的臨床效果及安全性。方法：選擇我院收治的TIA伴H型高血壓患者140例，按照入院先后順序分為觀察組和對(duì)照組，各70例。對(duì)照組患者清晨口服馬來(lái)酸依那普利片，初始劑量為5～10 mg/d，分1～2次服用，根據(jù)血壓水平可逐漸增加劑量，最大劑量不超過(guò)40 mg/d；觀察組患者清晨口服馬來(lái)酸依那普利葉酸片，初始劑量為每日5 mg/0.4 mg，根據(jù)血壓水平調(diào)整給藥劑量至患者耐受。兩組患者均治療12個(gè)月。觀察兩組患者治療前后的平均動(dòng)脈壓（MAP）和同型半胱氨酸（Hcy）水平，并比較腦血管意外事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者M(jìn)AP和Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者M(jìn)AP顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者Hcy水平顯著降低，且顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者腦血管總意外事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（8.57%vs.31.43%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：馬來(lái)酸依那普利葉酸片較馬來(lái)酸依那普利片能明顯降低TIA伴H型高血壓患者Hcy水平和腦血管意外事件發(fā)生率，且安全性較好。

短暫性腦缺血發(fā)作；H型高血壓；馬來(lái)酸依那普利葉酸片；平均動(dòng)脈壓；同型半胱氨酸；腦血管意外事件

短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attacks，TIA）為腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙[1-2]。TIA是發(fā)生腦梗死的重要危險(xiǎn)信號(hào)，約30%的TIA患者容易在短期內(nèi)出現(xiàn)血栓形成并發(fā)展為急性腦梗死[3]。引起TIA發(fā)病的主要原因是血管病變，如動(dòng)脈狹窄或粥樣硬化等。伴有高同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）血癥的原發(fā)性高血壓，稱為H型高血壓[4]。高血壓以及高Hcy均與血管性疾病具有極為密切的關(guān)系，屬于獨(dú)立的致病因素，且兩者在導(dǎo)致心腦血管事件上可能具有協(xié)同作用[5]。因此，積極探索TIA伴H型高血壓患者的治療方法，對(duì)于確?；颊哳A(yù)后具有極為重要的現(xiàn)實(shí)意義。鑒于此，本研究探討了馬來(lái)酸依那普利葉酸片治療TIA伴H型高血壓的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①TIA首次發(fā)病，符合《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（2010）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②符合《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》H型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③患者在篩選和基線評(píng)定時(shí)的坐位血壓均符合舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）收縮壓≥140 mmHg。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、嚴(yán)重心臟疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重消化道疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、甲狀腺功能障礙者；②服用過(guò)可能影響Hcy的藥物者；③腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等疾病的患者；④自行中斷服藥≥1個(gè)月者；⑤未完成療程（12個(gè)月）者。

1.2 研究對(duì)象

選取2013年1月－2015年1月我院收治的TIA伴H型高血壓患者140例，按照入院先后順序分為觀察組和對(duì)照組，各70例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

組別對(duì)照組觀察組χ2/t P n 女70 70性別，例男39 37 4.045 2.814 31 33年齡，歲64.56±9.23 65.67±10.15 1.159 0.500體質(zhì)量指數(shù)（BMI），kg/m224.63±2.51 24.84±3.14 1.748 0.658收縮壓，mmHg 157.20±10.62 158.60±11.08 1.028 0.423舒張壓，mmHg 92.83±15.25 91.49±13.80 1.578 0.586總膽固醇，mmol/L 4.08±1.15 4.05±1.06 1.248 0.856三酰甘油，mmol/L 1.73±0.69 1.79±0.69 1.453 0.625低密度脂蛋白膽固醇，mmol/L 2.36±0.67 2.40±0.58 1.156 0.736高密度脂蛋白膽固醇，mmol/L 1.25±0.56 1.34±0.43 1.846 0.340

1.3 治療方法

對(duì)照組患者清晨口服馬來(lái)酸依那普利片[Merck Sharp&Dohme（Australia）Pty.Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160064，規(guī)格：5 mg]，初始劑量為5～10 mg/d，分1～2次服用，根據(jù)血壓水平可逐漸增加劑量，最大劑量不超過(guò)40 mg/d。觀察組患者清晨口服馬來(lái)酸依那普利葉酸片（深圳奧薩制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103783，規(guī)格：馬來(lái)酸依那普利5 mg+葉酸0.4 mg），初始劑量為每日5 mg/0.4 mg，根據(jù)患者血壓水平調(diào)整給藥劑量至患者耐受。兩組患者均連續(xù)治療12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者治療前后平均動(dòng)脈壓（MAP）、Hcy水平。Hcy采用美國(guó)雅培公司提供的全自動(dòng)免疫分析儀以酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。②觀察兩組患者腦血管意外事件和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表2 兩組患者治療前后MAP和Hcy比較（）Tab 2 Comparison of MAP and Hcy between 2 groups before and after treatment（）

表2 兩組患者治療前后MAP和Hcy比較（）Tab 2 Comparison of MAP and Hcy between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對(duì)照組Hcy，μmol/L 23.44±5.09 23.50±4.53 23.14±4.61 12.87±2.90＊#n 70觀察組70時(shí)期治療前治療后治療前治療后MAP，mmHg 157.20±10.62 124.20±20.28＊158.60±11.08 118.90±20.14＊

2.2 兩組患者腦血管意外事件發(fā)生情況比較

對(duì)照組患者總意外事件發(fā)生率為31.43%，顯著高于觀察組的8.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腦血管意外事件發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 3 The occurrence of cerebrovascular accident between 2 groups[case（%%）]

2.1 兩組患者治療前后MAP和Hcy水平比較

治療前，兩組患者M(jìn)AP和Hcy水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組患者M(jìn)AP顯著降低，觀察組患者M(jìn)AP和Hcy顯著降低，且觀察組患者Hcy水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者M(jìn)AP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者各有6例服藥后發(fā)生輕度咳嗽，不良反應(yīng)發(fā)生率均為8.57%，對(duì)癥治療并繼續(xù)按照原治療方案服藥后5 d均能恢復(fù)至正常。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

TIA是一種反復(fù)發(fā)作的局部腦供血障礙導(dǎo)致的短暫性神經(jīng)功能缺失，是急性腦血管病的一個(gè)特殊類(lèi)型，于1951年由美國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Fisher M[8]首先提出。TIA發(fā)病率很高，在美國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)20～50萬(wàn)TIA患者[9]。TIA與缺血性卒中具有相同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，也是缺血性卒中的直接危險(xiǎn)因素。有研究表明，TIA患者7 d內(nèi)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)為8%，30 d為10%，而90 d內(nèi)出現(xiàn)卒中的風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)10%～20%[10-11]。因此，該研究認(rèn)為T(mén)IA是嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的“卒中預(yù)警”事件，其發(fā)病之初便處于缺血性卒中的高度危險(xiǎn)之中。

TIA的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確。目前認(rèn)為，TIA的病因主要是動(dòng)脈粥樣硬化。具體機(jī)制主要有以下幾種[6]：（1）微栓子學(xué)說(shuō)；（2）血流動(dòng)力學(xué)改變學(xué)說(shuō)；（3）炎癥學(xué)說(shuō)；（4）盜血綜合征學(xué)說(shuō)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)對(duì)危險(xiǎn)因素的評(píng)估主要集中于8個(gè)問(wèn)題：高血壓、吸煙、心臟病（冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、心臟瓣膜?。?、過(guò)度飲酒、血脂異常、糖尿病、體力活動(dòng)過(guò)少以及女性是否接受雌激素替代治療。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，高纖維蛋白原血癥和纖溶能力下降、C反應(yīng)蛋白（CRP）和高Hcy等也是TIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。

H型高血壓患者合并高血壓和高Hcy兩個(gè)獨(dú)立的TIA危險(xiǎn)因素。無(wú)論血壓升高還是Hcy升高均可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，引起血管內(nèi)皮功能紊亂、脂質(zhì)過(guò)氧化，并增加血小板的黏附性，促進(jìn)血栓形成，誘導(dǎo)平滑肌增殖，促進(jìn)血管收縮與痙攣，因而增加了動(dòng)脈僵硬度，最終加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[12]。高血壓與高Hcy這兩種危險(xiǎn)因素在導(dǎo)致腦血管事件上還存在明顯的協(xié)同作用。H型高血壓患者腦卒中事件發(fā)生率約為單純高血壓患者的5倍，是正常人的25～30倍[4]。另一方面，我國(guó)目前成年高血壓患者中合并高Hcy的比例為75%，發(fā)病范圍極廣[4]。因此，在我國(guó)高血壓患者中做好H型高血壓合并TIA等相關(guān)腦血管疾病的治療具有非常重要的意義。

馬來(lái)酸依那普利葉酸片是全球第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療H型高血壓的藥物。既往研究表明，馬來(lái)酸依那普利葉酸片在H型高血壓合并腦血管疾?。ò℉型高血壓合并血管性癡呆、缺血性腦卒中等）的患者中具有療效好、安全性高的特點(diǎn)[13-16]。但對(duì)于H型高血壓合并TIA患者來(lái)說(shuō)，馬來(lái)酸依那普利葉酸片的治療效果還鮮有研究報(bào)道。TIA本質(zhì)上也是以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的腦血管疾病，因此馬來(lái)酸依那普利葉酸片對(duì)于TIA合并H型高血壓的患者可能也有良好的治療效果?；诖?，筆者開(kāi)展了本研究。結(jié)果顯示，兩組患者治療后MAP均顯著下降；與對(duì)照組相比，觀察組患者的Hcy水平和TIA后腦血管總意外事件的發(fā)生率均顯著下降；治療過(guò)程中，兩組患者的不良反應(yīng)均較輕微，提示該藥對(duì)TIA合并H型高血壓患者的治療有效、安全。

綜上所述，馬來(lái)酸依那普利葉酸片較馬來(lái)酸依那普利片能明顯降低TIA伴H型高血壓患者Hcy水平和腦血管意外事件發(fā)生率，且安全性較好。但本研究樣本較小，該結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探討。

[1] 劉春潔，畢齊.ABCD2評(píng)分對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，25（1）：49-50.

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Clinical Study on Enalapril Maleate Folic Acid Tablets in the Treatment of Transient Ischemic Attack Complicating with H Type Hypertension

LUO Yuhui1，F(xiàn)ENG Jie2，CUI Kun1，MEI Xia1（1.Dept.of Cardiology，Chongqing People’s Hospital，Chongqing 400013，China；2.Dept.of Pharmacy，Chongqing People’s Hospital，Chongqing 400013，China）

OBJECTIVE：To discuss efficacy and safety of Enalapril maleate folic acid tablets in the treatment of transient ischemic attack（TIA）complicating with H type hypertension.METHODS：140 patients with TIA complicating with H type hypertension selected from our hospital and divided into observation group and control group according to admission order with 70 cases in each group.Control group was given Enalapril maleate tablets orally in the morning，with initial dose of 5-10 mg each day，1-2 times a day，increasing gradually according to blood pressure，maximal dose no more than 40 mg/d.Observation group was given Enalapril maleate folic acid tablets orally in the morning，with initial dose of 5 mg/0.4 mg each day，increasing gradually according to blood pressure.Both groups received treatment for 12 months.Mean arterial pressure（MAP）and Hcy level of 2 groups were observed before and after treatment，the incidence of cerebrovascular accident and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in MAP and Hcy level between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，MAP of 2 groups were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05），but there was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.Hcy level of observation group was lower than before treatment and control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of cerebrovascular accident in observation group was significantly lower than in control group（8.57%vs.31.43%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compared with Enalapril maleate tablets，Enalapril maleate folic acid tablets can significantly improve Hcy level of patients with TIA complicating with H type hypertension，and decrease the incidence of cerebrovascular accident with good safety.

Transient ischemic attack；H type hypertension；Enalapril maleate folic acid tablets；Mean arterial pressure；Homocysteine；Cerebrovascular accident

R453

A

1001-0408（2017）02-0222-03

2016-06-13

2016-09-01）

（編輯：黃 歡）

重慶市醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（No.2011-2-370）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：心血管內(nèi)科。電話：023-63532963。E-mail：Luo.Yuhui@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：心血管內(nèi)科。電話：023-63532963。E-mail：Meixia129@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.21