于 童，翟笑楓，劉 群，孟永斌，陸檢英，陳 喆

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203； 2 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，上海 200082；3 合肥靜安中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腫瘤科，合肥 230000)

論著/肝臟腫瘤

華蟾素注射液經(jīng)肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的效果和安全性

于 童1,2，翟笑楓2，劉 群2，孟永斌2，陸檢英3，陳 喆2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203； 2 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，上海 200082；3 合肥靜安中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腫瘤科，合肥 230000)

目的 觀察華蟾素注射液經(jīng)肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的療效和安全性。方法 回顧性分析2010年12月-2014年10月長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科收治的巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌患者共82例，根據(jù)術(shù)中用藥不同分為2組，其中華蟾素組40例，采用華蟾素肝動(dòng)脈灌注及碘油栓塞；對(duì)照組42例，采用表阿霉素行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療。行單次治療后，比較2組患者的客觀緩解率、疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期和急性不良反應(yīng)。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，累計(jì)生存率采用Kaplan-Meier法。結(jié)果 術(shù)后1.5個(gè)月時(shí)，華蟾素組客觀緩解率為27.5%，優(yōu)于對(duì)照組的9.52%(χ2=4.429，P=0.035)；華蟾素組疾病進(jìn)展時(shí)間為2.4個(gè)月[95%可信區(qū)間(95%CI)：1.978～2.822]，對(duì)照組為3.0個(gè)月(95%CI：2.260～3.740)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.344)；華蟾素組中位生存期為6.6個(gè)月(95%CI：4.131～9.069)，對(duì)照組為10.3個(gè)月(95%CI：0.089～20.511)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)。華蟾素組術(shù)后第5天ALT、WBC、PLT水平異常以及肝區(qū)疼痛、腹脹、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2值分別為6.193、5.311、6.096、5.909、4.761、4.173，P值均<0.05)。結(jié)論 華蟾素注射液經(jīng)肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌患者，近期療效優(yōu)于常規(guī)化療藥物TACE，不良反應(yīng)較輕，遠(yuǎn)期療效相仿。

肝腫瘤； 化學(xué)療法,腫瘤,局部灌注； 化學(xué)栓塞,治療性； 華蟾素注射液； 治療結(jié)果

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤相關(guān)死亡率中排名第三位[1]。由于其起病隱匿，發(fā)展迅速，確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。按照巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)的原發(fā)性肝癌患者，出現(xiàn)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)功能狀態(tài)評(píng)分1～2分時(shí)為C期，這一階段的推薦治療是索拉非尼，但由于該藥價(jià)格昂貴，目前國(guó)內(nèi)傾向選擇經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療。

TACE用于C期原發(fā)性肝癌患者的療效存在爭(zhēng)議。Chung等[4]研究了TACE治療初診發(fā)現(xiàn)門靜脈侵犯的原發(fā)性肝癌患者，結(jié)果顯示，對(duì)于Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)和B級(jí)的患者，行TACE較支持治療可改善總生存期。然而另有報(bào)道[5-6]顯示傳統(tǒng)的TACE并不能給C期原發(fā)性肝癌患者提供生存獲益，認(rèn)為TACE術(shù)后可能造成肝梗死和急性肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，選擇對(duì)肝功能影響較小，毒性較小的術(shù)中藥物，對(duì)于改善TACE的療效具有一定意義。

中醫(yī)藥是治療腫瘤的重要方法，應(yīng)用中藥制劑聯(lián)合TACE為原發(fā)性肝癌的治療提供了新的思路[7]。華蟾素注射液是臨床上常用的治療原發(fā)性肝癌的中成藥，多用于靜脈注射，基礎(chǔ)和臨床研究[8]證實(shí)對(duì)于原發(fā)性肝癌具有良好的治療效果。筆者前期在行TACE時(shí)，將華蟾素注射液取代化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈灌注治療C期患者，本文回顧了這一治療方法的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2010年12月-2014年10月長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科收治的巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，診斷符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌診療指南[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)性別不限，年齡18～75歲；(2)巴塞羅那分期為C期的患者，門靜脈主干無(wú)完全阻塞；(3)Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí)；(4)ECOG評(píng)分<3分；(5)定期隨訪；(6)病例及數(shù)據(jù)記錄完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)正在參加其他藥物試驗(yàn)者；(2)5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史的患者；(3)妊娠、哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者；(4)行肝動(dòng)脈介入術(shù)后1年內(nèi)施行其他方案治療的患者。

1.2 分組情況及治療方法 按照治療方法不同分為兩組，其中華蟾素組注入華蟾素(60 ml)與碘油(10 ml)混懸液；對(duì)照組注入表阿霉素(20 mg)與碘油(10 ml)混懸液。兩組均采用Seldinger法行單側(cè)股動(dòng)脈穿刺，肝動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影(digital subtract angiography,DSA)，將導(dǎo)管超選擇性插入相應(yīng)的腫瘤供血?jiǎng)用}。術(shù)后予保肝、護(hù)胃、止嘔等對(duì)癥治療，手術(shù)過程中對(duì)所有腫瘤血管進(jìn)行超選，由長(zhǎng)海醫(yī)院介入科專家在DSA下實(shí)施。

1.3 隨訪 術(shù)后定期復(fù)查患者的肝臟增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI，若發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，并行相應(yīng)檢查，同時(shí)記錄患者的生存狀態(tài)、血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白和不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間至2016年5月末。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

1.4.1 腫瘤客觀緩解率(objective response rate,ORR) 根據(jù)患者術(shù)后第1.5個(gè)月影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)價(jià)TACE術(shù)后1.5個(gè)月腫瘤ORR，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[10]。ORR為完全緩解(complete response，CR)加部分緩解(partial response，PR)的患者例數(shù)與總例數(shù)的百分比。

1.4.2 疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression,TTP) 是指從接受治療到腫瘤客觀進(jìn)展的時(shí)間。

1.4.3 中位生存期 又稱半數(shù)生存期，表示恰好有50%的個(gè)體尚存活的時(shí)間。

1.4.4 不良反應(yīng) 術(shù)后第5天對(duì)患者肝功能、血液系統(tǒng)和臨床癥狀相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共篩選出患者113例，其中25例因數(shù)據(jù)記錄不完整被排除，失訪6例，最終納入82例，其中華蟾素組40例，對(duì)照組42例。2組患者治療前年齡、性別、Child-Pugh分級(jí)、ECOG評(píng)分、血清AFP水平、HBsAg、腫瘤直徑、腫瘤個(gè)數(shù)、血清ALT和AST水平、有無(wú)肝硬化病史和門靜脈癌栓等臨床基線特征均基本一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 臨床療效

2.2.1 客觀緩解率(ORR) 華蟾素組患者ORR為27.5%，優(yōu)于對(duì)照組的9.25%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.429，P=0.035)(表2)。

表2 2組患者近期療效評(píng)價(jià)[例(%)]

注：SD,疾病穩(wěn)定；PD，疾病進(jìn)展。與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2.2 疾病進(jìn)展時(shí)間 華蟾素組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2.4個(gè)月[95%可信區(qū)間(95%CI)：1.978～2.822)，對(duì)照組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3個(gè)月(95%CI：2.260～3.740)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.897，P=0.344)(圖1)。

圖1 2組患者疾病進(jìn)展時(shí)間比較

2.2.3 中位生存期 華蟾素組患者中位生存期為6.6個(gè)月(95%CI：4.131～9.069)，對(duì)照組中位生存期為10.3個(gè)月(95%CI：0.089～20.511)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.273，P=0.132)(圖2)。

圖2 2組患者總生存期比較

2.3 急性不良反應(yīng) 肝功能方面，術(shù)后第5天華蟾素組ALT水平升高的比例明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.3193，P<0.05)，2組患者TBil、AST水平升高的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。血液系統(tǒng)方面，術(shù)后第5天華蟾素組WBC和 PLT水平下降的比例明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.311、6.086，P值均<0.05)，2組患者Hb水平下降的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。臨床癥狀方面，華蟾素組肝區(qū)疼痛、腹脹、惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.909、4.761、4.173，P值均<0.05)；2組均有發(fā)熱癥狀出現(xiàn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

TACE作為獨(dú)立或者聯(lián)合治療方案，在巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌的治療中發(fā)揮重要作用[11]，但同時(shí)存在很多爭(zhēng)議。Chung等[4]研究了重復(fù)TACE治療門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)的患者行TACE和支持治療的中位生存期分別為7.4個(gè)月和2.6個(gè)月(P<0.01)，對(duì)于B級(jí)患者，兩組中位生存期分別為2.8個(gè)月和1.9個(gè)月(P=0.002)，認(rèn)為行TACE可使門靜脈侵犯的原發(fā)性肝癌患者有更好的生存獲益。另外，Cho等[12]做了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)于門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌患者TACE聯(lián)合放射治療與索拉非尼比較，總生存期分別為6.7個(gè)月和3.1個(gè)月(P<0.001)，同樣顯示TACE治療巴塞羅那C期患者的價(jià)值。

然而，Izumi等[13]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，納入已有血管侵犯或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行TACE，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組的中位生存期分別為644.5 d與759.9 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。同時(shí)，TACE會(huì)導(dǎo)致腫瘤缺血缺氧，促進(jìn)新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)復(fù)發(fā)[14]。Ranieri等[15]研究了原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)前術(shù)后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的變化，其中術(shù)前為(114.31±79.58)pg/ml，術(shù)后為(238.14±109.41)pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

已有研究[16-17]證實(shí)，肝細(xì)胞癌對(duì)化療藥物敏感性較低，行肝臟TACE與經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)無(wú)顯著差異，其治療效果主要依賴碘油栓塞。對(duì)于大多數(shù)巴塞羅那C期的患者，其肝功能已經(jīng)較差，化療藥物灌注的治療效果可能并不理想，因此，該研究考慮使用同樣具有抗腫瘤作用，且毒副作用較小的中藥制劑進(jìn)行灌注。

近年來(lái)，中藥制劑廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的臨床治療，其中華蟾素注射液是最常用的藥物之一。華蟾素是中華大蟾蜍全皮經(jīng)過加工制成的新型中藥抗腫瘤藥物，它可以從抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制腫瘤血管生成等方面抗腫瘤[18-19]。已有眾多文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道，華蟾素注射液靜脈滴注治療原發(fā)性肝癌患者有著良好療效。

本研究嘗試將華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療巴塞羅那C期原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示華蟾素組的ORR為27.5%，疾病進(jìn)展時(shí)間為2.4個(gè)月，中位生存期為6.6個(gè)月，提示華蟾素注射液經(jīng)肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合碘油栓塞能夠有效的提高近期療效，同時(shí)遠(yuǎn)期療效與西藥TACE相仿。TACE治療作用的實(shí)現(xiàn)主要靠栓塞供血主動(dòng)脈及側(cè)支動(dòng)脈[22]。華蟾素注射液具有明顯的血管收縮作用[23]，經(jīng)肝動(dòng)脈在腫瘤供血血管的彌散過程中可能導(dǎo)致潛在的細(xì)小血管收縮，達(dá)到充分栓塞效果，這可能是華蟾素組近期療效優(yōu)于對(duì)照組的原因。但TACE治療并非根治性療法，筆者長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果顯示，華蟾素組與對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為6.6個(gè)月和10.3個(gè)月，2組并沒有顯著差異。本研究中使用華蟾素進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注對(duì)肝功能、血液和臨床癥狀方面影響明顯輕于對(duì)照組，表明華蟾素灌注在減輕TACE不良反應(yīng)方面有顯著優(yōu)勢(shì)。門靜脈癌栓和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶會(huì)持續(xù)加重肝硬化或門靜脈高壓，同時(shí)肝細(xì)胞癌對(duì)化療藥物不敏感，多次使用化療藥物灌注后可使腫瘤產(chǎn)生耐藥性，加重肝功能受損，嚴(yán)重者可并發(fā)上消化道大出血、肝衰竭等。大量研究[24]證實(shí)華蟾素可抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，影響癌基因表達(dá)，起到抗腫瘤作用，并且對(duì)腫瘤血管生成也有一定抑制效果，還具有保護(hù)肝功能等多重作用，華蟾素經(jīng)肝動(dòng)脈灌注實(shí)現(xiàn)了局部治療與全身治療的雙重作用，從而能夠提高療效，減輕副反應(yīng)。

綜上所述，該研究安全可行，為中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤提供了有效的治療途徑。本研究采用回顧性的研究方法，樣本量相對(duì)較小，觀察指標(biāo)較少，存在一定的局限性，而對(duì)于其他的原發(fā)性肝癌患者的臨床觀察還需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提供更加可靠的證據(jù)。

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引證本文：YU T,ZHAI XF,LIU Q,et al.Clinical effect and safety of cinobufotalin injection combined with transcatheter arterial chemoembolization in treatment of Barcelona Clinic Liver Cancer stage C primary liver cancer[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):281-285.(in Chinese)

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(本文編輯：王 瑩)

Clinical effect and safety of hepatic arterial infusion of cinobufotalin injection combined with lipiodol chemoembolization in treatment of Barcelona Clinic Liver Cancer stage C primary liver cancer

YUTong,ZHAIXiaofeng,LIUQun,etal.

(ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Objective To investigate the clinical effect and safety of hepatic arterial infusion of cinobufotalin injection combined with lipiodol chemoembolization (TACE) in the treatment of Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage C primary liver cancer.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 82 patients with BCLC stage C primary liver cancer who were admitted to Department of TCM Oncology in Changhai Hospital from December 2010 to October 2014.According to intraoperative medication,the patients were divided into two groups.The 40 patients in the cinobufotalin group were treated with hepatic arterial infusion with cinobufotalin combined with lipiodol embolism,and the 42 patients in the control group underwent TACE with epirubicin.The objective response rate,time to progression,median survival time,and acute adverse events were compared between the two groups after a single treatment.Thet-test was used for comparison of continuous data between groups,the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups,and the Kaplan-Meier method was used for the analysis of cumulative survival rate.Results At 1.5 months after surgery,the cinobufotalin group had a significantly higher objective response rate than the control group (27.5% vs 9.52%,χ2=4.429,P=0.035).The time to progression was 2.4 months (95%CI:1.978-2.822) in the cinobufotalin group and 3.0 months (95%CI:2.260-3.740) in the control group,and there was no significant difference between the two groups (P=0.344).The median survival time was 6.6 months (95%CI:4.131-9.069) in the cinobufotalin group and 10.3 months (95% CI:0.089-20.511) in the control group,and there was no significant difference between the two groups (P=0.132).At 5 days after surgery,the cinobufotalin group had significantly lower incidence rates of abnormal alanine aminotransferase level,white blood cell count,and platelet count,as well as adverse events including hepatalgia,abdominal distension,and nausea/vomiting than the control group (χ2=6.193,5.311,6.096,5.909,4.761,and 4.173,allP<0.05).Conclusion As for patients with BCLC stage C primary liver cancer,hepatic arterial infusion of cinobufotalin injection combined with lipiodol chemoembolization has a better short-term therapeutic effect,milder adverse effects,and a similar long-term therapeutic effect compared with TACE with conventional chemotherapeutic agents.

liver neoplasms; chemotherapy,cancer,regional perfusion； chemoembolization,therapeutic; Huachansu injection; treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.015

2016-10-08；

2016-10-26。

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(ZY3-LCPT-2-1004；ZY3-CCCX-3-7002)；長(zhǎng)海醫(yī)院1255學(xué)科建設(shè)計(jì)劃課題(CH125521200)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)醫(yī)學(xué)引導(dǎo)項(xiàng)目(15401931700)

于童(1990-)，女，主要從事腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療方面的研究。

陳喆，電子信箱：chenzhech@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0281-05