郝 敏 藺 莉

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100050)

·臨床研究·

絕經(jīng)后婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級及以上患者臨床特點分析

郝 敏 藺 莉*

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100050)

目的 探討絕經(jīng)后高級別宮頸病變[宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ級及以上]患者的臨床特點。 方法 回顧性分析2014年1月～2015年9月宮頸冷刀錐切手術(shù)病理確診為CINⅡ級及以上的57例絕經(jīng)后患者臨床特點，年齡49～77歲，(58.2±5.6)歲，絕經(jīng)時間1～36年，(9.4±6.9)年。 結(jié)果 ①絕經(jīng)后CIN Ⅱ、Ⅲ級及宮頸癌中，僅約1/5(11/57,19.3%)有陰道出血，同時近2/3(36/57，63.2%)宮頸外觀光滑，無異常。②人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)分型檢測39例，陽性36例，陽性率92.3%。單一HPV16型感染20例(55.6%，20/36)，HPV16型合并其他高危型HPV感染7例(19.4%，7/36)，其他類型高危HPV感染9例(25.0%，9/36)。③HPV分型檢查中高危型HPV陽性率92.3%(36/39)，HPV16陽性率69.2%(27/39)，TCT檢查中高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變(HSIL)陽性率僅29.6%(16/54)，差異有顯著性(χ2=6.686、14.286，P=0.010、0.000)。 結(jié)論 絕經(jīng)后婦女宮頸病變多無明顯臨床癥狀，僅依靠患者主訴和婦科檢查難以判斷。嚴格規(guī)律的宮頸病變篩查尤為重要。

絕經(jīng)； 宮頸上皮內(nèi)瘤變； 高危型人乳頭瘤病毒

45～60歲為宮頸癌高發(fā)年齡，老年宮頸癌預后差，病死率高[1，2]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與浸潤性宮頸癌密切相關(guān)的一組癌前病變，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，其中CIN Ⅱ、Ⅲ為高級別CIN。CIN的級別越高，其消退和逆轉(zhuǎn)的機會越小，而進展為宮頸癌的機會越高。本文回顧性分析2014年1月～2015年9月宮頸冷刀錐切手術(shù)病理確診為CIN Ⅱ級及以上的57例絕經(jīng)后患者臨床特點，以期早期發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后高級別CIN及宮頸癌患者，為實現(xiàn)絕經(jīng)后宮頸病變婦女早診早治提供依據(jù)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組57例。年齡49～77歲，(58.2±5.6)歲。絕經(jīng)時間1～36年，(9.4±6.9)年。11例(19.3%)有不適主訴，其中同房后出血4例，絕經(jīng)后陰道出血7例；余46例皆因體檢宮頸薄層液基細胞學檢測(thin-cytologic test，TCT)和(或)人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)發(fā)現(xiàn)，其中7例行HPV分型檢測發(fā)現(xiàn)HPV感染后進一步檢查，39例因TCT檢查異常進一步檢查。體檢宮頸輕度糜爛12例(21.1%)，中度糜爛7例(12.3%)，重度糜爛2例(3.5%)，余36例(63.2%)宮頸光滑。

1.2 診斷方法

1.2.1 TCT標本采集及檢測 因異常陰道出血或常規(guī)婦科體檢就診于婦科門診時行TCT檢查。TCT檢查采用專用的宮頸脫落細胞采集器，將采集器插入宮頸外口鱗柱交界部位取材，逆時針方向旋轉(zhuǎn)5圈，刷取一定數(shù)量的宮頸脫落細胞，置于4 ℃貯存，送醫(yī)院細胞病理檢查實驗室行TCT檢測。

1.2.2 HPV基因分型標本采集及檢測 TCT檢查結(jié)果異常或婦科體檢時直接行HPV基因分型檢測。采樣前3天內(nèi)不用陰道內(nèi)藥物，不行陰道沖洗，前1天起禁止性生活。由婦科醫(yī)師用窺陰器暴露宮頸，用棉拭子擦去宮頸口過多的分泌物，將宮頸刷伸入宮頸口處，輕輕轉(zhuǎn)動宮頸刷使其順時針旋轉(zhuǎn)3～5周，慢慢抽出宮頸刷，將其放入專用保存液小瓶中，旋緊瓶蓋，標記好送檢驗室檢測。采用中國凱普生物科技有限公司基因檢測試劑盒，可檢測21種HPV亞型，包括15種高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68)及6種低危型HPV(6、11、42、43、44、81)。

1.2.3 陰道鏡檢查及活檢 TCT檢查異?；騂PV分型檢測提示為HPV 16型和(或)18型感染者行陰道鏡檢查及活檢。術(shù)前3天禁止陰道沖洗、上藥。陰道鏡主要觀察病灶的邊界、形態(tài)、顏色、血管結(jié)構(gòu)及碘試驗，用干棉簽擦除陰道及宮頸表面的分泌物，重點觀察鱗柱交界區(qū)與血管，然后將3%醋酸液涂抹于宮頸表面，1 min后于鏡下觀察出現(xiàn)白色上皮、鑲嵌、點狀血管和各種異型血管部位，再做碘液試驗，不著色者為異常。于病變較嚴重處取多點活檢，如宮頸無異常，則在3、6、9、12點位分別取材，鉗取的組織送病理學檢查。

1.2.4 宮頸冷刀錐切 陰道鏡活檢病理檢查提示為CIN Ⅱ及以上者收入院行宮頸冷刀錐切術(shù)。骶麻或腰麻硬膜外聯(lián)合麻醉，膀胱截石位，術(shù)前給予稀釋腎上腺素生理鹽水或1∶100縮宮素生理鹽水溶液20～40 ml宮頸注射，用2%碘酊涂抹宮頸表面顯示病變部位，探測宮頸內(nèi)口，用手術(shù)刀在距碘不著色區(qū)邊緣外5 mm處做環(huán)形切口，在標本12點作標記，向頸管方向錐形切除病變宮頸，錐底寬2.5～3 cm，錐高2～3 cm，創(chuàng)面用1號強生薇喬可吸收線縫合止血，行宮頸成形縫合，用0.05%碘伏紗布創(chuàng)面壓迫24 h。標本經(jīng)4%甲醛固定，石蠟包埋，蘇木素-伊紅染色，觀察病理分級、病變范圍及切緣有無殘留病灶。病理分級結(jié)果與術(shù)前陰道鏡多點活檢結(jié)果進行比較，取病理級別高者為最終病理診斷結(jié)果[3]。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

57例中，TCT檢查54例，HPV分型檢查39例，HPV分型檢測提示高危HPV感染者36例，同時行HPV分型檢查和TCT檢查者37例。經(jīng)宮頸冷刀錐切術(shù)后病理檢查診斷CINⅡ 14例，CINⅢ 34例，宮頸鱗狀細胞癌Ⅰa期6例，宮頸鱗狀細胞癌Ⅰb1期2例，宮頸腺癌Ⅰb1期1例。

2.1HPV感染分型及特點

HPV分型檢查39例，陽性36例(92.3%)，包括單一HPV16型感染20例(55.6%，20/36)，HPV16型合并其他高危型HPV感染7例(19.4%，7/36)，其他型高危HPV感染9例(25.0%，9/36)，其中HPV31型1例，HPV33型2例，HPV52型1例，HPV58型1例，HPV68型1例，HPV33合并其他高危型別3例(合并HPV31型1例，合并HPV51型1例，合并HPV58型1例)。HPV16為絕經(jīng)后婦女高級別CIN及宮頸癌中最常見的感染型別。年齡<60歲和≥60歲組HPV感染型別差異無顯著性(χ2=1.411，P=0.494)，見表1。

2.2TCT檢查結(jié)果

54例行TCT檢查，未見惡性細胞和上皮內(nèi)病變細胞(negativeforintraepithellalleisionormalignancy，NILM)10例， 不能明確診斷意義的不典型鱗狀細胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)8例，非典型鱗狀細胞-不除外上皮內(nèi)高度病變(atypical squamous cells cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)15例，低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)5例，高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)16例。年齡<60歲和≥60歲組TCT結(jié)果異常的構(gòu)成差異無顯著性(χ2=6.675，P=0.154)，見表2。

表1 年齡<60歲和≥60歲組HPV感染型別

表2 年齡<60歲和>60歲組TCT結(jié)果異常的構(gòu)成

注：NILM：未見惡性細胞和上皮內(nèi)病變細胞；ASCUS：不能明確診斷意義的不典型鱗狀細胞；ASC-H：非典型鱗狀細胞-不除外上皮內(nèi)高度病變；LSIL：低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變；HSIL：高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變

2.3 不同高危HPV型別感染與TCT結(jié)果異常的關(guān)系

37例同時行HPV分型及TCT檢查，3例HPV陰性，其余34例情況見表3，不同高危HPV型別的TCT異常類型差異無統(tǒng)計學意義(χ2=15.416，P=0.052)。

表3 不同高危HPV型別感染與TCT結(jié)果異常的關(guān)系

注：NILM：未見惡性細胞和上皮內(nèi)病變細胞；ASCUS：不能明確診斷意義的不典型鱗狀細胞；ASC-H：非典型鱗狀細胞-不除外上皮內(nèi)高度病變；LSIL：低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變；HSIL：高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變

2.4 TCT檢測、HPV分型檢測方法對CIN Ⅱ、Ⅲ及宮頸癌的篩查結(jié)果比較

本組57例均為冷刀錐切病理學診斷為CIN Ⅱ、Ⅲ級和宮頸癌的患者，其中HPV分型檢查中高危型HPV陽性率92.3%(36/39)，HPV16陽性率69.2%(27/39)，TCT檢查中HSIL陽性率29.6%(16/54)，三者間差異有顯著性(χ2=6.686、14.286，P=0.010、0.000)。

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，老年宮頸癌預后差，嚴重威脅老年婦女的身心健康。但是，絕經(jīng)后婦女宮頸病變多無明顯臨床癥狀，這與老年人性生活少有關(guān)，同時絕經(jīng)后婦女宮頸上皮鱗柱交界上移，僅靠婦科檢查視、觸診難以判斷有無宮頸病變。本組絕經(jīng)后高級別宮頸病變及宮頸癌患者，僅約1/5(11/57,19.3%)有異常陰道出血，同時近2/3(36/57，63.2%)宮頸外觀光滑。對于絕經(jīng)期婦女，臨床癥狀及婦科體檢對宮頸病變的早發(fā)現(xiàn)是不可靠的，嚴格規(guī)律的宮頸病變篩查尤為重要。

TCT在宮頸癌的防治中起了重要的作用。TCT篩查能采集到頸管細胞，且制片時去除了宮頸黏液和炎性細胞，超薄涂片提高了診斷的準確性，上皮細胞異常的檢出率也得到了提高，可減少宮頸涂片漏診的可能性[4]。本組54例TCT檢查，異常者多為60歲以下婦女，主要為50～60歲，與宮頸癌高發(fā)年齡相符。這與董穎[5]和李潔[6]的研究結(jié)果相符。但60歲以上和以下絕經(jīng)婦女TCT結(jié)果異常類型(ASCUS、ASC-H、LSIL、HSIL)構(gòu)成差異無統(tǒng)計學意義。本組54例行TCT檢查的絕經(jīng)后患者，雖經(jīng)病理檢查證實，均為高度宮頸上皮內(nèi)病變甚至宮頸癌，但TCT檢查提示為HSIL者僅為16例(16/54,29.6%)，甚至10例檢查結(jié)果為NILM(10/54，18.5%)，這可能是由于絕經(jīng)后宮頸鱗柱交界上移增加了宮頸鱗柱交界細胞取樣的難度。因此，對于TCT結(jié)果為ASCUS、ASC-H及LSIL的患者同時行高危HPV檢測進行進一步分流是非常必要的。對于絕經(jīng)后婦女，僅行TCT檢查并非宮頸病變篩查的最佳選擇。

HPV是一組DNA病毒，目前已有明確研究顯示，高危HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件和首要因素。2010年，在包括歐洲、北美洲、南美洲中部、非洲、亞洲、太平洋地區(qū)在內(nèi)的全球回顧性橫斷面研究[7]顯示，宮頸癌中HPV感染各亞型位于前8位者依次為HPV16、18、31、33、35、45、52、58型。HPV16和HPV18是最易誘發(fā)持續(xù)感染的HPV型別[8]。2012年，美國癌癥協(xié)會/美國陰道鏡和宮頸病理學會/美國臨床病理學會(American Cancer Society/American Society For Colposcopy And Cervical Pathology/American Society of Clinical Pathologists, ACS/ASCCP/ASCP)更新的宮頸癌前病變和宮頸癌篩查指南[9]對適齡女性提倡使用細胞學和HPV的篩選策略，首次提出HPV16/HPV18陽性者直接轉(zhuǎn)陰道鏡，并考慮將HPV檢測作為未來主要篩查方法。多個關(guān)于不同宮頸癌篩查方案的大型研究[10，11]結(jié)果均顯示，相比于TCT，高危HPV檢測作為宮頸癌篩查方案具有同等或更高效力。2015年ASCCP最新制定的臨時指南也倡導以高危HPV檢測作為宮頸癌篩查的首選方案[12]。本組絕經(jīng)后高度上皮內(nèi)病變及宮頸癌患者中，HPV16型亦是最常見型別，其次為HPV33、58、31、18、52、68、51型。雖然HPV16在不同TCT檢查結(jié)果中分布無統(tǒng)計學差異，但仍應看到，在7例TCT結(jié)果為NILM的患者中高危HPV檢測均為陽性，HPV16感染4例，5例ASCUS患者中HPV16感染3例，11例高危HPV感染的ASC-H患者中HPV16感染7例。病理學診斷為CIN Ⅱ、Ⅲ級和宮頸癌的患者中，經(jīng)HPV分型檢查，高危型HPV陽性率92.3%(36/39)，HPV16陽性率69.2%(27/39)，TCT檢查中HSIL陽性率29.6%(16/54)，差異有顯著性(P=0.010、0.000)。同為CIN Ⅱ、Ⅲ級和宮頸癌的患者，高危HPV、HPV16及HSIL陽性率明顯不同，但在絕經(jīng)患者中，HPV16檢測對CINⅡ、Ⅲ級和宮頸癌的檢出是否有更好的靈敏度及特異度？對于絕經(jīng)后患者，是否定期行HPV16篩查優(yōu)于行宮頸TCT檢查？對于絕經(jīng)后女性，是否HPV16陽性者直接轉(zhuǎn)陰道鏡檢查是更好的篩查方法？尚需擴大研究人群進行前瞻性研究。

綜上所述，絕經(jīng)后婦女宮頸病變多無明顯臨床癥狀，僅靠婦科檢查視、觸診難以判斷有無宮頸病變，因此，嚴格規(guī)律的宮頸病變篩查尤為重要。TCT雖是宮頸癌篩查的重要手段，但是由于絕經(jīng)后宮頸鱗柱交界上移，增加了宮頸鱗柱交界細胞取樣的難度，限制了TCT篩查的靈敏度。HPV16同樣為絕經(jīng)后CINⅡ、Ⅲ級和宮頸癌患者中最常見的HPV型別，HPV16陽性率明顯高于HSIL，但在絕經(jīng)后婦女中，是否HPV16檢測陽性后直接轉(zhuǎn)陰道鏡為更好的篩查策略，尚需擴大人群進行前瞻性研究。

1 郎景和.子宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷與治療.中華婦產(chǎn)科雜志,2011,36(5):261-263.

2 賀昕紅,藺 莉.絕經(jīng)后婦女宮頸細胞學檢查異常的臨床分析.中國全科醫(yī)學,2009,12(8):1390-1391.

3 郝增平，陳 瑛，靳家玉.宮頸冷刀錐切術(shù)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級的效果評價.中國微創(chuàng)外科雜志，2010,10(7):620-622.

4 Syrjanen K,Kulmala SM,Shabalova I,et al.Epidemiological,clinical and viral determinants of the increased prevalence of high-risk human papillomavirus (HPV) infections in elderly women.Eur J Gynaecol Oncol,2008,29(2):114-122.

5 董 穎.TCT聯(lián)合高危型HPV基因檢測在絕經(jīng)后婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變篩查的價值評估.生殖與避孕，2012,32(6)：417-422.

6 李 潔，張月蓮.絕經(jīng)后婦女2844例宮頸癌篩查結(jié)果分析.山西醫(yī)科大學學報，2016，47(2)：161-163.

7 Rondo G,Giorgi-Rossi P,Carozzi F,et al.Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia:a randomized controlled trial.Lancet Oncol,2010,11(3):249-257.

8 Thomsen LT,Frederiksen K,Munk C,et al.High-risk and low-risk human papillomavirus and the absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia or cancer.Obstet Gynecol,2014,123(1):57-64.

9 Sallow D,Solomon D，Lawson HW，et al．American Cancer Society，American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，and American Society for C1inical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer．Am J C1in Pathol，2012，137(4)：516-542．

10 Cox JT,Castle PE,Behrens CM,et al．Comparison of cervical cancer screening strategies incorporating different combinations of cytology,HPV testing, and genotyping for HPV 16/18:results from the ATHENA HPV study.Am J Obstet Gynecol,2013,208(3):184.e1-184.e11.

11 Wright TC，Stoler MH，Behrens CM,et al．Primary cervical cancer screening with human papillomavirus：end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test．Gynecol Oncol,2015,136(2)：189-197．

12 Huh WK,Ault KA,Chelmow D，et al．Use of primary high．risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening：interim clinical guidance．Gynecol Oncol，2015，136(2)：178-182.

(修回日期：2016-08-20)

(責任編輯：王惠群)

Clinical Characteristics of Postmenopausal Patients with Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade Ⅱ or Above

HaoMin*,LinLi.

*DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingFriendshipHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

LinLi,E-mail:linli488@aliyun.com

Objective To investigate the clinical characteristics of postmenopausal patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade Ⅱ/Ⅲ and cervical cancer. Methods A retrospective analysis was made on the clinical characteristics of 57 cases of postmenopausal patients who were diagnosed as CIN grade Ⅱ or above from January 2014 to September 2015. Their age ranged from 49 to 77 (58.2±5.6) years old, and the time of menopause ranged from 1 to 36 (9.4±6.9) years. Results ①In postmenopausal women with CIN Ⅱ/Ⅲ and cervical cancer, only about 1/5 (11/57, 19.3%) had clinical complaints, and nearly 2/3 (36/57, 63.2%) had smooth cervical appearance. ②There were 36 cases of high-risk human papillomavirus (HPV) (36/39, 92.3%), 20 cases of single HPV16 infection (20/36, 55.6%), 7 cases of HPV16 type and other high-risk HPV infection (7/36, 19.4%), and 9 cases of other types of high-risk HPV infection (9/36, 25.0%). ③The positive rate of high-risk HPV was 92.3% (36/39) and the HPV16 positive rate was 69.2% (27/39). TCT examination showed a positive rate of high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) of only 29.6% (16/54), with significant difference (χ2=6.686 and 14.286,P=0.010 and 0.000, respectively). Conclusions Postmenopausal women with cervical lesions usually have no obvious clinical symptoms. Gynecological examination alone is difficult to judge whether the cervical lesions exist. Strict cervical lesions screening is particularly important.

Menopause; Cervical intraepithelial neoplasia; High-risk human papillomavirus

，E-mail：linli488@aliyun.com

A

1009-6604(2017)02-0155-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.02.014

2016-07-10)

① 現(xiàn)工作單位：北京大學國際醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 102206①