劉 丹，曾獻(xiàn)軍，周福慶，李聲鴻，蔡鳳琴

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330006)

原發(fā)性閉角型青光眼患者丘腦—皮層通路的靜息態(tài)fMRI功能連接

劉 丹，曾獻(xiàn)軍*，周福慶，李聲鴻，蔡鳳琴

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330006)

目的 利用靜息態(tài)fMRI技術(shù)，探討原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)患者丘腦—皮層通路功能連接的變化。方法 25例PACG患者(PACG組)和22名性別與年齡匹配的健康志愿者(對(duì)照組)均接受靜息態(tài)fMRI。將雙側(cè)丘腦的各7個(gè)亞區(qū)作為ROI，分別為初級(jí)運(yùn)動(dòng)、感覺、枕葉、前額葉、前運(yùn)動(dòng)、后頂葉及顳葉丘腦ROI，與全腦皮層體素作靜息態(tài)fMRI功能連接分析，并進(jìn)行組間兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果 與對(duì)照組比較，PACG組丘腦與視覺傳導(dǎo)通路(頂葉/楔前葉、額葉/額下回)及非視覺傳導(dǎo)通路(中央旁小葉、中央后回、邊緣葉/海馬旁回)功能連接減低，丘腦與視覺傳導(dǎo)通路(枕葉、頂葉/頂下小葉、顳葉/顳下回)以及非視覺傳導(dǎo)通路(小腦前葉/山頂)功能連接增加。結(jié)論 PACG患者存在包括丘腦視覺傳導(dǎo)通路及非視覺傳導(dǎo)通路的連接異常,提示丘腦在PACG患者神經(jīng)學(xué)發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

青光眼，閉角；靜息態(tài)；磁共振成像；功能連接；丘腦—皮層通路

青光眼是一類因眼內(nèi)壓增高導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性、不可逆性損傷的致盲性疾病，依據(jù)前房角的閉合與開放程度可將其分為原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma， PACG)及原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma， POAG)兩類[1]。在亞洲，PACG的發(fā)病率及致盲率更高，是我國首位致盲疾病[2]。丘腦是最大的腦深部灰白質(zhì)混合核團(tuán)，作為視覺信息傳遞的主要中繼核，丘腦的視覺傳導(dǎo)通路的改變是青光眼中樞損害的主要表現(xiàn)[3-4]。隨著MRI研究技術(shù)的進(jìn)步，使無創(chuàng)研究青光眼患者的丘腦—皮層通路改變成為可能。靜息態(tài)fMRI功能連接是指空間上不相鄰神經(jīng)元的生理活動(dòng)在時(shí)間上的相關(guān)性，可通過計(jì)算丘腦與全腦體素的連接概率檢測(cè)丘腦—皮層腦區(qū)的同步性功能活動(dòng)。本研究采用靜息態(tài)fMRI觀察PACG患者丘腦—皮層通路的功能連接的改變。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年10月—2016年2月于我院就診的25例PACG患者(PACG組)，男10例，女15例，年齡39～63歲，平均(52.2±6.1)歲；選擇同期22名性別、年齡與PACG組匹配的健康志愿者作為對(duì)照組，男7名，女15名，年齡39～70歲，平均(51.5±7.0)歲。所有受試者均為右利手，均接受MR掃描；PACG組患者進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography, OCT)、視力、視野、裂隙燈、眼壓、眼底鏡等眼科檢查。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情同意。

PACG組納入標(biāo)準(zhǔn)：①眼角鏡檢確診單眼或雙眼前房角關(guān)閉；②眼壓升高(>20 mmHg)；③有特征性視野損傷；④常規(guī)MR掃描視路及腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常信號(hào)；⑤無高血壓、糖尿病或其他全身系統(tǒng)性疾病。

1.2儀器與方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR掃描儀，頭顱8通道相控陣線圈。檢查時(shí)線圈內(nèi)墊海綿泡沫以固定頭部，囑受試者保持清醒、閉眼并盡量不做思考。靜息態(tài)fMRI掃描采用梯度回波—回波平面成像序列，共獲取240個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，掃描參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，層厚4.0 mm，層間隔1.2 mm，共采集30層。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用MATLAB 2010a (Mathworks, Natick, MA, USA)平臺(tái)、靜息態(tài)數(shù)據(jù)處理輔助軟件DPARSF(http://rfmri.org/DPARSF)預(yù)處理原始靜息態(tài)數(shù)據(jù)，具體步驟：①去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)以減小機(jī)器不穩(wěn)定性及環(huán)境的影響；②將剩余230個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行圖像格式轉(zhuǎn)換；③進(jìn)行時(shí)間層校正及頭動(dòng)校正(去除頭部平動(dòng)>2 mm、轉(zhuǎn)動(dòng)>2°的圖像)；④將圖像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)外科研究所(montreal neurological institute， MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間，以4 mm×4 mm×4 mm全寬半高對(duì)圖像進(jìn)行高斯平滑處理、去線性漂移、去除協(xié)變量(包括白質(zhì)，腦脊液以及全腦信號(hào))，最后進(jìn)行濾波(0.01～0.10 Hz)。

1.3.2 丘腦分區(qū)方法及功能連接分析 將大腦皮層分為初級(jí)運(yùn)動(dòng)、感覺、枕葉、前額葉、前運(yùn)動(dòng)、后頂葉、顳葉7個(gè)區(qū)域[5-6]，并運(yùn)用結(jié)構(gòu)連接及功能連接計(jì)算上述皮層區(qū)域與丘腦不同亞區(qū)的連接概率，獲得與皮層具有強(qiáng)連接的丘腦亞區(qū)，其對(duì)應(yīng)關(guān)系包括丘腦腹后側(cè)核—初級(jí)運(yùn)動(dòng)及軀體感覺皮層、丘腦外側(cè)膝狀體—枕葉、丘腦腹前核—前額葉、丘腦腹外側(cè)核—前運(yùn)動(dòng)皮層、下丘枕—后頂葉，丘腦背內(nèi)側(cè)核—顳葉等。根據(jù)文獻(xiàn)[5-6]的研究結(jié)果，采用腦功能磁共振成像(functional MRI of the brain, FMRIB)軟件中的FSL(software library)模板[5]，將7個(gè)丘腦亞區(qū)作為ROI，分別為雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)、感覺、枕葉、前額葉、前運(yùn)動(dòng)、后頂葉及顳葉丘腦，見圖1。采用FMRIB軟件計(jì)算丘腦ROI與全腦體素之間的功能連接，將所得的相關(guān)系數(shù)經(jīng)Fisherr-z轉(zhuǎn)換[6]，轉(zhuǎn)換成z分?jǐn)?shù),使其滿足正態(tài)性分布。

圖1 丘腦ROI示意圖 不同的顏色代表對(duì)應(yīng)不同的大腦皮層區(qū)域的丘腦亞區(qū)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用DPARSF軟件包，兩組的z分?jǐn)?shù)值差異的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，并經(jīng)AlphaSim校正，P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

PACG組與對(duì)照組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。PACG組視網(wǎng)膜纖維層厚度52.00～123.50 μm，平均(85.48±19.54)μm；視力0.04～1.25，平均(0.59±0.32)；靜脈杯盤比0.15～0.92，平均0.64±0.21；眼內(nèi)壓14.00～47.00 mmHg，平均(26.00±8.84)mmHg。

與對(duì)照組比較，PACG組雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)丘腦—左側(cè)額葉/中央旁小葉、右側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)丘腦—左側(cè)額中回功能連接減低(圖2A)；左側(cè)感覺丘腦—左側(cè)頂葉/中央后回功能連接減低(圖2B)；左側(cè)枕葉丘腦—左側(cè)枕葉/舌回/左側(cè)小腦前葉/小腦山頂、右側(cè)枕葉丘腦—左側(cè)枕葉/枕中回/右側(cè)枕葉/小腦山頂功能連接增加(圖2C)；左側(cè)前額葉丘腦—左側(cè)額葉/額中回、右側(cè)前額葉丘腦—右側(cè)額葉/額下回功能連接減低(圖2D)；左側(cè)后頂葉丘腦—右側(cè)頂葉/楔前葉(BA7區(qū))、右側(cè)后頂葉丘腦—左側(cè)頂葉/楔前葉(BA7區(qū))功能連接減低，右側(cè)后頂葉丘腦—左側(cè)頂葉/頂下小葉(BA7區(qū))功能連接增加(圖2E)；左側(cè)顳葉丘腦—右側(cè)顳葉/顳下回、右側(cè)顳葉丘腦—右側(cè)顳葉功能連接增加，左側(cè)顳葉丘腦—右側(cè)邊緣葉/海馬旁回功能連接減低(圖2F)。經(jīng)AlphaSim校正，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01，表1)。雙側(cè)前運(yùn)動(dòng)丘腦及右側(cè)感覺丘腦與大腦皮層的功能連接未見明顯改變。

3 討論

丘腦與大腦皮層廣泛連接，且丘腦核團(tuán)能分別與對(duì)應(yīng)的大腦皮層構(gòu)成丘腦—感覺投射系統(tǒng)、視覺傳導(dǎo)系統(tǒng)、聽覺傳導(dǎo)系統(tǒng)等，并以此接受和傳遞感覺信息。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，丘腦亞區(qū)與對(duì)應(yīng)皮層存在較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)及功能連接，如丘腦腹后側(cè)核—軀體感覺皮層纖維束、丘腦LGN-枕葉纖維束等。且研究[7-8]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如自閉癥、顳葉癲癇等存在丘腦—皮層通路的異常。PACG是廣泛累及腦組織的神經(jīng)退行性疾病，丘腦損傷特別是丘腦—視覺通路的損傷在PACG中起重要作用[3-4]。本研究采用靜息態(tài)功能連接研究PACG患者丘腦—皮層通路的改變，結(jié)果顯示PACG患者存在包括丘腦—視覺傳導(dǎo)通路及非視覺傳導(dǎo)通路的連接異常。

3.1丘腦—皮層視覺傳導(dǎo)通路的改變 本研究發(fā)現(xiàn)丘腦與高級(jí)視覺皮層(枕葉，BA18/19區(qū))、背側(cè)視覺通路(頂葉/頂下小葉，BA7)、腹側(cè)視覺通路(顳葉/顳下回，BA37)功能連接增加；與背側(cè)視覺通路(頂葉/楔前葉，BA7)、視空間注意網(wǎng)絡(luò)(額葉/額下回，BA8/9/11)功能連接減低。青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性凋亡使丘腦外側(cè)膝狀體—初級(jí)視覺皮層接收的視覺刺激減少，導(dǎo)致青光眼患者高級(jí)視覺皮層中樞(BA18/19區(qū))神經(jīng)元變性，而背腹側(cè)視覺通路接收來自BA18/19區(qū)的視覺信息，高級(jí)視覺皮層受損，使對(duì)視覺運(yùn)動(dòng)、空間位置等敏感的背側(cè)視覺通路[顳葉、頂葉(BA7)]，以及對(duì)物體識(shí)別、顏色等敏感的腹側(cè)視覺通路[顳葉/顳下回(BA37)]接收的視覺信息減少，相應(yīng)的皮層受損。既往MRI研究[9-10]發(fā)現(xiàn)青光眼患者存在丘腦—高級(jí)視覺皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能的改變，有學(xué)者[11]采用任務(wù)態(tài)fMRI的方法，應(yīng)用視覺刺激實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)頂、顳葉在背腹側(cè)視覺通路視覺信息的傳遞及處理中起主要作用，且青光眼患者存在頂葉/楔前葉、顳葉/顳下回結(jié)構(gòu)[3]及神經(jīng)元活動(dòng)強(qiáng)度[12-13]、功能整合[4]的改變，提示存在丘腦—高級(jí)視覺皮層及背腹側(cè)視覺通路的損傷。本研究發(fā)現(xiàn)PACG患者丘腦與上述腦區(qū)功能連接增加，可能與疾病發(fā)展過程中神經(jīng)元重塑、損害補(bǔ)償機(jī)制有關(guān)，提示存在丘腦—皮層通路功能的代償與修復(fù)。此外，視空間注意網(wǎng)絡(luò)屬于背側(cè)視覺通路，其主要功能是進(jìn)行空間注意功能整合及調(diào)制[10]，本研究發(fā)現(xiàn)丘腦—視空間注意網(wǎng)絡(luò)連接減低，提示PACG患者存在丘腦—視空間注意網(wǎng)絡(luò)的損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)部分丘腦亞區(qū)與對(duì)側(cè)腦區(qū)連接明顯改變，可能與對(duì)側(cè)偏移即視物定向及識(shí)別時(shí)激活對(duì)側(cè)腦區(qū)有關(guān)[11]。

表1 PACG組丘腦與大腦皮層功能連接差異腦區(qū)

注：T值：即峰值，正值代表功能連接增強(qiáng)，負(fù)值代表功能連接減低

圖2 與對(duì)照組比較PACG組丘腦—皮層功能連接改變圖 (左、右分別表示左、右側(cè)丘腦；暖色表示功能連接增加；冷色表示功能連接減低) A.左右側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)丘腦—皮層功能連接減低； B.左側(cè)感覺丘腦—皮層功能連接減低，右側(cè)感覺丘腦與大腦功能連接無明顯改變； C.左右側(cè)枕葉丘腦—皮層功能連接增加； D.左右側(cè)前額葉丘腦—皮層功能連接減低； E.左右側(cè)后頂葉丘腦—皮層功能連接增加、減低； F.左右側(cè)顳葉丘腦—皮層功能連接增加、減低

3.2丘腦—皮層非視覺通路的改變 中央后回(BA3)及中央旁小葉(BA4)分別參與感覺傳入及軀體運(yùn)動(dòng)控制功能，既往MRI研究[14-15]發(fā)現(xiàn)青光眼患者BA3、BA4區(qū)存在結(jié)構(gòu)及功能的異常。本研究發(fā)現(xiàn)丘腦與BA3、BA4區(qū)連接減低，提示PACG患者視覺皮層功能減退，可導(dǎo)致視覺信息到軀體運(yùn)動(dòng)及感覺傳入的整合功能減弱。此外，本研究發(fā)現(xiàn)丘腦與小腦前葉/山頂連接增加，與邊緣葉/海馬旁回連接減低。丘腦—小腦通路除參與控制四肢及軀干肌張力、協(xié)調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)外，還可進(jìn)行情感調(diào)節(jié)和負(fù)性認(rèn)知處理[16]，而處在小腦周圍的邊緣系統(tǒng)(海馬旁回和邊緣葉)也參與情緒反應(yīng)及記憶活動(dòng)。研究[17]表明，PACG患者易受抑郁、焦慮等惡性情緒刺激，MRI研究[18]也證實(shí)PACG患者存在小腦、邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元活動(dòng)強(qiáng)度異常。因此，PACG患者丘腦與情緒認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)靜息態(tài)fMRI功能連接異常，可能是由于情緒認(rèn)知調(diào)節(jié)路徑受損所致。

本研究的不足：①研究主體僅限于術(shù)前PACG患者，術(shù)后PACG患者是否存在丘腦—皮層通路靜息態(tài)fMRI功能連接的改變尚需進(jìn)一步研究；②樣本量較少，對(duì)PACG患者丘腦—皮層通路的研究尚需大樣本研究；③本研究?jī)H采用靜息態(tài)fMRI進(jìn)行腦區(qū)間功能連接分析，而腦區(qū)間的結(jié)構(gòu)連接以及結(jié)構(gòu)和功能連接的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，采用靜息態(tài)fMRI可觀察到PACG患者丘腦—皮層通路的改變，且PACG患者存在包括丘腦視覺傳導(dǎo)通路及非視覺傳導(dǎo)通路的連接異常，提示丘腦在PACG患者神經(jīng)學(xué)發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

[1] Weinreb RN, Aung T, Medeiros FA. The pathophysiology and treatment of glaucoma:A review. JAMA, 2014,311(18):1901-1911.

[2] Quigley HA, Congdon NG, Friedman DS. Glaucoma in China (and worldwide): Changes in established thinking will decrease preventable blindness. Br J Ophthalmol, 2001,85(11):1271-1272.

[3] Zikou AK, Kitsos G, Tzarouchi LC, et al. Voxel-based morphometry and diffusion tensor imaging of the optic pathway in primary open-angle glaucoma: A preliminary study. AJNR Am J Neuroradiol, 2012,33(1):128-134.

[4] Frezzotti P, Giorgio A, Motolese I, et al. Structural and functional brain changes beyond visual system in patients with advanced glaucoma. PloS One, 2014,9(8):e105931.

[5] Behrens TE, Johansen-Berg H, Woolrich MW, et al. Non-invasive mapping of connections between human thalamus and cortex using diffusion imaging. Nat Neurosci, 2003,6(7):750-757.

[6] Zhang D, Snyder AZ, Shimony JS, et al. Noninvasive functional and structural connectivity mapping of the human thalamocortical system. Cereb Cortex, 2010,20(5):1187-1194.

[7] Nair A, Treiber JM, Shukla DK, et al. Impaired thalamocortical connectivity in autism spectrum disorder:A study of functional and anatomical connectivity. Brain, 2013,136(Pt 6):1942-1955.

[8] He X, Doucet GE, Sperling M, et al. Reduced thalamocortical functional connectivity in temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 2015,56(10):1571-1579.

[9] 江菲,蔡鳳琴,李海軍,等.靜息態(tài)功能磁共振成像評(píng)價(jià)原發(fā)性閉角型青光眼患者腦部局部一致性.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2016，32(6):854-857.

[10] Yu L, Yin X, Dai C, et al. Morphologic changes in the anterior and posterior subregions of V1 and V2 and the V5/MT+ in patients with primary open-angle glaucoma. Brain Res, 2014,1588:135-143.

[11] Shmuelof L, Zohary E. Dissociation betweenventral and dorsal fMRI activation during object and action recognition. Neuron, 2005,47(3):457-470.

[12] Song Y, Mu K, Wang J, et al. Alteredspontaneous brain activity in primary open angle glaucoma: A resting-state functional magnetic resonance imaging study. PloS One, 2014,9(2):e89493.

[13] Li T, Liu Z, Li J, et al. Altered amplitude of low-frequency fluctuation in primary open-angle glaucoma:A resting-state fMRI study. Invest Ophth Vis Sci, 2014,56(1):322-329.

[14] Chen WW, Wang N, Cai S, et al. Structural brain abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma:Astudy with 3T MR imaging. Invest Ophth Vis Sci, 2013,54(1):545-554.

[15] Dai H, Morelli JN, Ai F, et al. Resting-state functional MRI: Functional connectivity analysis of the visual cortex in primary open-angle glaucoma patients. Hum Brain Mapp, 2013,34(10):2455-2463.

[16] Schmahmann JD. The cerebrocerebellar system:Anatomic substrates of the cerebellar contribution to cognition and emotion. Int Rev Psychiatr, 2001,13(4):247-260.

[17] Kong X, Yan M, Sun X, et al. Anxiety anddepression are more prevalent in primary angle closure glaucoma than in primary open-angle glaucoma. J Glaucoma, 2015,24(5):e57-e63.

[18] 江菲,李海軍,蔡鳳琴,等.原發(fā)性閉角型青光眼手術(shù)前后靜息態(tài)功能MRI的局部一致性研究.臨床放射學(xué)雜志,2016,35(4):498-502.

Functional connectivity of thalamo-cortical pathway in primary angle-closure glaucoma using resting state fMRI

LIUDan,ZENGXianjun*,ZHOUFuqing,LIShenghong,CAIFengqin

(DepartmentofRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

Objective To investigate the functional dysconnectivity of thalamo-cortex pathways by using resting state fMRI (rs-fMRI) in primary angle-closure glaucoma (PACG) patients. Methods All of the 25 PACG patients (PACG group) and 22 age and gender matched healthy volunteers (control group) underwent rs-fMRI scans. Each side of thalamus was parcelled into 7 ROIs which corresponded to primary motor, primary and secondary somatosensory, occipital, prefrontal, premotor, posterior parietal, and temporal thalamic. The functional connectivity between the ROIs and the whole brain voxels were analyzed. The differences between the two groups were compared by independent two-samplet-test. Results The decreased functional connectivities were found between the thalamic ROIs and visual pathways (parietal lobe/precuneus, frontal lobe/inferior frontal gyrus), the thalamic ROIs and nonvisual pathways (paracentral lobule, postcentral gyru, limbic lobe/hippocampus) in PACG group. The increased functional connectivities were found between thalamic ROIs and visual pathways (occipital lobe, parietal lobe/inferior parietal lobe, temporal lobe/inferior temporal gyrus), thalamic ROIs and nonvisual pathways (anterior lobe of cerebellum/cuneus) in PACG group compared with control group. Conclusion In PACG patients, there are abnormalities in functional connectivity of thalamic ROIs and visual/nonvisual pathways, which indicate that thalamus plays an important role in the neurological pathogenesis of PACG.

Glaucoma, angle-closure; Resting state; Magnetic resonance imaging; Functional connectivity; Thalamo-cortical pathway

國家自然科學(xué)基金(81360219)。

劉丹(1990—)，女，陜西渭南人，在讀碩士。研究方向：腦fMRI研究。E-mail： 1026809559@qq.com

曾獻(xiàn)軍，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，330006。E-mail： xianjun-zeng@126.com

2016-08-25

2016-10-10

中樞神經(jīng)影像學(xué)

10.13929/j.1003-3289.201608111

R775.2; R445.2

A

1003-3289(2017)02-0188-05