樊岫珊

(陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院， 西安 710119)

羥基自由基誘導(dǎo)DNA損傷機(jī)理研究進(jìn)展

樊岫珊

(陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院， 西安 710119)

自由基反應(yīng)在生命科學(xué)中扮演重要的角色。在正常情況下，人體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除處于平衡狀態(tài)，從而確保人體健康。運動時，一系列的生化反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)清除自由基的能力不足以平衡運動應(yīng)激產(chǎn)生大量自由基，而使機(jī)體內(nèi)自由基含量急劇增加。過多的自由基會導(dǎo)致DNA的結(jié)構(gòu)改變，如糖苷脫落或堿基氧化，從而引起DNA永久性損傷，導(dǎo)致代謝異常，從而誘發(fā)各種疾病。重點闡述羥基自由基(·OH)誘導(dǎo)DNA所含4種堿基氧化和糖苷斷裂機(jī)制的研究進(jìn)展，旨在對DNA的損傷機(jī)理、過程有全面理解，以期對后期實驗提供理論基礎(chǔ)。

自由基；運動；DNA；損傷

自由基在生命科學(xué)中扮演重要的角色[1-2]。自由基數(shù)量輕微增長可增加機(jī)體抗氧化劑系統(tǒng)活力，增強(qiáng)預(yù)防機(jī)體損傷能力；但當(dāng)機(jī)體中的自由基超過一定數(shù)量時，這些自由基就會攻擊細(xì)胞膜，對身體造成各種各樣的傷害，并隨著破壞層次逐漸擴(kuò)展造成功能性損傷，從而導(dǎo)致機(jī)體的衰老和疾病[3-4]。運動時身體的耗氧量和耗能量急劇增加，這促使機(jī)體產(chǎn)生更多的自由基，導(dǎo)致細(xì)胞分子損傷[5]，進(jìn)而誘發(fā)疾病[6-9]。研究表明[10]，與生命活動相關(guān)的自由基，主要有O、C、N、S、H中心自由基以及過渡金屬離子，但對O中心自由基的探究最為活躍。近年來，有關(guān)活性氧(ROS)自由基對DNA損傷機(jī)理受到人們廣泛關(guān)注，ROS自由基誘導(dǎo)DNA損傷的機(jī)理研究也成為控制和改造基因研究的一個重要課題。

自由基的產(chǎn)生與人體運動訓(xùn)練、機(jī)體疲勞損傷和恢復(fù)機(jī)制存在著密切關(guān)系。在運動訓(xùn)練中如何快速清除體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，實現(xiàn)機(jī)體快速恢復(fù)，這對提高運動能力、減輕運動疲勞和損傷有著重要的現(xiàn)實意義。因此，深入研究自由基誘導(dǎo)的DNA損傷，了解自由基反應(yīng)對機(jī)體分子損傷機(jī)理具有十分重要的意義。本文將就ROS中的一類重要自由基——·OH自由基對DNA損傷進(jìn)行了綜述，從分子角度探討運動損傷與自由基產(chǎn)生的機(jī)理，為科學(xué)的訓(xùn)練，提高運動成績提供理論依據(jù)。

1 DNA損傷類型

DNA結(jié)構(gòu)的完整性對于正常生理活動至關(guān)重要，然而，DNA時刻面臨著來自于生物體內(nèi)部自由基的侵襲，而造成各種損傷。從其損傷形式主要可分為自由基對DNA堿基的修飾以及DNA鏈斷裂[11-16]。如果這些損傷得不到及時修復(fù)，細(xì)胞的正常生命活動就會受到影響，生物體將產(chǎn)生深刻的功能性、遺傳性變化，從而引起衰老和疾病[17-18]。

1.1 自由基與堿基組分的反應(yīng)

DNA中的堿基包括鳥嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶。這4類堿基是富含電子的芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)物質(zhì)，性質(zhì)非常活潑，容易被自由基氧化損傷。所以，嘌呤和嘧啶堿基也是自由基進(jìn)攻的主要靶點[19]。

1.1.1 鳥嘌呤

在這4類堿基中，由于鳥嘌呤(G)的還原電位最低，因而G是·OH自由基進(jìn)攻DNA的首要位點[20]?！H自由基容易與G反應(yīng)導(dǎo)致DNA的損傷，但是對于其反應(yīng)機(jī)理，文獻(xiàn)中一直存在爭議。如圖1所示，Galano等[21]認(rèn)為是·OH自由基直接單電子氧化G(產(chǎn)物Ⅴ)，Candeias等[22]認(rèn)為是·OH與G加成(產(chǎn)物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)，則Chatgilialoglu等[23]認(rèn)為是·OH直接奪取G的H原子(產(chǎn)物Ⅵ)。Kumar等[24]針對Singh等[25]提出的·OH自由基加成到G的反應(yīng)機(jī)理，通過理論方法進(jìn)行比較，認(rèn)為·OH加成到C=C鍵上反應(yīng)路徑相對于·OH直接抽取G上的氫具有競爭優(yōu)勢。

·OH自由基與G反應(yīng)的位點為G分子中的C4、C5、C8以及C2位置[23]，但C2位置加合物的量非常小。生成的自由基加合產(chǎn)物量中，C4-OH>C8-OH>C5-OH>C2-OH。這些自由基加合物具有氧化、還原的兩面性，如C4-OH和C5-OH加合自由基脫水能轉(zhuǎn)化成具有氧化性的自由基。C4-OH的脫水產(chǎn)物如圖1所示，C5-OH有相似的脫水產(chǎn)物。Mundy等[26]研究了氣相下G與·OH自由基的抽氫反應(yīng)。結(jié)果表明，在C4、C8和NH2位都會發(fā)生脫氫反應(yīng)，但NH2位是最易脫氫位點。G受到損傷后還可使嘌呤開環(huán)，生成甲酰氨基嘧啶。它與8-OH鳥嘌呤構(gòu)成DNA氧化性損傷體外檢測的重要標(biāo)志[27]。 但食物中的8-OH鳥嘌呤可以通過消化系統(tǒng)進(jìn)入機(jī)體，不能精確反映機(jī)體DNA損傷程度；8-OH脫氧鳥苷則不能通過此途徑進(jìn)入機(jī)體，故8-OH脫氧鳥苷可精確反映機(jī)體DNA損傷程度。由于自由基對DNA的氧化損傷產(chǎn)物眾多，僅測定一種產(chǎn)物并不能完全代表DNA的損傷程度。現(xiàn)在，亦有人測定8-OH脫氧腺苷和5-羥基胞嘧啶的含量來確定DNA的損傷程度。

圖1 鳥嘌呤與羥基自由基主要反應(yīng)機(jī)理Fig 1 Reactions of guanine with hydroxyl radicals

Ⅰ為C2-OH加合自由基；Ⅱ為C5-OH加合自由基；Ⅲ為C4-OH加合自由基；Ⅳ為C8-OH加合自由基；Ⅴ為鳥嘌呤自由基陽離子；Ⅵ為N中心自由基；Ⅶ為C4-OH加合自由基異構(gòu)體

1.1.2 腺嘌呤

一些課題組研究了腺嘌呤與·OH自由基的反應(yīng)[28-29]，但理論上得到的結(jié)果卻很少。對于腺嘌呤不同位點的脫氫有過一些研究和報道，但重要的脫氫反應(yīng)的機(jī)理并沒有闡明。Cheng等[30]針對·OH自由基加成到腺嘌呤上的反應(yīng)做了深入的理論研究，并分析了各個位點上脫氫反應(yīng)，最終得出N62的過渡態(tài)能量最低、動力學(xué)上最容易進(jìn)行脫氫。

研究[31-32]表明，·OH自由基會攻擊腺嘌呤的C4-C5雙鍵和C8位置，生成C4-OH(產(chǎn)物Ⅱ)、C5-OH(產(chǎn)物Ⅲ)和C8-OH(產(chǎn)物Ⅳ)自由基，如圖2所示。由于腺嘌呤的還原電勢比G高，因而它不易與氧發(fā)生反應(yīng)。與G一樣，腺嘌呤與·OH自由基的反應(yīng)主要發(fā)生在雙鍵上，從而形成各種自由基加合物。其中加合物的量與G加合產(chǎn)物的量有類似的數(shù)量關(guān)系，即C4-OH>C8-OH>C5-OH>C2-OH。與G的C4-OH自由基加合物不同，腺嘌呤的C4-OH與O2較易發(fā)生反應(yīng)，但腺嘌呤的C8-OH自由基加合物更易與O2反應(yīng)。Evangelista等[33]研究了氫原子加成到腺嘌呤的反應(yīng)過程，并預(yù)測腺嘌呤的C8位是氫原子最易加成的位點。自由基與腺嘌呤反應(yīng)物C8-OH腺嘌呤加合機(jī)理相似加合物自由基上一個電子氧化和一個電子被還原，分別生成8-OH腺嘌呤和4，6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶，從而造成DNA損傷。

圖2 腺嘌呤與羥基自由基主要反應(yīng)機(jī)理Fig 2 Reactions of adenine with hydroxyl radicals

1.1.3 胸腺嘧啶

如圖3所示，·OH自由基在DNA分子中能與胸腺嘧啶的C5-C6的雙鍵加成可形成胸腺嘧啶5-羥基-6-基自由基(Ⅰ)和6-羥基-5-基自由基(Ⅱ)，也可與胸腺嘧啶分子中的CH3發(fā)生抽氫反應(yīng)，生成烯丙基自由基(Ⅲ)。

由于·OH自由基具有強(qiáng)的親電性，使得胞嘧啶中電子密度較高的C5位優(yōu)先被進(jìn)攻，故產(chǎn)物中5-羥基-6-基自由基含量較高。對胸腺嘧啶而言，·OH自由基加合到C5位置上能達(dá)60%，C6位置能達(dá)30%。胸腺嘧啶C5-OH加合物具有還原性，然而其C6-OH加合物具有強(qiáng)氧化性。理論計算表明，C6-OH自由基的氧化性是DNA堿基中所有具有氧化性的自由基中堿性最強(qiáng)的物質(zhì)。烯丙基自由基既無氧化性，又無還原性。

自由基本身可以被氧化或還原，取決于其氧化還原性大小以及反應(yīng)對象[34]。如胸腺嘧啶C5-OH自由基加合·OH自由基通過氧化或還原過程均可形成胸腺嘧啶二元醇。

在氧化體系中，胸腺嘧啶的5-羥基-6-基自由基反應(yīng)形成5-羥基-6-過氧基自由基，再脫氧，最終形成胸腺嘧啶二元醇，此過程可以清除體內(nèi)的O2。胸腺嘧啶乙二醇也是體外檢測DNA氧化性損傷的重要標(biāo)志。與鳥嘌呤類似，食物中的胸腺嘧啶乙二醇也可以通過消化系統(tǒng)進(jìn)入機(jī)體，但胸腺嘧啶二醇脫氧核苷則不可以。故胸腺嘧啶二醇脫氧核苷可精確反映機(jī)體DNA氧化損傷。

圖3 胸腺嘧啶與羥基自由基反應(yīng)機(jī)理Fig 3 Reactions of thymine with hydroxyl radicals

1.1.4 胞嘧啶

·OH自由基在胞嘧啶的C5和C6位發(fā)生加成，分別生成C5-OH(產(chǎn)物Ⅰ)、C6-OH(產(chǎn)物Ⅱ)和C4-OH(產(chǎn)物Ⅲ)加合物自由基(圖4)。對胞嘧啶而言，·OH加合到C5位置量遠(yuǎn)大于C6位置。C5-OH加合物自由基具有還原性，而C6-OH加合物自由基具有弱氧化性，C4-OH加合物自由基也可被氧化，但其形成機(jī)理尚不明確。胞嘧啶有類似與胸腺嘧啶的機(jī)理形成胞嘧啶二元醇。胞嘧啶C5位羥基化的特征產(chǎn)物5-OH胞苷是一類重要的DNA氧化損傷產(chǎn)物，也是誘導(dǎo)突變的一種關(guān)鍵物質(zhì)[35]。

圖4 胞嘧啶與羥基自由基反應(yīng)機(jī)理Fig 4 Reactions of cytosine with hydroxyl radicals

1.2 自由基與DNA鏈斷裂

DNA損傷的另一具體表現(xiàn)就是鏈斷裂[15-16]，圖5為DNA一級結(jié)構(gòu)片段。由圖5可知，DNA糖環(huán)上有7個H原子，·OH自由基對DNA鏈的損傷，主要表現(xiàn)為·OH自由基對糖環(huán)上H的抽提。該反應(yīng)是自由基誘發(fā)的DNA鏈斷裂初始過程中的重要反應(yīng)。

圖5 DNA結(jié)構(gòu)鏈片段Fig 5 The structure of DNA chain

·OH自由基對DNA中脫氧核糖的進(jìn)攻量不足20%，但脫氧核糖分子中不同位點上的H原子均可被奪取，進(jìn)而形成脫H自由基，這些自由基導(dǎo)致磷酸二酯鍵斷裂進(jìn)而引起DNA主鏈斷裂。·OH直接奪取糖環(huán)上的H原子后形成了以C為中心的自由基，H原子轉(zhuǎn)移順序以及轉(zhuǎn)移后形成的自由基的穩(wěn)定性是研究糖環(huán)損傷要考慮的重要問題。目前認(rèn)為C-H鍵的強(qiáng)度和H原子被氧化劑攻擊的可能性決定H被奪取的難易程度。實驗結(jié)果表明[36-37]，奪取糖環(huán)上不同H原子的難易程度為H5′> H4′> H3′≈H2′> H1′。DNA鏈中，不同位置上的H原子被奪取后形成分子鏈斷裂的標(biāo)志產(chǎn)物如表1[16]。

表1 DNA糖環(huán)中不同位置抽取損傷產(chǎn)物

Table 1 The DNA scission product from sugar moiety

結(jié)果表明，DNA鏈斷裂的數(shù)量遠(yuǎn)高于·OH自由基進(jìn)攻脫氧核糖的量，這也印證了從堿基加合物自由基向脫氧核糖自由基的轉(zhuǎn)化。如·OH加合到嘌呤堿基上形成C8-OH加合物自由基后，部分發(fā)生單分子開環(huán)反應(yīng)，進(jìn)而形成分子內(nèi)或分子間的氫抽取反應(yīng)，最后導(dǎo)致核酸鏈的斷裂。此外，H原子還可通過加成反應(yīng)加合到DNA堿基的雙鍵上，形成的H-加合物自由基，從而引起鏈斷裂；電子加成到DNA結(jié)構(gòu)中的糖-磷酸鹽-糖片段上，形成不同位點為中心的自由基離子，而后導(dǎo)致C-N糖苷鍵或C-O磷酸二酯鍵等的斷裂，最終造成DNA損傷。

2 結(jié)論

本文對·OH自由基引起的DNA損傷機(jī)理過程展開了討論，綜述了·OH自由基對不同堿基損傷以及DNA分子鏈斷裂的機(jī)理。縱觀目前的研究可知，DNA的損傷機(jī)理十分復(fù)雜多樣，且有不同種類的最終損傷產(chǎn)物。同時，這也為損傷DNA的檢測、修復(fù)以及各種疾病的診治提供了理論依據(jù)。當(dāng)然，還存在許多未知，繼續(xù)深入的研究將有助于我們增強(qiáng)對DNA損傷的理解，為后期實驗提供理論指導(dǎo)。

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The research progress in DNA damage induced by hydroxyl radicals

FAN Xiu-shan

(School of Physical Education, Shaanxi Normal University, Xi′an 710119, China)

Free radical plays a key role in the biological science. Under the normal situation, the equilibrium state of generation and elimination of the free radicals is assured to the health of the body. When the generation of free radicals increases and tissues fail to remove it, bio-molecules will be damaged. Many lesions are produced by the highly reactive hydroxyl radical and the DNA bases or the sugar moiety in the body. DNA can be permanently damaged by free radicals, manifested as decomposition of pentose and oxidation of bases. There is an obvious evidence for an important role of free radical-induced DNA damage in the etiology of numerous diseases. This paper provides an overview of the mechanisms of DNA damage, such as oxidation of bases, breakup of sugar moiety which induced by hydroxyl radicals. A deep understanding to the mechanisms of DNA damages induced by free radical would be of outmost importance for disease prevention and treatment, and the prospect of research in DNA damage by free radicals was also presented in this paper.

free radical; sports; DNA; damage

2016-07-04；

2016-07-19

陜西師范大學(xué)科研啟動基金(1110010290)

樊岫珊，博士，研究方向為運動生物化學(xué)相關(guān)研究，E-mail：xshfan@snnu.edu.cn

Q523;G804.2

A

2095-1736(2017)01-0080-05

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2017.01.080