徐 斌，浦雨偉，周 衛(wèi)，丁逸梅，2，盧定強(qiáng)，2（.南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，南京 20009；2.江蘇省藥物研究所有限公司，南京 20009；.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 20009）

星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化米拉貝隆緩釋片處方

徐 斌1，2＊，浦雨偉1，周 衛(wèi)3，丁逸梅1，2，盧定強(qiáng)1，2（1.南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；2.江蘇省藥物研究所有限公司，南京 210009；3.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009）

目的：優(yōu)化米拉貝隆緩釋片處方。方法：采用聚氧乙烯（PEO）和羥丙甲基纖維素（HPMC K4M）為緩釋骨架材料，以粉末直壓法制備米拉貝隆緩釋片。以1、3、5、7 h的累積釋放度為指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化處方中PEO、HPMC K4M和包衣液（OPADRY?）的用量，并進(jìn)行驗(yàn)證。比較所制緩釋片與原研片（MyrbetriqTM）在不同pH介質(zhì)（水、pH 1.0的人工胃液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液）中不同轉(zhuǎn)速（100、50 r/min）下的累積釋放度，計(jì)算相似因子f2，擬合緩釋片的釋藥模型。結(jié)果：優(yōu)化處方中每片米拉貝隆緩釋片含米拉貝隆25 mg、PEO 108.02 mg、HPMC K4M 21.69 mg、OPADRY?2.27%；其1、3、5、7 h的累積釋放度與預(yù)測(cè)值的相對(duì)誤差分別為4.78%、3.48%、0.69%、－1.41%。所制緩釋片與原研片在不同pH介質(zhì)中和不同轉(zhuǎn)速下釋放曲線的f2均大于65；緩釋片釋藥符合零級(jí)釋藥特征。結(jié)論：優(yōu)化處方制備的米拉貝隆緩釋片與原研片的釋放行為相似。

米拉貝隆；緩釋片；星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法；處方優(yōu)化；累積釋放度

米拉貝?。∕irabegron）為白色粉末，易溶于甲醇、二甲基亞砜，幾乎不溶于水（0.082 mg/ml）。其屬于芳乙醇胺類新型選擇性β3腎上腺素受體激動(dòng)藥，作用于膀胱逼尿平滑肌β3腎上腺素受體，使膀胱舒張，促進(jìn)膀胱充盈并增加儲(chǔ)尿量，能有效減少排尿次數(shù)，改善膀胱活動(dòng)過度引起的尿頻、尿急和尿失禁等，是此類中首個(gè)用于治療膀胱活動(dòng)過度癥（OAB）的藥物。米拉貝隆口服50 mg/d后迅速吸收，tmax為3～5 h，cmax為24～26 ng/mL，終末半衰期約為50 h，口服生物利用度約為35%，效應(yīng)呈劑量依賴性增加。該藥主要經(jīng)水解酶代謝，部分經(jīng)葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)及細(xì)胞色素P450（CYP）代謝，主要以原型經(jīng)尿液和糞便排出體外，部分經(jīng)呼吸排出[1]。米拉貝隆片劑由日本安斯泰來（Astellas）制藥公司開發(fā)，商品名MyrbetriqTM，上市規(guī)格為25 mg和50 mg，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療成年人OAB。米拉貝隆為OAB患者提供了新的治療方案，且臨床藥效較好[2]。

米拉貝隆目前在國內(nèi)尚無上市，對(duì)米拉貝隆的合成工藝研究已有文獻(xiàn)報(bào)道，但制劑研究報(bào)道較少。本研究采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化米拉貝隆緩釋片處方，以原研片劑MyrbetriqTM作為參比制劑，比較自制緩釋片與參比制劑體外釋放行為的相似性。

1 材料

1.1 儀器

C&C600B型單沖式壓片機(jī)（北京創(chuàng)博佳維科技有限公司）；YD-20型片劑硬度儀、RC806型溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；LC-2010AHT型高效液相色譜儀、2010A型紫外檢測(cè)器和島津工作站（日本Shimadzu公司）。

1.2 藥品與試劑

米拉貝隆對(duì)照品（批號(hào)：141101，純度：99.71%）及其原料藥（批號(hào)：150105，純度：＞98%）均由南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院提供；MyrbetriqTM（日本Astellas Pharma Technologies公司，批號(hào)：F1400110，規(guī)格：每片25 mg）；聚氧乙烯（PEO，型號(hào)：WSR N80）、羥丙甲纖維素（HPMC K4M）、歐巴代胃溶型薄膜包衣液（OPADRY?）均購自上?？房蛋录夹g(shù)有限公司；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司，藥用級(jí)）；磷酸、磷酸二氫鉀為分析純；乙腈、庚烷磺酸鈉為色譜純；水為去離子水。

2 方法與結(jié)果

2.1 米拉貝隆緩釋片的制備

按處方量稱取已過80目篩的米拉貝隆原料藥與HPMC K4M、PEO，采用等量遞增法混合均勻，加入適量助流劑硬脂酸鎂。按每片片質(zhì)量約250 mg、含米拉貝隆25 mg的規(guī)格，采用橢圓形8 mm×16 mm淺凹沖模，粉末直接壓片，硬度控制在8～10 kg/cm2，以O(shè)PADRY?包衣后，即得。

2.2 米拉貝隆含量測(cè)定方法的建立

2.2.1 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取米拉貝隆對(duì)照品10 mg，置于100 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋定容；精密量取1.0 mL，置于10 mL量瓶中，用釋放介質(zhì)稀釋定容至刻度，即得。

2.2.2 色譜條件 色譜柱：Cosmosil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：10 mmol/L庚烷磺酸鈉+20 mmol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（75∶25，V/V），流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：250 nm；柱溫：35℃；進(jìn)樣量：20 μL。

2.2.3 方法學(xué)考察 按相關(guān)方法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，所用輔料均對(duì)米拉貝隆測(cè)定無干擾，其出峰時(shí)間為7.4 min。拉米貝隆的檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為2.818～36.63 μg/mL，峰面積（A）對(duì)質(zhì)量濃度（c）的回歸方程為A＝6.619 4c+1.682×103（r＝0.999 9）；精密度試驗(yàn)中RSD＝0.07%（n＝6）；穩(wěn)定性試驗(yàn)中樣品溶液室溫放置24 h的峰面積RSD＝0.25%（n＝6）；低、中、高質(zhì)量濃度（10.02、25.05、32.56 μg/mL）的質(zhì)控溶液的平均回收率分別為99.78%、100.6%、98.97%，RSD分別為0.87%、1.14%、1.07%（n＝3），均符合相關(guān)要求。

2.3 釋放度的測(cè)定方法

按2015年版《中國藥典》（四部）通則0931溶出度與釋放度測(cè)定第一法[3]，以脫氣的pH 6.8磷酸鹽緩沖液（PBS）900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為（37±0.5）℃，分別于1、3、5、7、8.5、10、12 h取樣10 mL，同時(shí)補(bǔ)充等量等溫釋放介質(zhì)。取樣液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，濾液按“2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定米拉貝隆含量，計(jì)算累積釋放度（Q）。

2.4 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化處方

2.4.1 釋放因素考察 本研究采用單因素試驗(yàn)對(duì)處方各因素進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米拉貝隆緩釋片體外釋放行為受PEO、HPMC和包衣液（OPADRY?）用量影響較大。根據(jù)原研片Q7h＞90%，確定本研究以Q1h、Q3h、Q5h、Q7h為指標(biāo)，將自制緩釋片與參比制劑（MyrbetriqTM）的體外釋藥行為采用相似因子法（f2）進(jìn)行比較。f2＝50·其中，Rt和Tt分別代表自制緩釋片和參比制劑第t點(diǎn)的平均累積釋放度，n為測(cè)試點(diǎn)數(shù)。當(dāng)f2＞50時(shí)認(rèn)為二者釋放行為相似，f2的數(shù)值越大，釋放行為相似度越高[4]。

2.4.2 星點(diǎn)設(shè)計(jì) 采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)，以X1（PEO，mg）、X2（HPMC K4M，mg）、X3（包衣液，%）的用量進(jìn)行3因素5水平的優(yōu)化試驗(yàn)，在前期單因素基礎(chǔ)上確定每片用量?jī)?yōu)化范圍X1：70～140 mg，X2：10～40 mg，X3：1%～5%；以Q1h、Q3h、Q5h、Q7h為指標(biāo)，采用Design Expert 8.0.6軟件進(jìn)行分析。星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素與水平見表1，星點(diǎn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2。

表1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素與水平Tab 1 Factors and levels of central composite design

2.4.3 模型擬合 采用Design Expert 8.0.6軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行多元線性回歸，并以方程復(fù)相關(guān)系數(shù)（R2）和置信度（P）為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。擬合結(jié)果顯示，二次多項(xiàng)式模型為最佳擬合模型，各方程如下：Q1h＝46.474 89－0.465 73X1+0.017 019X2－3.084 70X3－0.000 188 552X1X2+0.013 427X1X3－0.001 648 64X2X3+0.001 555 3X12－0.001 266 22X22+0.128 59X32（R2＝0.968，P＝0.006 1）；Q3h＝84.043 76－0.799 69X1+1.288 41X2－3.565 54X3－0.002 841 75X1X2+0.081 469X1X3－ 0.146 26X2X3+ 0.001 805 61X12－0.016 567X22－0.287 96X32（R2＝0.970，P＝0.005 8）；Q5h＝112.022 76－0.034 737X1－2.296 55X2+ 1.748 91X3－0.000 781 144X1X2+0.007 066 74X1X3－0.068 536X2X3－0.000 099 724 5X12+0.023 519X22－0.037 987X32（R2＝0.992，P＝0.003 3）；Q7h＝55.651 21+ 0.324 72X1+2.283 06X2+6.543 82X3－0.009 791 24X1X2－0.008 076 27X1X3－0.128 83X2X3－0.000 059 934 9X12－0.043 231X22－0.432 95X32（R2＝0.967，P＝0.004 8）。由優(yōu)化數(shù)學(xué)模型的參數(shù)可知，3個(gè)因素中，釋放前、中期（Q1h、Q3h）X1和X3的系數(shù)均為負(fù)，說明二者對(duì)釋放度的影響是同向的，在釋放前期（Q1h）X1和X3對(duì)釋放度影響極顯著（P＜0.01），X2對(duì)釋放度影響較?。会尫胖衅冢≦3h）X1和X2對(duì)釋放度影響極顯著（P＜0.01），X3對(duì)釋放度幾乎未見影響（P＞0.05）；釋放中后期（Q5h）X2對(duì)釋放度影響極顯著（P＜0.01），X1影響較??；釋放后期（Q7h）除X2對(duì)釋放度有極顯著影響外（P＜0.01），X1和X3對(duì)釋放度幾乎未見影響（P＞0.05）。同時(shí)R2值（均大于0.9）和P值（均小于0.05）亦表明模型的擬合程度良好、代表性好，可用來分析和預(yù)測(cè)米拉貝隆緩釋片的處方。

表2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab 2 Design and results of central composite

2.4.4 響應(yīng)面分析 Q1h、Q3h、Q5h、Q7h與3個(gè)因素的響應(yīng)面圖見圖1（無明顯影響的圖略）。

由1 h釋放情況可知，當(dāng)X2不變時(shí)，響應(yīng)面隨X1和X3的增加而下降，而X2變化對(duì)釋放速率影響不顯著。同理分析可知，3 h和5 h的釋放速率受X1和X2相互影響，要使Q達(dá)到最佳值，需要將X1和X2優(yōu)化到合適的比例。7h響應(yīng)面與5 h響應(yīng)面相比，區(qū)分度明顯增強(qiáng)，說明7 h骨架材料的控釋能力有所減弱，可能是因?yàn)橛H水凝膠X1已基本全部溶蝕，整個(gè)骨架已變得松散。

圖1 Q1h、Q3h、Q5h、Q7h與3個(gè)因素的響應(yīng)面圖Fig 1 Response surface plot of Q1h，Q3h，Q5h，Q7hto 3 factors

2.4.5 處方優(yōu)化與驗(yàn)證 為驗(yàn)證所建立模型的預(yù)測(cè)能力，將MyrbetriqTM的Q1h、Q3h、Q5h、Q7h作為目標(biāo)值，經(jīng)Design Expert 8.0.6軟件處理，優(yōu)選處方區(qū)域?yàn)槊科桌惵【忈屍蠿1為91.53～108.02 mg，X2為21.50～23.06 mg，X3為2.25%～4.19%。對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，在Design Expert 8.0.6軟件設(shè)計(jì)的輔料配比中，X2、X3變化范圍較小，因此選擇對(duì)X1的高、中、低3個(gè)用量處方進(jìn)行驗(yàn)證。1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)處方每片輔料（PEO、HPMC K4M、包衣液）配比依次分別為：108.02 mg、21.69 mg、2.27%，95.36 mg、22.29 mg、3.68%，91.53 mg、23.06 mg、4.19%。首先將PEO、HPMC K4M和主藥充分混合均勻，再加適量硬脂酸鎂混勻，粉末直接壓片，硬度8～10 kg，包衣，測(cè)定釋放度。采用f2法比較測(cè)定值與預(yù)測(cè)值的相似性，結(jié)果見表3。

表3 處方優(yōu)化結(jié)果Tab 3 Results of validation test

由表3可知，f2較大的1號(hào)處方為米拉貝隆緩釋片最優(yōu)處方：每片含米拉貝隆25 mg、PEO 108.02 mg、HPMC K4M 21.69 mg、OPADRY?2.27%。對(duì)3批自制緩釋片在不同介質(zhì)（水、pH 1.0的人工胃液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液）中不同轉(zhuǎn)速（100、50 r/min）下的累積釋放度進(jìn)行測(cè)定，取均值與MyrbetriqTM進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，在不同介質(zhì)和不同轉(zhuǎn)速下自制緩釋片與市售MyrbetriqTM的f2均大于65，表明自制樣品的釋藥行為與MyrbetriqTM基本一致。2種樣品在不同pH介質(zhì)中不同轉(zhuǎn)速下的釋放比較見表4。

表4 2種樣品在不同pH介質(zhì)中不同轉(zhuǎn)速下的釋放比較（n＝6）Tab 4 Comparison of the release of 2 samples in different pH mediums at different rotation rates（n＝6）

2.5 釋藥機(jī)制

藥物釋放度曲線擬合的模型主要有4種[5]：零級(jí)釋放模型、一級(jí)釋放模型、Higuchi方程、Ritger-pappas方程。對(duì)米拉貝隆緩釋片的體外釋藥數(shù)據(jù)（Q1h、Q3h、Q5h、Q7h）進(jìn)行擬合，結(jié)果見表5。

由表6顯示，米拉貝隆緩釋片按Ritger-Pappas方程擬合的r最大。Ritger-Pappas模型中的n描述了釋放機(jī)制：當(dāng)n≤0.45時(shí)，藥物主要以Fick擴(kuò)散機(jī)制釋放；當(dāng)0.45＜n＜0.89時(shí)，藥物以擴(kuò)散和溶蝕并存的方式釋放；當(dāng)n＞0.89時(shí)，藥物主要以溶蝕方式釋放。同時(shí)，n也可以反映藥物釋放動(dòng)力學(xué)方面的情況：當(dāng)n＞0.66時(shí)，藥物以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放為主[6]。表5中n＝1.140 8＞0.89，表明米拉貝隆緩釋片釋藥機(jī)制主要以溶蝕方式釋放，呈現(xiàn)零級(jí)釋藥特征。

表5 米拉貝隆緩釋片的釋藥模型擬合結(jié)果Tab 5 Fitting result of drug release model of Mirabegron sustained-release tablet

3 討論

3.1 骨架材料的選擇

市售片的骨架材料主要以PEO為主，PEO作為親水凝膠骨架材料具有優(yōu)良的流動(dòng)性和可壓性，按分子質(zhì)量大小有多種規(guī)格。通常對(duì)于水溶性較大的藥物，其釋藥方式主要以凝膠擴(kuò)散機(jī)制為主；溶解度較小藥物，其釋藥方式主要依靠骨架的膨脹和溶蝕。米拉貝隆為難溶性藥物，在水中幾乎不溶，因此選擇低分子質(zhì)量PEO為主要骨架材料，但單獨(dú)應(yīng)用PEO釋藥行為難以達(dá)到接近零級(jí)，因此加入適量HPMC K4M聯(lián)合使用[7]。PEO和HPMC K4M在吸水性、膨脹性、溶蝕性和凝膠強(qiáng)度各項(xiàng)性質(zhì)參數(shù)上差異較大，本研究通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化調(diào)整處方中的PEO、HPMC K4M的用量比例，使藥物避免出現(xiàn)釋藥前期釋放較快的現(xiàn)象，在控制骨架片初始釋藥量的同時(shí)又能保證其最終釋藥完全，使骨架片的體外釋放更加平穩(wěn)[8]。

3.2 處方工藝的優(yōu)化

米拉貝隆親水凝膠骨架片中PEO用量較大，如果濕法制粒，制得軟材會(huì)比較黏連、易結(jié)塊，制粒時(shí)還會(huì)產(chǎn)生大量較大的硬顆粒，難以過篩，不便于操作。本研究選取的PEO為顆粒型，可壓性和流動(dòng)性優(yōu)良，可采用粉末直接壓片。這樣既有利于操作，又可以避免濕法制粒在干燥時(shí)可能產(chǎn)生的二次污染。PEO有一定的引濕性，市售片通過包薄膜衣保證了其穩(wěn)定性，根據(jù)其薄膜衣內(nèi)容，本研究選取與其相似的OPADRY?進(jìn)行包衣，并通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)考察了其用量對(duì)前期釋放的影響，獲得一個(gè)優(yōu)化水平范圍。

3.3 釋藥行為與釋藥機(jī)制

低分子質(zhì)量PEO水化和溶蝕速度快，膨脹性能優(yōu)良。處方中其他條件不變時(shí)，PEO的用量對(duì)藥物的釋放有顯著影響，PEO用量越小，前期藥物釋放越快[9]。將PEO與高黏度的HPMC K4M合用既可以使阻滯釋放的凝膠層迅速形成，又可使擴(kuò)散前沿和溶蝕前沿同時(shí)向片心移動(dòng)，兩者的相互作用調(diào)節(jié)了藥物的釋放速度，避免了突釋。在釋放中期吸水飽和的PEO水凝膠與HPMC K4M一起形成相對(duì)穩(wěn)定的水凝膠層，藥物的釋放隨著骨架的逐漸溶蝕而進(jìn)行；隨著藥物濃度下降以及PEO水凝膠的逐漸溶蝕，保證了藥物的平穩(wěn)釋放。在釋藥后期藥物濃度顯著下降，由于飽和的PEO水凝膠大部分已經(jīng)溶蝕，加快了藥物的釋放速率，此時(shí)藥物的釋放主要受HPMC K4M控制，HPMC K4M用量對(duì)后期釋放的影響起主導(dǎo)作用。在整個(gè)藥物釋放過程中，PEO與HPMC K4M兩者的相互作用，避免了在釋放前期發(fā)生突釋，而溶蝕型骨架又使得藥物在后期可完全釋放[10]。Ritger-Pappas方程的擬合結(jié)果（r＝0.997 9，n＝1.140 8）亦表明，米拉貝隆緩釋片釋藥主要為溶蝕，釋藥行為呈現(xiàn)零級(jí)釋藥特征。

本文通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法設(shè)計(jì)安排試驗(yàn)并對(duì)結(jié)果進(jìn)行擬合分析，建立了PEO、HPMC K4M和包衣液用量與緩釋片在Q1h、Q3h、Q5h、Q7h之間的多元線性模型。經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，優(yōu)化處方為每片米拉貝隆25 mg、PEO 108.02 mg、HPMC K4M 21.69 mg、OPADRY?2.27%，其釋放度的測(cè)定值與預(yù)測(cè)值趨勢(shì)基本一致，所建立的模型有良好的預(yù)測(cè)性，在不同介質(zhì)及轉(zhuǎn)速條件下與原研片釋放行為相似。為了便于操作，建議將OPADRY?包衣液增質(zhì)量擬定在2.0%～3.0%范圍內(nèi)。

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（編輯：鄒麗娟）

Optimization of Mirabegron Sustained-release Tablets by Central Composite Design-response Surface Method

XU Bin1，2，PU Yuwei1，ZHOU Wei3，DING Yimei1，2，LU Dingqiang1，2（1.School of Pharmacy，Nanjing Tech University，Nanjing 210009，China；2.Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica，Nanjing 210009，China；3. School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To optimize the formulation of Mirabegron sustained-release tablets.METHODS：Using polyethylene oxide（PEO）and hydroxypropylmethyl cellulose（HPMC K4M）as the sustained release matrix，Mirabegron sustained-release tablets were prepared by powder direct compression technology.Using 1，3，5，7 h accumulative release rate as indexes，the amounts of PEO，HPMC K4M and OPADRY?were optimized by composite design-response surface method，and then validated.Accumulative release rates of sustained-release tablet and original tablet（MyrbetriqTM）were compared in different pH mediums（water，pH 1.0 simulated gastric fluid，pH 4.5 acetate buffer solution，pH 6.8 phosphate buffer solution）at different rotation rates（100，50 r/min），and similiar factor f2was calculated to fit drug release model of sustained-release tablet.RESULTS：In the optimized firmulation each Mirabegron sustained-release tablet contained mirabegron 25 mg，PEO 108.02 mg，HPMC K4M 21.69 mg，OPADRY?2.27%.Relative error of accumulative release rates at 1，3，5，7 h to predicted value were 4.78%，3.48%，0.69%and－1.41%，respectively.f2of release curves of sustained-release tablet and original tablet were higher than 65 in different pH medium at different rotation rates.The drug release of sustained-release tablet was fitted to zero-order release equation.CONCLUSIONS：Mirabegron sustained-release tablet by optimized technology is similar to original tablet in drug release behavior.

Mirabegron；Sustained-release tablet；Central composite design-response surface method；Formulation optimization；Accumulative release rate

R943

A

1001-0408（2017）01-0110-05

2016-07-06

2016-09-02）

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥物新制劑及新技術(shù)。電話：025-58139391。E-mail：nanjing5696@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.01.29