董萌 張明智 陳清江

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤中心 河南 鄭州 450000)

BFM90方案與Hyper CVAD方案對不同年齡T淋巴母細胞淋巴瘤患者的療效對比

董萌 張明智 陳清江

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤中心 河南 鄭州 450000)

目的 對比分析不同化療方案對T淋巴母細胞淋巴瘤患者的療效。方法 回顧性分析59例T淋巴母細胞淋巴瘤患者的臨床資料，對比BFM90方案及Hyper CVAD 方案對T淋巴母細胞淋巴瘤的治療效果。結果 40歲以下患者中，21例(46.7%)單獨應用BFM90方案，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為84.0%，完全緩解率(complete remission，CR)為56.0%，2 a總生存率(overall survival，OS)和無進展生存期(progress free survival，PFS)分別為62.3% 和54.4%；14例(31.1%)單獨應用Hyper CVAD方案，ORR為84.2%，CR率為26.3%，2 a OS率和PFS率分別為31.6% 和16.1%。40歲以上患者中，2例(14.3%)單獨應用BFM90方案，1例就診后1個月死亡，1例治療后存活至今；12例(85.7%)患者單獨應用Hyper CVAD方案，ORR為77.8%，CR率為44.4%，2 a OS率和PFS率分別為8.3%和8.3%。結論 在小于40歲患者中，與Hyper CVAD 方案相比，BFM 90方案有較好的預后；在大于40歲患者中，兩種方案預后無明顯差別。

T淋巴母細胞淋巴瘤；BFM90方案；Hyper CVAD 方案；化療；年齡

T淋巴母細胞淋巴瘤(T lymphoblastic lymphoma，T-LBL)在兒童及青少年中多見，男性發(fā)病率高于女性，約占兒童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的30%，在成人NHL中的比例<2%。根據(jù)2016版WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分型[1]，T-LBL因為與急性T淋巴細胞白血病(T acute lymphoblastic leukimia，T-ALL)有共同的細胞學及組織學特性，從而被歸為前驅T細胞淋巴瘤/白血病。目前，對于T-LBL的化療多采用白血病樣方案，例如BFM 90、Hyper CVAD等方案。但是，該病成年患者總體預后較差，國內外大宗報道不多。本研究對鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的59例T-LBL患者進行回顧性分析，對比分析不同化療方案的療效。

1 材料和方法

1.1 病例資料 59例T-LBL患者為2010年12月至2015年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院住院患者，經淋巴結/骨髓組織病理學、細胞組織化學、免疫組織化學、流式細胞術分型及細胞遺傳學等確診，診斷及分類采用2016年WHO淋巴造血組織腫瘤的分類標準。

1.2 治療方案及療效評價 59例患者中，23例單純采用BFM 90方案(潑尼松、長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、博來霉素、6-巰基嘌呤)，22例患者單純采用Hyper CVAD方案(環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、甲強龍)，其余患者治療方案中含有放療及干細胞移植。小于40歲患者中，21例患者采用BFM90方案，14例患者采用Hyper CVAD方案。大于40歲患者中，2例患者采用BFM90方案，8例患者采用Hyper CVAD方案。10例患者在化療取得完全緩解(complete remission，CR)或部分緩解(partial remission，PR)后行造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。誘導方案結束時評價療效，根據(jù)實體瘤的療效評價標準進行評價。

1.3 隨訪 采用門診隨訪或電話隨訪。隨訪時間自確診之日開始，隨訪截止日期為2016 年9月?？偵鏁r間指就診開始日期至死亡、最后隨診日期或截止觀察日期，以月為單位。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行生存分析。用Kaplan-Meier法計算累計生存率及中位生存期，用Log-rank 法比較組間生存率，多因素分析采用Cox多因素回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 59例患者首發(fā)癥狀以表淺腫塊多見，約占40.7%；其次為胸悶、憋氣、胸痛，占28.8%。中位發(fā)病年齡27歲(5～77歲)，男∶女=4.9∶1。其中，39例(66.1%)按照美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0～2分，Ⅲ/Ⅳ期患者49例(83.1%)；24例(40.7%)出現(xiàn)B癥狀；53例(89.8%)出現(xiàn)縱膈占位；骨髓侵犯27例(45.8%)患者；36例(61.0%)乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高；14例(23.7%)白蛋白水平異常；漿膜腔積液31例(52.5%)。

2.2 療效及生存分析 中位隨訪時間為16個月(1～46個月)，2 a OS率和PFS率分別為41.3%和35.2%，中位OS和PFS分別為20個月和 11個月(見圖1)。OS單因素分析結果見表1。BFM 90組與Hyper CVAD組PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.011)；白蛋白水平下降組與白蛋白正常組PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。COX多因素分析顯示，BFM 90組與Hyper CVAD組OS、PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

圖1 59例淋巴瘤患者總體OS(A)和PFS(B)

變量化療方案BFM90組HyperCVAD組白蛋白水平下降組正常組LDH水平升高組正常組IPI/aaIPI評分低危-低中危組中高位-高危組OS32.672±4.00017.088±3.10610.159±1.93328.032±2.81818.971±2.50530.780±4.09629.278±3.66621.254±2.759t6.76214.1095.2894.557P0.0100.0000.0210.033

表2 T淋巴母細胞淋巴瘤預后的COX多因素分析結果

40歲以下患者中，BFM90方案客觀緩解率(ORR)為84.0%，CR率為56.0%，2aOS率和PFS率分別為62.3% 和54.4%；HyperCVAD方案ORR為84.2%，CR率為26.3%，2aOS率和PFS率分別為31.6% 和16.1%，兒童白血病方案組與成人白血病方案組OS、PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義(POS=0.044，PPFS=0.023)(圖2A、2B)。40歲以上患者中，2例患者(14.3%)應用BFM90方案，1例就診后1個月死亡，1例治療后存活至今；12例(85.7%)應用HyperCVAD方案，ORR為77.8%，CR率為44.4%，2aOS率和PFS率分別為8.3%和8.3%。兒童白血病化療方案組與成年人白血病化療方案組OS、PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義(POS=0.585，PPFS=0.544)(圖2C、2D)。

A：<40歲年齡組兩種方案PFS率曲線；B：<40歲年齡組兩種方案OS率曲線；C：≥40歲年齡組兩種方案PFS率曲線；D：≥40歲年齡組兩種方案OS率曲線。

圖2BFM90方案和HyperCVAD方案對不同年齡患者的生存分析

鞏固治療方面，10例患者誘導治療后達到完全緩解或部分緩解，行HSCT作為鞏固治療，余患者繼續(xù)采用傳統(tǒng)化療方案鞏固治療。10例行造血干細胞移植患者年齡均大于18歲，小于40歲。在全體患者中，HSCT組與單純化療組OS比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.066)。在成年患者中，HSCT組與單純化療組OS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024)。

3 討論

本研究中，中位發(fā)病年齡為27歲，男女比例為4.9∶1，49例(83.1%)為Ⅲ/Ⅳ期，縱膈占位53例(89.8%)，骨髓侵犯32例(54.3%)，LDH升高36例(61.0%)，這些表現(xiàn)與楊萍等[2]、Cortelazzo等[3]國內外文獻所報道的結果一致。IPI/aaIPI評分(P=0.033)、化療方案(P=0.019)、LDH水平升高(P=0.021)，就診時白蛋白水平下降(P<0.001)是T-LBL患者OS不良預后因素。其中，化療方案(P=0.011)和就診時白蛋白水平(P=0.001)為患者PFS不良預后因素，與楊萍等[2]、Jin等[4]報道的結果不完全相同，可能與發(fā)病區(qū)域相關。

T-LBL侵襲程度高，臨床過程兇險，傳統(tǒng)的NHL化療方案CR率只能達到10%～72%，DFS僅為23%～53%。Sandlund等[5]將ALL方案用于T-LBL患者并取得較好的CR率。但是對于年輕患者，兒童白血病方案(BFM90)較成人白血病方案(HyperCVAD)可以取得較好的臨床緩解率；對于中老年患者，兩者效果不明顯。研究發(fā)現(xiàn)，在119例T-LBL成人患者中，兒童白血病方案GRAALL-LYSALL03對成人T-LBL患者CR率可達到90%，然而3aEFS率為63.3%，OS率為69.2%；在40歲以下的T-LBL成人患者中，BFM90方案較HyperCVAD和ECOGE2993可得到明顯的獲益，在大于40歲的患者中，兩組方案療效差別不大[6]。

本研究中59例患者的中位生存期為20個月，2aOS率及PFS率分別為41.3%和35.2%。40歲以下患者中，兒童白血病方案(BFM90)與成人白血病方案(HyperCVAD)ORR差別不大，但在CR率、2aOS率、PFS率方面存在明顯差異；BFM90組在OS和PFS方面與HyperCVAD組比較，差異有統(tǒng)計學意義(POS=0.044，PPFS=0.023)。40歲以上患者中，BFM90組與HyperCVAD組OS、PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義(POS=0.585，PPFS=0.544)。該研究與前期國內外文獻的報道一致，說明在兒童及年輕患者中，兒童白血病方案優(yōu)于成人白血病方案；在中老年患者中，兒童白血病方案與成人白血病方案對預后的影響無明顯差別。

10例患者在化療后序貫接受造血干細胞移植，年齡均小于40歲，1例死于移植后淋巴細胞增殖性疾病，2例死于移植后復發(fā)。本研究認為，T-LBL患者不能從化療后HSCT中獲益(P=0.066)。然而，Litzow等[8]認為HSCT在復發(fā)難治的成人患者中起到重要的作用。Fortune等[9]進行31例T-LBL回顧性研究發(fā)現(xiàn)，21例患者在首次完全緩解后接受異基因造血干細胞移植，5a無事件生存率(EFS)與OS率均為57%，提示HSCT是一種有效的治療方案。上述文獻與本研究存在差異，這可能和本研究中樣本量較少有關。

總之，T-LBL是一種高侵襲性非霍奇金淋巴瘤，臨床過程兇險，預后極差，易發(fā)生縱膈腫塊及骨髓侵犯。在40歲以下患者中，兒童白血病方案優(yōu)于成人白血病方案；40歲以上患者中，兩者療效無明顯差異。

[1]SwerdlowSH,CampoE,PileriSA,etal.The2016revisionoftheWorldHealthOrganizationclassificationoflymphoidneoplasms[J].Blood,2016,127(20):2375-2390.

[2] 楊萍,趙偉,景紅梅,等.30例T淋巴母細胞淋巴瘤患者臨床特點及療效分析[J].中國實驗血液學雜志,2016,24(4):1056-1060.

[3]CortelazzoS,PonzoniM,FerreriAJ,etal.Lymphoblasticlymphoma[J].CritRevOncolHematol,2011,79(3):330-343.

[4]JinX,ZhaoHF,YuY,etal.AnalysisofclinicalcharacteristicsandprognosticfactorsofprimarymediastinalT-celllymphoblasticlymphoma[J].ZhongguoShiYanXueYeXueZaZhi,2013,21(2):377-382.

[5]SandlundJT,PuiCH,ZhouY,etal.Effectivetreatmentofadvanced-stagechildhoodlymphoblasticlymphomawithoutprophylacticcranialirradiation:resultsofStJudeNHL13study[J].Leukemia,2009,23(6):1127-1130.

[6]LepretreS,TouzartA,VermeulinT,etal.Pediatric-likeacutelymphoblasticleukemiatherapyinadultswithlymphoblasticlymphoma:Thegraall-lysa1103study[J].JClinOncol, 2016,34(6):572-580

[7]ZhuMY,WangH,HuangCY,etal.AchildhoodchemotherapyprotocolimprovesoverallsurvivalamongadultswithT-lymphoblasticlymphoma[J].Oncotarget,2016,7(25):38884-38891.

[8]LitzowMR,FerrandoAA.HowItreatT-cellacutelymphoblasticleukemiainadults[J].Blood,2015,126(7):833-841.

[9]FortuneA,O′LearyH,GilmoreR,etal.T-lymphoblasticleukemia/lymphoma:asinglecenterretrospectivestudyofoutcome[J].LeukLymphoma,2010,51(6):1035-1039.

Comparative study on the efficacy of BFM90 regimen and Hyper CVAD regimen in the treatment of patients with T lymphoblastic lymphoma in different ages

Dong Meng, Zhang Mingzhi, Chen Qingjiang

(DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,China)

Objective To compare the efficacy of BFM90 regimen and Hyper CVAD regimen in the treatment of patients with T lymphoblastic lymphoma in different ages. Methods Based on the retrospective analysis of the clinical data of 59 patients with T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL), the infiuence of different chemotherapy regimens were compared. Results The objective response rate(ORR) and complete remission(CR) rate of BFM 90 were 84.0% and 56.0% in patients under 40 years old, respectively. The 2-year overall survival(OS) rate and progression free survival (PFS) rate were 62.3% and 54.4% respectively. Moreover, the ORR and CR of Hyper CVAD were 84.2% and 16.1% respectively. The 2-year OS rate and PFS rate were 31.6% and 16.1% respectively. For patients over 40 years old, 2 cases (14.3%) received BFM 90, 1 case died after diagnosis, 1 patient was still alive. 12 cases (85.7%) were applied with Hyper CVAD. 2-year OS rate and PFS rate were 8.3% and 8.3% respectively. The ORR was 77.8%, and CR rate was 44.4%. Conclusion In term of outcomes of patients less than 40 years old, there was an significantly different in prognosis between BFM 90 and Hyper CVAD. Difference cann’t be observed between two chemotherapy regimens in patients more than 40 years old.

T-lymphoblastic lymphoma; BFM90 regimen; Hyper CVAD regimen; chemotherapy; age

河南省教育廳科學技術研究重點項目(科技攻關計劃)(14B320033)。

陳清江，Email：qingjaing_c@163.com。

R 733.71

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.02.002

2016-11-22)