宋寧，袁勝芳，賈偉華

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染性疾病科，河北石家莊050000)

2016年感染性疾病學(xué)重要臨床進展

宋寧，袁勝芳，賈偉華

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染性疾病科，河北石家莊050000)

2016年感染性疾病學(xué)臨床診治有了新的發(fā)展，美國感染病學(xué)會(IDSA)在抗生素管理、成年人和兒童結(jié)核病診斷、成年人和兒童藥物敏感性結(jié)核的治療、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的診治、呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)的診治等方面發(fā)表了一系列重要指南，本文將就2016年IDSA發(fā)布的最新指南所涉及的上述感染性疾病學(xué)的最新研究成果進行概述。

抗菌藥;結(jié)核;肺炎;診斷;臨床方案;指南

宋寧，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染性疾病科主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師。2009年8月至2010年4月于廣州呼吸疾病研究所呼吸疾病國家重點實驗室從事博士后研究工作。河北省醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會第四屆委員會青年委員;河北省醫(yī)師協(xié)會結(jié)核病醫(yī)師分會第二屆委員會委員;河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會呼吸病學(xué)專業(yè)委員會第三屆委員;河北省醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組青年委員;《國際呼吸雜志》通訊編委;《臨床薈萃》、《中華診斷學(xué)電子雜志》編委;Up To Date臨床顧問中文版審稿專家。在國內(nèi)外雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇，其中以第一作者發(fā)表SCI論文4篇，主編著作4部，獲河北醫(yī)學(xué)科技獎二等獎2項。

2016年感染性疾病臨床診治領(lǐng)域進展較多，精彩紛呈，美國感染病學(xué)會(IDSA)就抗生素管理及多種臨床常見重要的感染性疾病更新了臨床診治指南。本文重點對抗生素管理、成年人和兒童結(jié)核病診斷、成年人和兒童藥物敏感性結(jié)核的治療、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的診治、呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)的診治等臨床日常工作密切相關(guān)的感染性疾病學(xué)的最新進展進行概述。

1 抗生素管理方案［1］

近年來，全球感染性疾病譜和抗生素使用出現(xiàn)了新的變化，一方面疑難感染不斷增多，另一方面，細菌耐藥率不斷升高，尤其是泛耐藥菌感染為感染性疾病的臨床診治帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，各國日益重視抗生素的管理。2015年7月我國國家衛(wèi)生計生委、國家中醫(yī)藥管理局、解放軍總后勤部衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，明確了抗菌藥物管理的宗旨:通過科學(xué)化、規(guī)范化和常態(tài)化的管理，促進抗菌藥物合理使用，減少和遏制細菌耐藥，安全、有效、經(jīng)濟地治療患者。對于抗菌藥物管理體系建設(shè)和實踐，強調(diào)了多學(xué)科管理團隊、感染診治指南、監(jiān)測指標(biāo)、信息化和分級管理等內(nèi)容［2－3］。

為應(yīng)對不斷升級的抗生素耐藥性，美國也啟動了一系列行動計劃，以求未來降低抗生素的不合理應(yīng)用，其中包括實施抗生素管理方案(ASPs)。IDSA、美國衛(wèi)生保健流行病學(xué)學(xué)會(SHEA)和兒科感染性疾病學(xué)會(PIDS)將ASPs定義為通過敦促包括劑量、療程、給藥途徑在內(nèi)的抗生素處方的優(yōu)化，來改進和衡量抗生素合理應(yīng)用的一系列聯(lián)合干預(yù)措施［4］。ASPs的益處在于改善患者的預(yù)后、降低包括艱難梭菌感染(CDI)在內(nèi)的不良事件、改善微生物對目標(biāo)抗生素的敏感性、優(yōu)化醫(yī)療資源的利用。IDSA和SHEA建議最好由經(jīng)過ASPs培訓(xùn)的感染科醫(yī)生進行抗生素管理。

2016年IDSA/SHEA的多學(xué)科專家小組共同研發(fā)了關(guān)于患者住院及其長期醫(yī)護過程中ASPs實施和評估的基于證據(jù)的指南，提出了實施ASPs的28條推薦意見，涵蓋了ASPs干預(yù)措施、ASPs優(yōu)化策略、微生物和實驗室診斷、ASPs評估、血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)熱和中性粒細胞減少癥、免疫缺陷等特殊人群ASPs等方面，強調(diào)了影響抗生素使用最佳方案的最佳ASPs。推薦的強度和證據(jù)的等級采用了GRADE法［5］。與2007年發(fā)布的抗生素管理指南［6］相比，2016年指南更加注重于個體化干預(yù)，更注重按照各個醫(yī)療機構(gòu)的實際情況調(diào)整干預(yù)措施。

1.1 ASPs干預(yù)措施提出了8條建議:①采用預(yù)授權(quán)和(或)前瞻性審計和反饋干預(yù)改進抗生素的合理應(yīng)用(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))，這是任何一個管理項目的核心組成部分。②不建議單純依靠說教式的教育進行抗生素的管理(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))，講座或信息小冊子可作為其他管理活動的補充，學(xué)術(shù)醫(yī)療中心和教學(xué)醫(yī)院應(yīng)整合基本抗生素管理原則納入其臨床前和臨床課程。③制定和實施醫(yī)療機構(gòu)特異性的常見感染性疾病的臨床實踐指南，再加上傳播和實施策略(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。機構(gòu)特異性的臨床實踐指南和路徑能夠有效地基于當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)情況規(guī)范抗生素的處方。④實施干預(yù)措施改進特定感染性疾病抗生素的使用和患者的預(yù)后(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑤設(shè)計干預(yù)措施以減少與使用抗生素相關(guān)的CDI的發(fā)生風(fēng)險(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。⑥采用一些策略，如當(dāng)抗生素超療程時，發(fā)出停用指令，來促進處方者回顧抗生素治療方案，從而優(yōu)化抗生素的使用(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑦將ASPs中編入用于開處方的計算機化的臨床決策支持系統(tǒng)(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))，可以從電子健康記錄以及其他數(shù)據(jù)源中合成數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)機會以簡化ASPs工作流程。⑧不建議抗生素循環(huán)作為ASPs策略(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。

1.2 ASPs優(yōu)化策略提出了6條建議:①實施對氨基糖苷類抗生素的藥物代謝動力學(xué)(PK)監(jiān)測和調(diào)整方案(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。②實施對萬古霉素的PK監(jiān)測和調(diào)整方案(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。PK監(jiān)測和調(diào)整方案可減少患者花費，降低藥物不良反應(yīng)，應(yīng)納入到藥房的日常工作中。③在住院患者中對廣譜β－內(nèi)酰胺類抗生素使用替代劑量策略以降低花費(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。④提高合理應(yīng)用口服抗生素作為初始治療，并將靜脈抗生素及時轉(zhuǎn)換為口服抗生素治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。⑤對既往有β－內(nèi)酰胺類藥物過敏史的患者，進行過敏評估和青霉素(PCN)皮試(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑥盡可能地縮短抗生素治療的療程(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。

1.3 微生物和實驗室診斷提出了6條建議:①開展分層微生物敏感試驗而非僅僅依賴非分層微生物敏感試驗輔助制定經(jīng)驗治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。②與微生物實驗室合作進行選擇性或級聯(lián)報告抗生素敏感性實驗結(jié)果(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。③采用快速呼吸道病毒檢測以減少不合理應(yīng)用抗生素(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。④除了傳統(tǒng)血培養(yǎng)外，進行血液樣本的快速診斷試驗(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。⑤采用連續(xù)降鈣素原(PCT)檢測作為干預(yù)措施，降低重癥監(jiān)護病房(ICU)成年人疑似感染的抗生素使用(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。⑥加用非培養(yǎng)真菌標(biāo)志物優(yōu)化具有罹患侵襲性真菌病(IFD)風(fēng)險的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者抗真菌藥物的應(yīng)用(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。

1.4 ASPs評估提出了3條建議:①通過檢測治療天數(shù)(DOTs)而不是日劑量(DDD)來衡量抗生素的應(yīng)用(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù));②基于處方或給藥而不是采購數(shù)據(jù)衡量抗生素的成本(良好的實踐建議);③采用考慮綜合征特定干預(yù)措施的目標(biāo)和規(guī)模的衡量方式(良好的實踐建議)。

1.5 特殊人群ASPs提出了5條建議:①ASPs開發(fā)機構(gòu)采用特異性臨床指南來管理血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)熱和中性粒細胞減少癥，以減少不必要的抗生素使用和改善預(yù)后(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。②實施ASPs干預(yù)措施來改進免疫缺陷者抗真菌治療的合理用藥并改善預(yù)后(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。③實施ASPs以降低護理之家和護理機構(gòu)居住者不必要的抗生素使用(良好的實踐建議)。④在新生兒加強監(jiān)護病房(NICU)實施ASPs干預(yù)以降低不合理使用抗生素和(或)抗生素耐藥(良好的實踐建議)。⑤在終末期患者實施ASPs以降低抗生素使用(良好的實踐建議)。

2 成年人和兒童結(jié)核病診斷［7］

人感染結(jié)核分枝桿菌(MTB)可發(fā)展為結(jié)核病或潛伏性結(jié)核感染(LTBI)。結(jié)核病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率居于首要的感染性疾病之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，2015年全球新發(fā)結(jié)核病例約為1 040萬人，其中男性590萬人，女性350萬人，兒童100萬人，140萬人死于該?。?］。中國是全球22個結(jié)核病高負擔(dān)國家之一，2015年估算的發(fā)病數(shù)為93萬例，發(fā)病率為68/10萬，發(fā)病數(shù)居世界第3位［8－9］，結(jié)核病防治仍然是感染性疾病科日常工作的重要內(nèi)容。2016年美國胸科協(xié)會(ATS)、美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)、IDSA組建了工作組，檢索、選擇、整合了結(jié)核病相關(guān)證據(jù)，在此基礎(chǔ)上提出了成年人和兒童診斷結(jié)核病和LTBI的建議。推薦的強度和證據(jù)的等級采用了GRADE法。在LTBI、肺結(jié)核和肺外結(jié)核的診斷性試驗方面共提出了23條基于證據(jù)的建議。

2.1 LTBI診斷試驗的選擇應(yīng)全面考慮受試者感染MTB的可能性、感染MTB后發(fā)展為結(jié)核病的風(fēng)險和治療受益。感染MTB的可能性分為可能感染和不太可能感染兩種，其中可能感染的情況包括:居住或在人口密度高的場所工作、移民自結(jié)核發(fā)病率高的地區(qū)(＞20/100 000)、分枝桿菌實驗室工作人員、家庭成員接觸或近期活動性病例暴露，上述情況感染MTB的可能性由低到高，無上述情況不太可能被感染。感染后發(fā)展為結(jié)核病的風(fēng)險分為低度、中度和高度3級，其中低度者無危險因素，中度者具有臨床易感性、糖尿病、慢性腎功能衰竭、靜脈注射毒品等危險因素，高度者具有年齡＜5歲、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、免疫抑制治療、胸部X線(CXR)異常符合既往結(jié)核病、矽肺等危險因素。治療獲益分為未證實和已證實獲益兩種。詳見表1，2。

表1 可能感染MTB的風(fēng)險和治療獲益

表2 感染后發(fā)展為結(jié)核病的風(fēng)險

指南在LTBI診斷試驗選擇方面的推薦意見:①≥5歲，可能感染MTB，疾病進展的風(fēng)險為低度或中度，需要試驗來判斷是否存在LTBI，有卡介苗(BCG)接種史，或患者不可能返回判讀其結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)結(jié)果，建議選擇γ干擾素釋放試驗(IGRA)而不是TST(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。②≥5歲，可能感染MTB，疾病進展風(fēng)險為低度或中度，需要試驗來判斷是否存在LTBI的其他患者，建議選擇IGRA而不是TST(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。③≥5歲，可能感染MTB，疾病進展風(fēng)險為高度，需要試驗來判斷是否存在LTBI者，關(guān)于首選IGRA還是TST，尚無足夠的證據(jù)提出建議。④對MTB感染和疾病進展風(fēng)險低的人群不建議進行MTB診斷試驗。如需要針對這部分人群檢測MTB感染，建議選擇IGRA而不是TST(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。當(dāng)IGRA不可獲得、價格較貴，患者不能接受、過于繁瑣不能負擔(dān)時，也可選擇TST。⑤如果首次試驗陽性建議行第二次診斷試驗(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。驗證試驗可選擇IGRA或TST，只有兩次結(jié)果均為陽性才考慮MTB感染。⑥＜5歲的健康兒童，建議選擇TST而不是IGRA作為診斷試驗來判斷是否存在LTBI(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。盡管IGRA和TST均可提供MTB感染的證據(jù)，二者均不能區(qū)分潛伏性結(jié)核是否存在活動性。

2.2 結(jié)核病診斷試驗的選擇①疑診肺結(jié)核者選擇抗酸桿菌(AFB)涂片鏡檢(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。假陰性結(jié)果非常常見，AFB涂片陰性不能除外肺結(jié)核。同樣，假陽性也很普遍，AFB涂片陽性也不能確定一定存在肺結(jié)核。鑒于普遍存在的樣本質(zhì)量較差的問題，美國CDC和國家結(jié)核病控制協(xié)會強烈建議在臨床工作中檢測3份樣本。所留取標(biāo)本痰量要求至少3 ml，但最佳的痰量為5～10 ml。優(yōu)先考慮濃縮呼吸道標(biāo)本和熒光顯微鏡檢查。②疑診肺結(jié)核者均同時做液體和固體分枝桿菌培養(yǎng)，而不是單獨做其中一種(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))，培養(yǎng)陽性是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)。③疑診肺結(jié)核者的初始呼吸道標(biāo)本進行診斷性核酸擴增試驗(NAAT)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。在AFB涂陽患者，NAAT陰性意味著診斷結(jié)核病可能性不大。AFB涂陰中高度疑似結(jié)核病者，NAAT陽性可作為推定結(jié)核病的證據(jù)，如NAAT陰性不能排除肺結(jié)核。適當(dāng)?shù)腘AAT包括Hologic結(jié)核分枝桿菌直接檢測試驗(MTD)(San Diego，California)和CepheidXpertMTB/Rif試驗(Sunnyvale，California)。④AFB涂陽或Hologic擴增MTD陽性且達到以下標(biāo)準(zhǔn)之一:a.既往曾接受抗結(jié)核治療;b.在至少有中度結(jié)核病發(fā)病率或原發(fā)耐多藥結(jié)核(MDR－TB)發(fā)病率高(≥2%)的國外出生或居住至少1年;c.曾與MDR－TB接觸;d.HIV感染者，進行呼吸道標(biāo)本快速分子利福平伴或不伴異煙肼藥物敏感試驗(DST)(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。⑤所有疑診肺結(jié)核的患兒均進行呼吸道標(biāo)本的分枝桿菌培養(yǎng)(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。⑥疑診肺結(jié)核無法咳出痰或痰A(chǔ)FB涂陰者，采用誘導(dǎo)痰而不是纖維支氣管鏡取樣作為初始呼吸道樣本取樣法(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑦不能通過誘導(dǎo)痰獲得呼吸道樣本的疑診肺結(jié)核者，行纖維支氣管鏡采樣(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑧所有疑診結(jié)核病者，支氣管鏡檢查后均留取痰標(biāo)本，用于AFB涂片鏡檢和分枝桿菌培養(yǎng)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑨不能獲得誘導(dǎo)痰或誘導(dǎo)痰A(chǔ)FB涂陰的疑診粟粒性肺結(jié)核和不可觸及的病變，采用纖維支氣管鏡采樣(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。⑩疑診肺外結(jié)核患者，采集病變部位標(biāo)本如胸水、腦脊液、腹水和關(guān)節(jié)液，應(yīng)進行細胞學(xué)和生化檢查(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。?疑診結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎或結(jié)核性心包炎患者局部收集的體液應(yīng)檢測腺苷脫氨酶(ADA)水平(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。?疑診結(jié)核性胸膜炎或結(jié)核性腹膜炎患者局部收集的體液應(yīng)檢測游離干擾素(IFN)－γ水平(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。?疑診肺外結(jié)核患者局部收集的標(biāo)本應(yīng)進行AFB涂片鏡檢(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。陽性結(jié)果可作為診斷肺外結(jié)核的證據(jù)，陰性結(jié)果不能除外肺外結(jié)核。?疑診肺外結(jié)核患者局部獲得的標(biāo)本應(yīng)進行分枝桿菌培養(yǎng)(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。陽性結(jié)果可作為診斷肺外結(jié)核的證據(jù)，陰性結(jié)果不能除外肺外結(jié)核。?疑診肺外結(jié)核患者局部收集的標(biāo)本應(yīng)進行NAAT(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。陽性結(jié)果可作為診斷肺外結(jié)核的證據(jù)，陰性結(jié)果不能除外肺外結(jié)核。迄今，NAAT用于痰以外標(biāo)本的檢測仍未被批準(zhǔn)。?疑診肺外結(jié)核的患者病變部位采集的標(biāo)本應(yīng)進行組織學(xué)檢查(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。由于無論假陽性或假陰性均非常罕見，陽性和陰性結(jié)果均應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)來判斷。?分枝桿菌培養(yǎng)陽性者的培養(yǎng)分離株均應(yīng)進行基因型檢查(強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。

3 藥物敏感性結(jié)核病的治療［10］

2016年8月，ATS、CDC、和IDSA聯(lián)合發(fā)布了藥物敏感性結(jié)核病治療的臨床實踐指南，該指南獲得了歐洲呼吸病學(xué)會(ERS)和國家結(jié)核控制協(xié)會(NTCA)的認同，美國兒科學(xué)會(AAP)、加拿大胸科協(xié)會、國際結(jié)核病防治協(xié)會以及WHO的代表也參與了該指南的制定。該指南與既往發(fā)布于2003年的指南［11］有所不同，首先，證據(jù)的等級采用了GRADE法;其次，ERS和NTCA等協(xié)會組織參與了指南的發(fā)布;最后，該指南未覆蓋耐藥結(jié)核菌感染的臨床診治，ATS、CDC、ERS和IDSA正在研發(fā)耐藥結(jié)核病的臨床實踐指南。該指南主要適用于結(jié)核發(fā)病率較低，分枝桿菌培養(yǎng)、分子及表型藥敏試驗、影像學(xué)檢查作為常規(guī)得以開展，資源充足的國家和地區(qū)。

盡管有所變化，新版指南仍然保留了2003版指南對結(jié)核治療的一些基本原則。結(jié)核病治療的重點是治愈病人，同時最大限度地減少結(jié)核病的傳播。結(jié)核病的治療無論選擇何種方案，均需確?；颊邎猿钟盟幒统晒ν瓿芍委煛＝Y(jié)核病成功治療的關(guān)鍵在于治療的提供者以及治療的流程而不是在于患者。合理的治療可迅速消除感染、防止耐藥、將結(jié)核致殘和致死的風(fēng)險降至最小，最大限度地防止復(fù)發(fā)。藥物敏感性肺結(jié)核的初始治療仍然首選異煙肼(INH)、利福平(RIF)、乙胺丁醇(PZA)、吡嗪酰胺(EMB)四聯(lián)療法。高度疑似結(jié)核的重癥患者在AFB涂片、分子生物學(xué)實驗和分枝桿菌結(jié)果尚未明確之前，也應(yīng)酌情積極地進行經(jīng)驗性抗結(jié)核治療。疑似結(jié)核病情危重的患者不應(yīng)因AFB涂陰而延誤經(jīng)驗性抗結(jié)核治療。指南圍繞9個PICO(人群population，干預(yù)措施intervention，比較comparators，治療結(jié)局outcomes)問題提出了相關(guān)的建議，總結(jié)如下。

3.1 治療的組織和監(jiān)督方面提出了2條建議:①在結(jié)核患者的治療過程中應(yīng)用個案管理干預(yù)(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。個案管理干預(yù)定義為患者的教育/咨詢、現(xiàn)場/家庭訪問、專家、醫(yī)療之家、護理整合協(xié)調(diào)、患者通知提醒、激勵和推動等。②采用直接觀察治療(DOT)而不是自我給藥療法(SAT)作為所有類型結(jié)核的常規(guī)給藥方法(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。

DOT指患者被直接觀察到服用了抗結(jié)核藥物，目的在于提高患者對抗結(jié)核治療的依從性［12］。DOT和SAT在改善患者病死率和疾病復(fù)發(fā)方面無明顯差異，但DOT能明顯提高治療的成功率，促進痰涂片轉(zhuǎn)陰。DOT有利于及時發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)和不規(guī)范治療情況，并能及時發(fā)現(xiàn)和處理并發(fā)癥。DOT是WHO推薦的結(jié)核病控制策略，目前也是美國和歐洲標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)核病控制策略?；谝曰颊邽橹行牡闹委熢瓌t，DOT的實施必須取得患者的配合。DOT可在辦公室、診所、患者家中或就業(yè)地點、學(xué)校等任何雙方約定的地點由受過適當(dāng)訓(xùn)練的人員提供［13］。

3.2 藥物敏感性肺結(jié)核治療方案提出了6條建議:①強化治療階段采取每日給藥方案而不是間歇給藥方案(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。②強化治療階段每周3次給藥方案僅適用于非HIV感染和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險低的患者［由藥物敏感致病菌所致肺結(jié)核，治療最初沒有空洞和(或)涂陰］(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。③每日給藥方案或每周3次給藥方案DOT很難實現(xiàn)的情況下，最初2周每日給藥，繼之每周2次給藥僅適用于非HIV感染和低復(fù)發(fā)風(fēng)險者(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。如果每周2次給藥方案用藥過程中發(fā)生漏服，則治療相當(dāng)于每周給藥1次，存在劑量不足，療效差的問題。④鞏固期采取每日給藥方案或每周3次給藥方案(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。⑤如果鞏固期采取間歇給藥方案，每周3次給藥而不是每周2次給藥(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑥不建議鞏固期每周1次INH 900 mg聯(lián)合利福噴丁600 mg的給藥方案(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。在少數(shù)情況下，每周1次以上給藥DOT難以實現(xiàn)，每周1次INH 900 mg聯(lián)合利福噴丁600 mg給藥僅考慮用于非HIV感染胸部影像學(xué)無空洞者。

3.3 HIV患者的治療提出了3條建議:①對HIV感染接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)者，采用標(biāo)準(zhǔn)的6個月每日給藥方案，其中強化期2個月INH、RIF、PZA和EMB，鞏固期INH和RIF 4個月(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。②在少數(shù)情況下HIV感染者在接受抗結(jié)核治療期間未接受ART，INH和RIF鞏固期治療額外延長3個月(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。③在抗結(jié)核治療過程中開始ART治療。CD4細胞計數(shù)＜50個/μL者最好在抗結(jié)核治療最初2周，CD4細胞計數(shù)≥50個/μL者最好在抗結(jié)核治療8～12周開始ART(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。HIV感染伴結(jié)核性腦膜炎患者除外。

美國CDC和WHO均推薦對推定和確診結(jié)核病患者常規(guī)篩查HIV感染。HIV感染結(jié)核病的治療與非HIV感染結(jié)核病的治療存在幾點重要的差異，包括HIV感染者需ART，潛在的藥物之間的相互作用，特別是利福霉素和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間的相互作用，反常的治療反應(yīng)，應(yīng)用間歇療法時所產(chǎn)生的利福霉素耐藥等。HIV感染伴結(jié)核病患者病死率較高，主要是由于免疫功能低下所致并發(fā)癥以及伴發(fā)其他HIV相關(guān)的機會性感染。預(yù)防性給予復(fù)方磺胺甲惡唑可降低HIV感染伴新近診斷結(jié)核病的發(fā)病率和病死率［14］。WHO建議，無論CD4細胞計數(shù)如何，所有HIV感染伴活動性肺結(jié)核患者均預(yù)防性給予復(fù)方磺胺甲惡唑［15］，在高收入國家，復(fù)方磺胺甲惡唑主要推薦用于CD4細胞計數(shù)低于200個/μL HIV感染者［16］。

3.4 肺外結(jié)核的治療提出了2條建議:①不建議結(jié)核性心包炎患者常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素初始輔助治療(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。②結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)采用地塞米松或強的松逐漸減量6～8周的糖皮質(zhì)激素初始輔助治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。

3.5 成年人菌陰肺結(jié)核的治療非HIV感染成年人AFB涂陰且培養(yǎng)陰性的肺結(jié)核療程4個月的治療方案是足夠的(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。

此外，指南還對藥物敏感性結(jié)核經(jīng)驗治療的時機、治療方案、藥物選擇和劑量、藥物之間的相互作用、藥物治療濃度的監(jiān)測(TDM)、藥物不良反應(yīng)、特殊人群結(jié)核的治療，包括HIV、肝腎疾病、高齡、兒童、妊娠期結(jié)核以及肺外結(jié)核的治療方面進行了詳細的闡述。

4 HAP與VAP的診治［17］

近年來，人們對HAP/VAP的認識不斷深入，對其臨床診治也積累了一些經(jīng)驗，但HAP/VAP仍然是最為常見的醫(yī)院獲得性感染(HAIs)，約占全部HAIs的22%［18］。約10%的需要機械通氣的患者診斷為VAP，過去10年VAP的患病率沒有下降［19］。2016年ATS/IDSA更新了HAP/VAP臨床診治指南，分別對HAP與VAP臨床診治的基本原則提出了指導(dǎo)性建議。本版指南與2005年版指南［20］的主要差異是:應(yīng)用GRADE法來評估證據(jù)的等級，去除了醫(yī)療保健相關(guān)肺炎(HCAP)的概念，建議各個醫(yī)療機構(gòu)推出抗菌譜來指導(dǎo)醫(yī)生優(yōu)化選擇抗生素，為了使不必要的抗生素暴露對患者的傷害降低至最小，并降低抗生素耐藥的形成，建議應(yīng)用藥敏數(shù)據(jù)指導(dǎo)治療，對多數(shù)HAP或VAP建議在降階梯治療同時縮短抗生素治療療程。

4.1 應(yīng)用微生物學(xué)方法診斷VAP和HAP①采用非侵入性采樣，半定量培養(yǎng)診斷VAP，而不是侵入性采樣定量培養(yǎng)，也不是非侵入性采樣定量培養(yǎng)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。侵入性呼吸道樣本包括通過支氣管鏡技術(shù)獲得的標(biāo)本，如支氣管肺泡灌洗液(BAL)、保護性毛刷樣本(PSB)和盲法支氣管標(biāo)本，非侵入性呼吸道標(biāo)本指氣管內(nèi)吸出物。②盡管不推薦，但有些臨床醫(yī)師有時會采用侵入性標(biāo)本定量培養(yǎng)的方法診斷VAP。定量培養(yǎng)診斷VAP的域值為PSB＜103集落形成單位(CFU)/mL，BAL＜104CFU/mL。對侵入性標(biāo)本定量培養(yǎng)低于上述域值的疑診VAP患者，停用抗生素而不是繼續(xù)應(yīng)用抗生素(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。是否停用抗生素還應(yīng)該考慮一些臨床因素，包括是否存在其他感染灶，培養(yǎng)前抗生素的使用情況，臨床疑診的程度，是否存在嚴(yán)重的膿毒癥、臨床改善情況等。③疑診HAP(非VAP)者依據(jù)微生物學(xué)結(jié)果進行治療，首選非侵入性呼吸道標(biāo)本，而不是經(jīng)驗性治療(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。本建議強調(diào)了基于呼吸道標(biāo)本和血標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果的精確靶向抗生素治療繼之降階梯治療的重要性。

4.2 應(yīng)用生物標(biāo)志物與臨床肺部感染評分(CPIS)診斷VAP和HAP對疑診HAP/VAP者，單獨采用臨床標(biāo)準(zhǔn)，而不是應(yīng)用血清PCT聯(lián)合臨床標(biāo)準(zhǔn)(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))、或BALF溶性觸發(fā)骨髓細胞表達的受體(sTREM－1)聯(lián)合臨床標(biāo)準(zhǔn)(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))、或C反應(yīng)蛋白(CRP)聯(lián)合臨床標(biāo)準(zhǔn)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))、或CPIS聯(lián)合臨床標(biāo)準(zhǔn)(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))決策是否開始抗生素治療。

4.3 VAP和HAP的初始經(jīng)驗治療①所有醫(yī)院定期生成并發(fā)布當(dāng)?shù)氐目咕V，理想的情況是具有專門針對重癥監(jiān)護人群/HAP的抗菌譜。②根據(jù)當(dāng)?shù)豓AP/HAP相關(guān)致病菌的分布和藥敏數(shù)據(jù)指導(dǎo)初始經(jīng)驗性治療。③VAP經(jīng)驗性治療覆蓋金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。HAP經(jīng)驗性治療應(yīng)覆蓋金黃色葡萄球菌(強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))，銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌(強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。④VAP經(jīng)驗治療僅在以下情況下覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA):具有抗生素耐藥高危因素、患者曾入?。?0%～20%金黃色葡萄球菌分離株為甲氧西林耐藥株的病房，或曾入住MRSA發(fā)病率未知的病房(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。⑤HAP患者如既往90天內(nèi)曾靜脈應(yīng)用抗生素、入住＞20%金黃色葡萄球菌分離株為甲氧西林耐藥株或MRSA發(fā)病率未知的病房，或具有較高的死亡風(fēng)險(包括需要呼吸支持或感染中毒休克)，建議經(jīng)驗性治療覆蓋MRSA(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。⑥VAP/HAP經(jīng)驗性治療如需覆蓋MRSA，應(yīng)用萬古霉素或利奈唑胺［強推薦，低質(zhì)量證據(jù)(HAP)，中等質(zhì)量證據(jù)(VAP)］。⑦VAP沒有抗生素耐藥風(fēng)險，曾入住ICU金黃色葡萄球菌分離株為甲氧西林耐藥株＜10%～20%，經(jīng)驗性治療僅需覆蓋甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)，而不是MRSA(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。⑧無MRSA感染風(fēng)險、無死亡風(fēng)險的HAP，經(jīng)驗性治療僅需覆蓋MSSA。⑨VAP/HAP如果經(jīng)驗性治療僅需覆蓋MSSA，建議選擇哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、左氧氟沙星、亞胺培南或美羅培南。苯唑西林、萘夫西林或頭孢唑啉是確診MSSA的首選藥物，但不用于HAP/VAP的經(jīng)驗治療(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。⑩VAP如符合下列條件之一:具有抗生素耐藥的危險因素，曾入?。?0%革蘭陰性菌分離株對單藥治療耐藥，或當(dāng)?shù)乜股厮幟魯?shù)據(jù)不可獲得的ICU，經(jīng)驗治療采用聯(lián)合應(yīng)用兩種不同類型的具有抗假單胞菌活性的抗生素(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。對沒有抗生素耐藥高危因素，曾入住革蘭陰性菌分離株對單藥治療耐藥≤10%的ICU，考慮經(jīng)驗治療單藥覆蓋銅綠假單胞菌(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。〇11HAP銅綠假單胞菌或其他革蘭陰性菌感染可能性大，如既往90天內(nèi)曾靜脈應(yīng)用抗生素或死亡風(fēng)險高的患者，聯(lián)合應(yīng)用2種不同種類的具有抗假單胞菌活性的抗生素(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))，其他HAP患者考慮單藥覆蓋銅綠假單胞菌。?疑診VAP，如果有其他藥物可選擇，避免應(yīng)用氨基糖苷類抗生素經(jīng)驗治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。HAP經(jīng)驗治療，不推薦應(yīng)用氨基糖苷類抗生素作為抗假單胞菌單藥治療(強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。〇13VAP如果有其他藥物可選擇，避免應(yīng)用多黏菌素經(jīng)驗治療(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。

4.4 抗生素治療PK/藥效學(xué)(PD)優(yōu)化HAP/VAP抗生素用法用量由PK/PD數(shù)據(jù)決定而不是生產(chǎn)廠家的處方信息決定(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。

4.5 吸入抗生素治療革蘭陰性桿菌所致VAP僅對氨基糖苷類抗生素或多黏菌素敏感，應(yīng)同時吸入和全身應(yīng)用抗生素治療，而不是僅僅全身應(yīng)用抗生素(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。

4.6 病原特異性治療①應(yīng)用萬古霉素或利奈唑胺而不是其他抗生素或其他抗生素聯(lián)合用藥治療MRSA HAP/VAP(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。②對銅綠假單胞菌所致HAP/VAP，給予目標(biāo)治療，即基于藥敏試驗選擇用藥，而不是經(jīng)驗治療(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。③對銅綠假單胞菌所致HAP/VAP不推薦氨基糖苷類抗生素單藥治療(強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。④對銅綠假單胞菌所致HAP/VAP無感染中毒休克、無高死亡風(fēng)險，有藥敏試驗結(jié)果，選擇一種分離株敏感抗生素單藥治療而不是聯(lián)合治療(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑤銅綠假單胞菌所致HAP/ VAP伴有感染中毒休克或高死亡風(fēng)險，藥敏試驗未知，應(yīng)用兩種分離株敏感的抗生素聯(lián)合治療而不是單藥治療(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。⑥產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBL)革蘭陰性桿菌所致HAP/VAP，建議選擇基于藥敏試驗和患者特異性因素的目標(biāo)治療，而非經(jīng)驗治療(強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。⑦不動桿菌屬所致HAP/VAP，如果分離株敏感，以碳青霉烯或氨芐西林/舒巴坦治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。如分離株僅對多黏菌素敏感，靜脈應(yīng)用多黏菌素(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))，同時輔助吸入多黏菌素(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))，不輔助應(yīng)用利福平(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))，不應(yīng)用替加環(huán)素(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。⑧耐碳青霉烯類病原體所致HAP和VAP，如分離株僅對多黏菌素敏感，靜脈應(yīng)用多黏菌素(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))，同時輔助吸入多黏菌素(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。

4.7 治療療程①VAP/HAP抗生素治療療程為7天［VAP(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù));HAP(強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))］。抗生素的療程應(yīng)根據(jù)患者臨床、影像學(xué)和實驗室指標(biāo)的改善情況而調(diào)整。②HAP/ VAP的抗生素治療應(yīng)及時降階梯，而不是維持不變(弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù))。③采用PCT水平聯(lián)合臨床標(biāo)準(zhǔn)，而不是僅僅應(yīng)用臨床標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)HAP/ VAP抗生素治療的終止(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。不采用CPIS指導(dǎo)抗生素治療的終止(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。

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Major clinical progresses of infectious diseases in 2016

Song Ning，Yuan Shengfang，Jia Weihua

Department of Infectious Disease，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China Corresponding author:Song Ning，Email:1469713257@qq.com

Great developments in clinical diagnosis and treatment of infectious diseases were achieved in 2016.Infectious Diseases Society of America(IDSA)has published a series of important guidelines in the management of antibiotics，diagnosis of tuberculosis in adults and children，drug sensitive tuberculosis treatment in adults and children，diagnosis and treatment of hospital acquired pneumonia(HAP)and ventilator－associated pneumonia(VAP).This article will summarize the researches of the above mentioned infectious diseases involved in the guidelines published by IDSA in 2016.

anti－bacterial agents;tuberculosis;pneumonia;diagnosis;clinical protocols;guidebooks

R978;R52;R563.1

A

1004－583X(2017)02－0152－08

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.009

2016－01－12編輯:張衛(wèi)國

宋寧，Email:1469713257@qq.com