呼瑋

(首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院呼吸內科，北京100038)

卡塔格內綜合征

呼瑋

(首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院呼吸內科，北京100038)

卡塔格內(Kartagener)綜合征是一種因纖毛運動異常引起的疾病，屬于原發(fā)性纖毛運動障礙的一種亞型。系因細胞纖毛結構或功能的異常，引起的全身多器官系統(tǒng)受損的疾病。主要表現(xiàn)為支氣管擴張，右位心或全內臟轉位，包括(或不包括)副鼻竇炎。還可伴有中耳炎、慢性鼻炎、生育能力下降等。因其發(fā)病率低，容易漏診、誤診。臨床中可通過患者典型的臨床表現(xiàn)，鼻一氧化氮檢測，黏膜纖毛功能及超微結構的鏡檢，基因檢測等診斷。目前尚無徹底治愈的方法，主要包括增強機體抵抗力，監(jiān)測患者肺功能、微生物學，氣道管理，規(guī)律的祛痰治療，合并感染時抗生素的應用等治療。隨著基因檢測的發(fā)展及臨床醫(yī)師對疾病的認識，該病可在兒童期診斷，早期干預，減緩疾病的進程。

卡塔格內綜合征;纖毛運動障礙;支氣管擴張癥;右位心;鼻竇炎

卡塔格內綜合征(Kartagener syndrome，KS)是一種遺傳性疾病，有家族遺傳傾向。常表現(xiàn)為支氣管擴張，右位心或全內臟轉位，副鼻竇炎。KS是原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)的一種亞型，文獻報道其發(fā)病率約為五萬分之一，是一種少見病，目前臨床中因醫(yī)師對該疾病認識的不足，易被漏診。本文通過綜述該病的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷流程、治療方法等，旨在提高臨床醫(yī)師對該疾病的認識，避免誤診、漏診的發(fā)生。

1 概述

KS是原發(fā)性纖毛運動障礙的一種亞型。該病系由人體內的纖毛結構和(或)功能異常所引起［1］。由支氣管擴張，右位心或全內臟轉位，副鼻竇炎三聯(lián)征組成，如患者臨床只包含前兩者，則稱不完全性KS。該癥常在兒童期發(fā)病，因醫(yī)師認識不足，易被誤診、漏診，確診年齡多在20～30歲。該病既往多被認為屬于常染色體隱性遺傳，目前發(fā)現(xiàn)有X染色體遺傳者(X染色體上的視網膜色素變性GTP酶調節(jié)因子(RPGR)基因)［2］。

2 流行病學

1904年，首先由Siewert報道1例患者，在支氣管擴張的基礎上，合并內臟轉位、副鼻竇炎。1933年，瑞士內科醫(yī)生Kartagener報道4例，并總結提出支氣管擴張、內臟轉位、副鼻竇炎“三聯(lián)征”。1935年，Kartagener和Horlacher又報道7例，并將該類疾病正式命名為KS。1975年，Camner等發(fā)現(xiàn)纖毛不能運動是產生該病的原因。1977年，Eliasson等研究發(fā)現(xiàn)具有先天性纖毛異常的患者不一定同時具有包括內臟轉位在內的全部三聯(lián)癥，故將Kartagener綜合征更名為不動纖毛綜合征(immotile cilia syndrome，ICS)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，功能異常的纖毛不總是表現(xiàn)為完全不能活動，“不動纖毛綜合征”這一名稱不夠準確［3］。1981年，Sleigh等提出PCD這一名稱。并指出該疾病是由于人體內纖毛結構、功能異常而導致的呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等全身多器官、系統(tǒng)異常表現(xiàn)的綜合征。KS患者在PCD患者的基礎上同時伴有支氣管擴張、內臟轉位，為PCD的一個亞型。KS發(fā)病率低，國外資料顯示，活產新生兒中的發(fā)病率為1∶50 000～1∶100 000，國內流行病學資料匱乏。該病在全內臟轉位(0.12‰)患者中占6%～9%［4］，在支氣管擴張(4‰)患者中占0.5%。該病有家族遺傳傾向，近親結婚發(fā)病率高達20%～30%，同胞發(fā)生率達7%～9%。

3 病因和發(fā)病機制

人體全身各處(如呼吸道、鼻旁竇、咽鼓管、輸卵管、精子、腦室等)均有纖毛分布。纖毛是上皮細胞游離面向外伸出的長的突起，每個細胞可有200根左右，具有規(guī)律節(jié)律性擺動的特性。纖毛可分為上皮纖毛和初級纖毛，初級纖毛包括感覺纖毛和結纖毛。上皮纖毛通過自身規(guī)律運動發(fā)揮其生理功能，初級纖毛可以傳導各種與生長發(fā)育有關的重要信號。

上皮纖毛由細胞膜和軸絲組成，軸絲的橫斷面是由2個并列的中央微管和外周圍繞的9組二聯(lián)微管組成。二聯(lián)微管包括A管、B兩管，其中A管由13條原纖維構成，B管由10條原纖維構成。自外周微管(A管)伸出2條臂，分別稱為外側動力蛋白臂(outer dynein arms，ODA)和內側動力蛋白臂(inner dynein arms，IDA)。外周微管之間由微管連接絲連接，中央和外周微管之間由輻射臂相連。中央微管、輻射臂和連接絲對維持纖毛整體結構起主要作用，而動力蛋白臂決定纖毛的運動。纖毛的運動是依靠動力蛋白水解ATP，分解ATP后動力蛋白臂附著于相鄰的二聯(lián)微管，使微管之間產生滑動，導致纖毛整體的運動，運動頻率約為6～12 Hz。

正常纖毛有3種狀態(tài):復原擺動、有效擺動和靜息狀態(tài)。在擺動的全過程中，纖毛首先向后擺動到平行于細胞膜表面的位置，叫做復原擺動，隨后開始向前端擺動，稱為有效擺動，有效擺動后纖毛進入短暫的靜息狀態(tài)，既完成一次完整的擺動過程，此后又開始新的循環(huán)。所有纖毛的擺動順序、一致、協(xié)調，像波浪一樣，使黏膜表面黏液及其黏附的顆粒物向體外定向推送。因此，正常結構及功能的纖毛運動具有方向性、協(xié)調性、節(jié)律性的特點。

PCD患者的纖毛結構及功能的異常類型有多種，具體包括:中央微管缺失;周圍微管數目異常;動力蛋白臂部分或全部缺失;輻射臂缺失;微管連接絲缺失;纖毛過長或過短;正常結構纖毛無序排列;正常結構纖毛運動異常等。其中，動力蛋白臂缺失是最常見的類型，約占全部異常的74%［5］。纖毛本身含有結構蛋白、組織蛋白及調節(jié)蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)有164種基因明確與纖毛結構、功能相關。其中DNAIl、DNAH5、DNAHll、RPGR、TXNDC3、OFDl、DNAI2、CCDC151等27種基因明確與PCD相關［6－7］。DNAIl是1999年發(fā)現(xiàn)的第一個與該病相關的基因，位于染色體9p21－p13，由20個外顯子、19個內含子構成，編碼699個氨基酸的蛋白。該基因僅在睪丸和氣管內表達，它的突變占PCD患者的10%，最常見的突變位點是內含子1，外顯子13、16、17，其突變可造成外側動力蛋白臂的功能障礙;DNAH5位于染色體5p15－p14，包括79個外顯子，編碼4624個氨基酸的蛋白，該基因突變占原發(fā)性纖毛運動障礙患者的28%，突變會導致外側動力蛋白臂缺陷［8］。

PCD是由纖毛結構缺陷和(或)運動異常引起的疾病，纖毛結構或運動的異常，使靶器官功能受損。如可使呼吸道黏膜上纖毛清除功能障礙，致使分泌物儲留、細菌繁殖，最終導致患者氣道內的反復感染，支氣管擴張的形成;精子纖毛結構異常，可使精子運動能力障礙，造成患者不育。在胚胎時期，胚胎內結纖毛具有引導正常胚胎心臟向左側的作用，KS患者由于結纖毛結構及功能的異常，纖毛不能發(fā)生引導作用，而使內臟的定向旋轉功能障礙，變?yōu)殡S機旋轉，從而影響內臟轉位。故有50%的原發(fā)性纖毛運動障礙患者伴有內臟轉位。

4 臨床表現(xiàn)

該類疾病患者臨床表現(xiàn)系由于全身纖毛結構、功能異常所引起，故表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)功能障礙。具體由受累的組織器官決定。

呼吸道黏膜纖毛運動障礙，可影響痰液及細菌的排出，常導致下呼吸道反復感染，反復發(fā)生的肺炎及支氣管擴張?；颊叨啾憩F(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、咯血，急性感染患者可伴發(fā)熱。肺部相關受累區(qū)域可有干濕性啰音。所有的PCD患者均存在支氣管擴張，患有該病的足月新生兒中超過80%會伴有呼吸窘迫。

鼻黏膜、鼻旁竇纖毛運動障礙患者常導致慢性鼻炎，鼻竇炎。表現(xiàn)為流涕、鼻塞。檢查可見膿性分泌物、鼻息肉等。中耳和耳咽管纖毛運動障礙患者可表現(xiàn)為慢性中耳炎，傳導性耳聾，鼓膜穿孔等。腦室纖毛運動障礙者可導致腦脊液循環(huán)障礙，患者表現(xiàn)為頭痛。妊娠期結纖毛運動障礙可伴有內臟轉位，并出現(xiàn)相應體征。原發(fā)性纖毛運動障礙患者中，60%的兒童、50%的成人伴有內臟轉位(即KS)。其他因纖毛運動障礙患者還可伴有男性不育，女性生育能力下降，尿道下裂、多指(趾)、膽道閉鎖、多囊肝、多囊腎、兒童生長發(fā)育遲滯、脊柱側彎、漏斗胸、腸旋轉不良等。

5 輔助檢查

對于PCD患者可進行多種檢查。一氧化氮呼出實驗簡單、無創(chuàng)，為推薦的篩查實驗;胸部高分辨率CT(HRCT)可觀察患者支氣管擴張的部位、范圍、形態(tài)，并可觀察心臟轉位情況;黏膜活檢為目前診斷該病的金標準;基因檢測也越來越多的應用于該病的診斷中。

5.1 影像學胸部CT可見支氣管壁增厚、擴張，伴印戒征、雙軌征，支氣管擴張多發(fā)生于中葉、下葉［9］，形態(tài)以柱狀多見，囊狀較少［10］。對于成年患者，HRCT未見支氣管擴張幾乎可排除PCD的可能［11］。HRCT較普通CT可更清晰的顯示支氣管擴張的程度、范圍。該病典型的征象為“棒狀”“水滴樣”支氣管擴張，與普通支氣管擴張有明顯差別［12］。KS患者可見內臟轉位。頭部CT可見副鼻竇黏膜增厚，竇腔增密等慢性炎癥表現(xiàn)，部分患者額竇發(fā)育不良。

5.2 一氧化氮篩查試驗人體呼出的一氧化氮是通過副鼻竇上皮一氧化氮合成酶產生的。PCD，肺囊性纖維化，急、慢性鼻竇炎，鼻息肉，上呼吸道感染等疾病患者呼出一氧化氮水平均降低，但PCD患者尤甚，呼出的一氧化氮小于正常值的10%，呼出一氧化氮＜77 nl/min，這一參考值對于PCD患者敏感度及特異度均很高，分別達到了敏感度0.98，特異度大于0.99。且該項檢查為非侵入性，操作簡便。因此，一氧化氮檢測在歐洲及北美已作為該病推薦的篩查指標［13］。進行篩查試驗時要求室溫20～30℃，相對濕度20%～60%，檢查的環(huán)境清潔，遠離窗口、粉塵、酒精等，測試前2小時患者避免劇烈運動及吸煙，禁食富含氮的食物(如菠菜、動物內臟等)及含咖啡因的飲料，以免影響測試結果［14］。Harris等［15］證實，與固定一氧化氮分析儀相比，手持一氧化氮分析儀是一種簡單、便攜、可靠的PCD篩選方法。

5.3 黏膜活檢對于PCD患者的纖毛形態(tài)和纖毛功能的觀察是臨床診斷該病的重要依據?？赏ㄟ^支氣管鏡下支氣管黏膜活檢(準確性高、創(chuàng)傷相對大)，或鼻腔黏膜活檢、刷檢(取材容易，創(chuàng)傷相對小)取材。取材時須在相對健康部位，以排除炎癥情況下所導致的繼發(fā)性纖毛運動障礙。主要的檢測方法有高速數字視頻成像(high－speed digital video imaging，HVMA)，透射電鏡(transmission electron microscopy，TEM)，免疫熒光分析法(immunofluorescence microscopy，IF)。高速數字視頻成像是通過對患者呼吸道纖毛上皮細胞的纖毛擺動幅度(cliary beat pattern，CBP)和纖毛擺動頻率(cliary beat frequency，CBF)的測定，判斷纖毛的功能的檢測方法;透射電鏡是通過對呼吸道黏膜纖毛上皮細胞的纖毛軸進行橫斷面觀察，診斷該病的檢測方法;免疫熒光分析法是利用纖毛軸絲主要組成部分的特異熒光抗體，在顯微鏡下觀察熒光分布及數量，診斷該病的檢測方法［16］。

5.4 基因檢測對于PCD的最終診斷及病因分析有重大意義，目前基因診斷已應用于臨床。如外側動力蛋白臂缺陷的PCD患者可有突變的DNAH5染色。Kim等［17］一項納入52例患者的試驗證明，基因檢測可作為黏膜活檢良好的補充，二者聯(lián)合可使該病的確診率明顯提高。

5.5 糖精試驗將糖精放入鼻腔，測定其進入口咽部的速度，以計算黏膜清除能力，正常人需10～20分鐘，而PCD患者需60分鐘以上。

5.6 肺放射性氣溶膠黏膜清除試驗具有良好的敏感度及特異度［18］。

5.7 精子分析可發(fā)現(xiàn)異常的精子運動及超微結構。

6 診斷

PCD屬于少見疾病，因臨床醫(yī)生對其認識不足，或檢查手段有限，常被誤診及漏診。有國外報告指出，即便在專門的PCD診療中心，應用篩選試驗，仍有30%的誤診率［19］。對有PCD家族史，新生兒呼吸窘迫，兒童或成年人的慢性和難治性流涕、鼻竇炎、呼吸道化膿性感染，以及不孕不育患者，醫(yī)師應提高認識，完善相關檢查。確診PCD需行黏膜活檢及電鏡檢查［20］。因除先天遺傳因素所致纖毛結構、功能改變外，多種后天因素亦可引起繼發(fā)性纖毛運動障礙，如特異毒素、局部麻醉劑、長期應用鼻減充血劑、病毒或細菌感染及手術等。因此，建議應在非急性感染部位取材，并至少需觀察100例纖毛超微結構方能做出診斷?；驒z測亦為確診的重要手段。

有研究提出PCD診斷流程:根據患者病史、癥狀、體征臨床懷疑PCD者首先進行胸部CT檢查，存在支氣管擴張者需進一步排除其他引起支氣管擴張的原因(如囊性纖維化，原發(fā)性免疫缺陷，結締組織病)，后行鼻一氧化氮檢測(降低至正常的5%～20%為陽性)，陽性者再進行鼻黏膜纖毛超微結構檢測，如發(fā)現(xiàn)結構、功能異常，方可高度懷疑PCD，最終行基因檢測確診。

KS為PCD的一個亞型，伴有內臟轉位。具有以下特點:①右位心或全內臟轉位;②支氣管擴張癥;③副鼻竇炎三聯(lián)征，即可診斷完全性KS，只具備前2項，診斷為不全性KS［21］。

7 治療

KS為先天性疾病，目前無特異性治療方法。有研究認為遠期肺功能的情況與診斷時的年齡和當時的肺功能沒有明顯關系，早期診斷并不能預防肺功能的下降［22］。但仍主張?zhí)岣邔υ摷膊〉恼J識，利用一氧化氮法篩查，使用黏膜檢查、基因檢測早期診斷。并定期監(jiān)測患者肺功能，高分辨CT。

主要治療原則是避免近親結婚，定期接受疫苗接種，預防呼吸道感染，增強機體抵抗力。加強氣道管理，給予規(guī)律的祛痰治療，通過體位引流、拍背排痰及適當的運動，有利于痰液排出［23］。精氨酸為一氧化氮前體，用精氨酸滴鼻或霧化吸入，可增加鼻腔一氧化氮濃度，促進鼻纖毛擺動，改善患者癥狀。定期對患者進行胸部影像學，肺功能，痰培養(yǎng)監(jiān)測。一旦合并感染應積極抗生素治療，控制感染［24］。流感桿菌是最常分離到的病原體(58%)，其次為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和其他鏈球菌屬［25］。有報道，長期口服小劑量阿奇霉素，可明顯減少PCD患者呼吸道中綠膿桿菌數量，減少患者急性發(fā)作頻率［26］。有學者研究認為，將ATP酶加到患者纖毛上，可使纖毛活動增加，可利用大劑量ATP酶激活原來活動欠佳的纖毛，用重組人體DNA霧化吸入，可明顯改善患者臨床癥狀及肺功能。

慢性化膿性中耳炎可行鼓膜切開置管引流術;慢性鼻竇炎患者可行鼻竇開窗引流手術;難治性支氣管擴張可行肺葉或肺段切除。肺功能第1秒用力呼出量(FEV1)＜30%，可考慮肺移植。

PCD臨床表現(xiàn)多樣、病程遷延不愈，但目前尚無根本性治療辦法。越來越多的學者開始關注其基本病因，希望通過基因治療來徹底治愈該病。目前有動物實驗研究通過將攜帶有正常DNAIl基因的病毒基因片段導入因DNAIl基因突變而出現(xiàn)纖毛功能缺陷的動物模型中，使纖毛恢復了正常節(jié)律運動。雖然目前基因治療尚未在臨床工作中廣泛開展，但隨著技術的進步、醫(yī)療水平的改善，基因治療并不遙遠。

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1004－583X(2017)02－0181－04

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.016

2016－11－08編輯:武峪峰

呼瑋，Email:13264114281@163.com