王綿，張力輝，蘇勝偶

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北石家莊050000)

2016年內(nèi)分泌代謝疾病進(jìn)展

王綿，張力輝，蘇勝偶

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北石家莊050000)

2016年的內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域又有很多熱點問題，內(nèi)容豐富，值得關(guān)注，不僅有新的大型臨床研究結(jié)果公布，而且有很多重要指南的更新或新指南發(fā)布，涵蓋糖尿病、甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松癥和腎上腺疾病等多個方面，現(xiàn)就其中主要臨床進(jìn)展進(jìn)行盤點和回顧。

糖尿病;甲狀腺;骨質(zhì)疏松;腎上腺

王綿，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，博士，主任醫(yī)師，三級教授，碩士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會糖尿病預(yù)防與控制專業(yè)委員會委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會糖尿病學(xué)專業(yè)委員會委員，河北省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會常委兼秘書，河北省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會委員，河北省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科醫(yī)師分會委員，河北省急救醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會常委兼秘書，河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌代謝委員會常委?！杜R床薈萃》雜志編委。1988年畢業(yè)至今一直從事內(nèi)分泌科的臨床工作，積累了豐富的臨床經(jīng)驗。發(fā)表論文80余篇，專著5部，獲河北省衛(wèi)生科技進(jìn)步獎3項。

2016年，內(nèi)分泌代謝領(lǐng)領(lǐng)域又有很多大事件值得總結(jié)和關(guān)注，糖尿病方面，有很多指南的更新，共識發(fā)布以及熱點研究，可以進(jìn)一步規(guī)范臨床對糖尿病的管理，甲狀腺疾病方面的進(jìn)展也不容忽視，尤其是結(jié)節(jié)與微小癌、甲狀腺相關(guān)眼病等方面的相關(guān)指南和研究結(jié)果為臨床提供了更有利的證據(jù)，指明了方向，骨質(zhì)疏松和腎上腺疾病等方面的進(jìn)展也非常值得關(guān)注。本文就主要的熱點研究、最新指南進(jìn)行梳理和介紹，希望會對臨床工作有所幫助。

1 糖尿病相關(guān)進(jìn)展

1.1 降糖藥物與心血管安全性降糖藥物的心血管安全性問題一直是關(guān)注的焦點，也是每年年終盤點繞不開的話題。2015年，2型糖尿病(T2DM)恩格列凈心血管結(jié)局事件研究(EMPA－REG OUTCOME)證實鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑恩格列凈有心血管獲益［1］，引起廣泛關(guān)注，基于此研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2016年12月批準(zhǔn)恩格列凈可用于合并心血管疾病的T2DM患者，以降低心血管死亡風(fēng)險。LEADER研究(Liraglutide Effect and Action in Diabetes:Evaluation of Cardiovascular Outcome Results－A Long Term Evaluation)，則是繼EMPA－REG OUTCOME研究結(jié)果公布之后，又一降糖藥物獲得心血管獲益的大型臨床研究，該研究是一項觀察胰高糖素樣肽1(GLP－1)受體激動劑利拉魯肽在心血管高危T2DM患者的心血管預(yù)后試驗。共納入心血管高危T2DM患者中9 340例，其中既往有明確心血管病史者81.3%，既往有高血壓病史者90%，平均糖尿病病程12.7年，平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.7%，平均年齡64.3歲，體質(zhì)量指數(shù)32.5 kg/m2，接受胰島素治療者41.8%?；颊咴诔Ｒ?guī)降糖和降壓基礎(chǔ)上隨機分為利拉魯肽組(皮下注射，最大劑量1.8 mg/d，4 468例)和安慰劑組，中位數(shù)隨訪時間3.8年，主要復(fù)合終點為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中［主要不良心血管事件(MACE)］。與安慰劑組比較，利拉魯肽組MACE終點發(fā)生風(fēng)險下降13%(HR=0.87;95%CI=0.78～0.97;P=0.01)，全因病死率下降15%(HR=0.85; 95%CI=0.74～0.97;P=0.02)。上述結(jié)果證實利拉魯肽能在高?；颊咧薪档蚆ACE風(fēng)險［2］。分析認(rèn)為利拉魯肽的心血管獲益很難用降糖作用解釋(兩組的HbA1c水平無差別)，但不排除與體質(zhì)量下降及不增加低血糖甚至減少低血糖的發(fā)生有一定關(guān)系［3］，目前的具體機制還需要進(jìn)一步研究，但可以肯定的是其心血管獲益機制不同于恩格列凈(其心血管獲益可能是通過對血流動力學(xué)的影響)。

1.2 降糖藥物的腎臟保護(hù)作用糖尿病腎臟是最常見的糖尿病微血管病變，發(fā)病率高達(dá)20%～40%，現(xiàn)已成為終末期腎病最常見病因，治療手段有限，常采取綜合治療，即降糖降壓調(diào)脂，包括針對腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物［4］。而EMPA－REG OUTCOME和LEADER兩項大型臨床研究不僅證實了心血管獲益，同時還證實具有延緩腎臟疾病進(jìn)展，保護(hù)腎功能的作用。

EMPA－REG OUTCOME研究的受試者為高危心血管疾病風(fēng)險的T2DM患者，基線時有近80%受試者已服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類藥物。微血管終點分析顯示:恩格列凈組進(jìn)展為大量蛋白尿的比例為12.2%，安慰劑組為18.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR =0.61;95%CI=0.53～0.70;P＜0.001);血清肌酐翻倍的比例分別為1.5%和2.6%，恩格列凈組的相對風(fēng)險下降44%，需要透析治療的比例分別為0.3%和0.6%，恩格列凈組的相對風(fēng)險下降55%，新發(fā)白蛋白尿的比例恩格列凈組和安慰劑組無差別。說明恩格列凈可以降低有高危心血管風(fēng)險的T2DM患者的腎臟事件，延緩腎臟疾病的進(jìn)程［5］。目前認(rèn)為其腎臟保護(hù)的潛在機制或許與高濾過改善、腎小球內(nèi)壓力下降以及其他因素有關(guān)［5－7］。恩格列凈對腎臟的保護(hù)作用是一項重要的發(fā)現(xiàn)，拓寬了糖尿病腎病的治療手段，但需要進(jìn)一步研究其具體機制，以及明確其他SGLT2抑制劑是否也有類似獲益。

LEADER研究同樣證實了利拉魯肽可以降低糖尿病微血管事件(腎臟與視網(wǎng)膜病變)16%(HR= 0.84;95%CI=0.73～0.97;P=0.02)，其中腎臟主要終點為大量蛋白尿、血清肌酐翻倍、終末期腎臟疾病及腎源性死亡組成的復(fù)合終點。而微血管獲益主要來自于大量蛋白尿發(fā)生率下降(HR=0.74，95%CI =0.61～0.91，P=0.004)，對肌酐翻倍、需要透析治療則無明顯影響［2，7］。

另外，血壓控制是糖尿病腎臟疾病綜合治療的一個方面，中國T2DM防治指南2013版指出T2DM患者血壓控制目標(biāo)為＜140/80 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)，1型糖尿病(T1DM)患者的血壓控制目標(biāo)究竟是多少可有腎臟獲益?著名的T1DM的大型研究－糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)，近期進(jìn)行了數(shù)據(jù)的二次分析，旨在評估血壓與T1DM患者腎臟預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，收縮壓＜120 mmHg與微量白蛋白尿和慢性腎臟疾病(CKD)3期發(fā)生風(fēng)險下降相關(guān)，提示對于T1DM而言，收縮壓＜120 mmHg或可有助于預(yù)防腎臟疾?。?］。

1.3 中國1型糖尿病胰島素治療指南發(fā)布該指南指出了我國T1DM治療的現(xiàn)狀和存在的問題—血糖控制達(dá)標(biāo)率低，急性并發(fā)癥(酮癥、低血糖)和慢性微血管并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他國家，而患者的壽命明顯縮短，因此急需規(guī)范T1DM的胰島素應(yīng)用。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示造成上述后果的原因主要是我國應(yīng)用胰島素泵和每日4次皮下注射胰島素治療的患者比例明顯低于歐美國家，同時血糖監(jiān)測也不規(guī)范。指南明確推薦T1DM的胰島素治療方案為每日多次胰島素注射(4次)和胰島素泵治療，對于蜜月期的患者可以考慮減少胰島素注射次數(shù)，每日≤3次小劑量胰島素(包括預(yù)混胰島素)。關(guān)于T1DM的血糖監(jiān)測，推薦血糖穩(wěn)定后每日檢測4次(早餐前、中餐前、晚餐前、睡前)，而治療開始階段或血糖波動較大時增加自我血糖監(jiān)測(SMBG)頻率至7次/d或以上(包括進(jìn)餐前后、睡前、運動前后、發(fā)生低血糖時)［9］。

1.4 糖尿病患者肥胖的管理肥胖和T2DM關(guān)系密切，統(tǒng)計資料顯示，中國糖尿病患者中超重比例達(dá)41%、肥胖比例為24.3%、腹型肥胖患者更是高達(dá)45.4%［10］。體質(zhì)量或腰圍增加不僅加重了胰島素抵抗，使糖尿病的發(fā)生風(fēng)險和血糖控制的難度增加，而且還增加了心血管風(fēng)險。最近LOOK AHEAD研究的事后比較分析顯示，超重或肥胖T2DM患者體質(zhì)量下降可以降低心血管風(fēng)險。LOOK AHEAD研究是一項多中心、隨機臨床試驗，目的是觀察通過生活方式干預(yù)減輕體質(zhì)量是否會有心血管獲益，納入超重或肥胖的T2DM患者5 145例，于2012年9月研究被提前中止，試驗結(jié)束時干預(yù)組與對照組在主要終點事件方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義［11］，2013結(jié)果公布時引起爭議不斷。而2016年的事后分析顯示，與體質(zhì)量保持不變或增加的受試者比較，第1年體質(zhì)量下降達(dá)10%的受試者心血管事件明顯下降，其中MACE或因心絞痛住院治療風(fēng)險下降21%［12］。對T2DM患者而言，如何在控制血糖的同時，兼顧體質(zhì)量，做到雙管齊下，是不容忽視的。因此，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會于2016年頒布了《中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識》，明確了糖尿病合并肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)、藥物治療原則以及手術(shù)治療的指征及術(shù)式。其中在降糖藥物的選擇方面，建議優(yōu)先選用降低體質(zhì)量或?qū)w質(zhì)量影響為中性的藥物;如果需要胰島素治療的T2DM合并肥胖者，建議聯(lián)合使用至少一種具有減重作用的其他降糖藥物;體質(zhì)量仍控制不理想者，可以聯(lián)合對糖代謝有改善作用、安全性好的減肥藥［13］。

1.5 小劑量阿司匹林用于T2DM患者心血管疾病的一級預(yù)防是否可以獲益?來自日本的一項研究(JPAD)對上述問題進(jìn)行了探討［14］。該研究是一項隨機、開放標(biāo)簽、標(biāo)準(zhǔn)性研究，納入無心血管疾病的日本T2DM患者2 539例，隨機分為小劑量阿司匹林組(每日服用阿司匹林81 mg或100 mg)和對照組(不服用阿司匹林)，中位隨訪10.3年，隨訪期間，2 160例(85%)患者堅持了原來的分配治療方案，1 620例(64%)患者完成了研究。結(jié)果顯示阿司匹林組(依從方案隊列)心血管事件發(fā)生率沒有減少(HR =1.14，95%CI=0.91～1.42)，而胃腸道出血事件發(fā)生率2%，對照組則為0.9%(P=0.03)，提示小劑量阿司匹林沒有減少心血管事件，反而增加了胃腸道出血風(fēng)險。中國T2DM防治指南2013版只建議具有高危心血管風(fēng)險的T2DM患者使用阿司匹林作為心血管疾病一級預(yù)防，不推薦心血管低風(fēng)險的T2DM患者使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防，以免增加出血風(fēng)險［4］。

1.6 多個指南及共識的更新2016年，基于更多的臨床證據(jù)，中國《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》進(jìn)行了更新。與2014版共識比較，相關(guān)的推薦基本一致，沒有更多變化，只是充實了臨床循證證據(jù)［15］。

2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥物用藥原則中國專家共識2015年的更新版也在2016年公開發(fā)表［16］。更新版增加了那格列奈的循證證據(jù)，放寬了其應(yīng)用范圍，推薦那格列奈在腎功能損害患者中無需調(diào)整劑量，對于起始用藥的腎小球濾過率(GFR)＜30 ml(min·1.73 m2)患者，應(yīng)從每餐60 mg開始。羅格列酮由于其心血管安全性問題，使其臨床應(yīng)用受到明顯限制，但對腎臟并無不良作用，鑒于此，本次更新明確指出腎功能損傷的患者可以應(yīng)用羅格列酮，無需調(diào)整劑量。通過此次更新后，腎功能1～5期全程可以應(yīng)用無需調(diào)整劑量的口服藥物由原來唯一的1種(瑞格列奈)增加到目前的4種(瑞格列奈、那格列奈、羅格列酮、利格列汀)。

此外，我國還發(fā)布了《基于腸促胰素治療藥物臨床應(yīng)用的快速建議指南》、《預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用專家共識(2016年版)》、《中國成人2型糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級預(yù)防指南》、《基于腸促胰島素治療藥物臨床應(yīng)用的快速建議指南》等指南和共識，2016年美國糖尿病協(xié)會(ADA)還更新了糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)/美國內(nèi)分泌學(xué)院(ACE)更新了糖尿病綜合管理方案的共識聲明，以上指南和共識的集中發(fā)布，必將會為臨床實踐起到指導(dǎo)和規(guī)范作用。

2 甲狀腺疾病相關(guān)進(jìn)展

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀腺微小癌甲狀腺微小癌是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，相當(dāng)一部分甲狀腺微小癌具有惰性進(jìn)展的特點，對生存幾乎不構(gòu)成威脅，尤其是老年、低危的患者更是如此，總體預(yù)后良好［17］，但部分微小癌表現(xiàn)為高危病理亞型，診斷時即有癌灶腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［18－19］。雖同為甲狀腺微小癌，但臨床預(yù)后差別很大，臨床處理需要根據(jù)患者的具體情況，詳細(xì)評估后采取合理的治療手段。而新近的一項調(diào)查顯示，目前全球范圍內(nèi)均存在不同程度的甲狀腺癌診斷和治療的過度問題，尤其是發(fā)達(dá)國家問題更為顯著［20］。如何評估患者的危險程度，不同危險分層的患者究竟該采取什么樣的方法治療，一直是爭論的焦點。既往甲狀腺全切/近全切是甲狀腺癌的主流手術(shù)方式，自2009年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》及2012年中國《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》頒布后，均推薦低危單發(fā)甲狀腺微小癌可行甲狀腺腺葉切除或甲狀腺腺葉峽部切除［21］，最新推出的2015版ATA指南也將甲狀腺腺葉切除的手術(shù)指征進(jìn)一步放寬［22］。

為了規(guī)范甲狀腺微小癌的管理，提供更加合理的診治方案，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會(CATO)結(jié)合近年來甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)的實際情況，制定了2016版中國《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》［23］，內(nèi)容涵蓋外科、病理、影像、內(nèi)分泌、核醫(yī)學(xué)等專業(yè)領(lǐng)域，指出對于具有高危因素的PTMC患者，建議外科手術(shù)治療(推薦等級B)，PTMC術(shù)式應(yīng)根據(jù)病灶臨床特性及危險評估合理選用甲狀腺腺葉+峽葉切除或全/近全甲狀腺切除術(shù)(推薦等級A);對于低危因素的PTMC患者，嚴(yán)格選擇指征并充分結(jié)合患者意愿，可考慮密切觀察隨訪(推薦等級C)。具備以下6點則為低危PTMC:①非病理學(xué)高危亞型;②腫瘤直徑≤5mm;③腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯;④無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù);⑤無甲狀腺癌家族史;⑥無青少年或童年時期頸部放射暴露史。對于PTMC術(shù)后的促甲狀腺素(TSH)抑制治療，總體原則與2012版中國《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》對非微小甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的TSH抑制治療相同［21］。而新版ATA指南中也將低危甲狀腺癌的TSH抑制治療目標(biāo)進(jìn)行了適當(dāng)放寬:如果術(shù)后血清中測不到甲狀腺球蛋白或甲狀腺球蛋白抗體，則術(shù)后1年(初治期)TSH水平控制在0.5～2.0 mU/L，如血清甲狀腺球蛋白仍可測得，TSH的控制目標(biāo)為0.1～0.5 mU/L，之后如無復(fù)發(fā)跡象，TSH控制目標(biāo)仍為0.5～2.0 mU/L［22］。

除此之外，AACE/ACE/意大利內(nèi)分泌協(xié)會(AME)發(fā)布了甲狀腺結(jié)節(jié)診斷與管理指南2016版［24］。該指南是對2006版及2010版指南的更新，覆蓋了甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和治療的多個方面，旨在優(yōu)化目前的甲狀腺結(jié)節(jié)以及甲狀腺腫臨床診斷及管理實踐，但不包括甲狀腺癌的管理。指南從9大方面對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷和治療提出了建議，涉及臨床評估和診斷、超聲和其他影像學(xué)檢查、甲狀腺活檢、實驗室檢查、放射性核素掃描、管理和治療、妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)、兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的評估，與2012版中國《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》基本一致，其中對于甲狀腺結(jié)節(jié)的管理和治療部分有所不同，該指南是依據(jù)細(xì)針穿刺抽吸活檢(FNA)的結(jié)果將患者分為5種情況，即非診斷性、良性病變、交界性病變、可疑惡性病變和惡性病變，然后就上述5種情況分別進(jìn)行了詳細(xì)推薦，其中對FNA診斷為良性結(jié)節(jié)的管理包括隨訪(包括臨床隨訪、超聲隨訪、FNA隨訪，根據(jù)患者的不同情況采取不同的隨訪方式)和醫(yī)學(xué)治療(包括TSH抑制治療，良性結(jié)節(jié)手術(shù)指征、無水乙醇注射治療、消融治療及放射性碘治療)，每種醫(yī)學(xué)治療的適宜人群均做了詳細(xì)推薦。

2.2 Graves眼病(GO)GO的治療一直是內(nèi)分泌專業(yè)的難題，沒有很好的治療方法，2008年中國甲狀腺疾病診治指南發(fā)布后，靜脈激素治療GO已得到多數(shù)臨床醫(yī)生的認(rèn)可，但具體的治療方案則有多種，且各有利弊，一直沒有統(tǒng)一。2016年3月，歐洲甲狀腺學(xué)會/歐洲Graves眼病專家組(EUGOGO)結(jié)合近年的循證證據(jù)發(fā)布了GO管理指南［25］。該指南對2008年EUGOGO的專家共識進(jìn)行了更新，其中最引人注目的是關(guān)于中重度活動性眼病的治療給出了更加詳盡可行的方案，包括一線、二線治療的用藥選擇、藥物劑量及療程、不良反應(yīng)等，使臨床醫(yī)生更易掌握。其中新指南強調(diào)靜脈大劑量糖皮質(zhì)激素(GCs)治療仍是目前中重度活動性GO的首選方案，其療效及耐受性明顯優(yōu)于口服給藥。具體方案為:大多數(shù)患者甲潑尼龍500 mg起始，每周1次，持續(xù)6周，隨后減為250 mg每周1次，持續(xù)6周，累積劑量4.5 g，1個療程12周。對于病情嚴(yán)重者，甲潑尼龍可以750 mg起始，每周1次，持續(xù)6周，隨后減為500 mg每周1次，持續(xù)6周(累積劑量7.5 g)。安全性方面，建議大劑量激素治療前要評估肝酶水平、肝炎標(biāo)記物、血糖及肝臟超聲，同時由于甲潑尼龍單次劑量＞500 mg或累計劑量＞8 g的不良反應(yīng)增加兩倍，因此，建議單次劑量不超過750 mg，累計劑量＜8 g，同時避免連續(xù)2天治療［26］。指南還明確指出大劑量激素治療的禁忌證，即近期感染病毒性肝炎、肝功能明顯異常、嚴(yán)重心血管疾病、精神異常者以及沒有控制的高血壓和糖尿病。當(dāng)GCs治療弊大于利時，需要選擇其他治療方案。指南推薦了4種二線治療方案，包括第2次GCs沖擊治療、眼眶照射治療、GCs環(huán)孢素A治療及利妥昔單抗治療，臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的具體情況選擇二線治療方案［27］。對于輕度突眼，除了控制危險因素以及局部應(yīng)用人工淚液等常規(guī)治療外，該指南推薦對于病程較短者給予為期6個月的硒制劑，可以改善患者眼部表現(xiàn)和生活質(zhì)量，預(yù)防GO進(jìn)展［25，28］。

3 AACE/ACE頒布了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療指南［29 ］

該指南是AACE 2010指南的更新版，新指南對女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療提出了明確的建議，為了便于讀者掌握，指南以問答的形式從12個問題入手提出了42個推薦，總體而言，簡明扼要重點突出。包括:①如何進(jìn)行骨折風(fēng)險評估和骨質(zhì)疏松的診斷。②診斷骨質(zhì)疏松時，如何進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑u價。③骨骼健康的根本措施。這部分明確指出要檢測血清25－羥維生素D3［25(OH)D3］的水平，對骨質(zhì)疏松患者需要將25(OH)D3的水平維持在≥30 μg/L，低于該水平時需要補充維生素D，維生素D的常規(guī)補充劑量為1 000～2 000 IU/d，如果存在肥胖、吸收障礙、移植患者、某些種族、老年人還需要加大補充劑量。同時推薦≥50歲的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者鈣攝入量1 200 mg/d。④需要藥物治療的人群;⑤用于治療骨質(zhì)疏松的藥物有哪些?推薦一線治療藥物為雙膦酸鹽類(包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉)和地諾單抗(狄諾塞麥);如果不能口服雙膦酸鹽，可以選用特立帕肽、地諾單抗或唑來膦酸;雷洛昔芬和伊班膦酸鈉可作為補充治療，用于預(yù)防骨質(zhì)疏松性椎骨骨折。與我國2011年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南的推薦不同之處在于將地諾單抗納入了治療骨質(zhì)疏松的藥物［30］。⑥治療過程中需要檢測的指標(biāo);⑦如何判斷治療骨質(zhì)疏松是否成功。⑧治療的療程。該指南明確指出了不同治療藥物的療程，建議口服雙膦酸鹽治療中危患者療程5年，高?；颊忒煶萄娱L至6～10年，特立帕肽治療周期不能超過2年;靜脈滴注唑來膦酸治療中?；颊忒煶?年，治療高?；颊忒煶?年。2016年意大利骨質(zhì)疏松診治指南也明確指出了不同抗骨質(zhì)疏松藥物的療程而且更加詳盡:阿侖膦酸鈉治療3～5年、利塞膦酸鈉治療5年或唑來膦酸治療3年后，重新評估為低危者［BMD T值＞－2和(或)評估期間未發(fā)生骨折］，建議停止治療;如果重新評估仍為高危(T值≤－2.5 SD且評估期間曾發(fā)生骨折)，則建議阿侖膦酸鈉療程延長至10年，利塞膦酸鈉延長至7年，唑來膦酸延長至6年。該指南對椎骨骨折風(fēng)險較高者，推薦阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸為一線藥物;非椎骨骨折風(fēng)險較高者，推薦阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸，其次是利塞膦酸鈉;而髖部骨折風(fēng)險較高者，推薦利塞膦酸鈉、唑來膦酸，其次是阿侖膦酸鈉［31］。而我國指南則沒有明確推薦抗骨質(zhì)疏松藥物的療程［30］。⑨單藥治療還是聯(lián)合治療?明確指出不主張聯(lián)合治療，但應(yīng)用雌二醇治療更年期綜合征或應(yīng)用雷洛昔芬治療乳腺癌的患者如果存在骨折高風(fēng)險時可以聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽、地諾單抗或特立帕肽，另外，地諾單抗和特立帕肽聯(lián)合治療對骨密度的改善優(yōu)于其他藥物單藥治療，但缺乏骨折方面的數(shù)據(jù)。⑩是否需要連續(xù)治療。?椎體增大考慮壓縮性骨折嗎??什么樣的患者需要轉(zhuǎn)診給內(nèi)分泌專家或骨質(zhì)疏松專家。指南最后還給出了治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的流程圖［29］。

4 腎上腺疾病相關(guān)進(jìn)展

4.1 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(PAI)臨床指南美國內(nèi)分泌學(xué)會(Endocrine Society)發(fā)布了PAI臨床指南，PAI臨床癥狀多不典型，常常被忽視，造成漏診，該指南的推出是為了提高對PAI的診療水平。指南首先從5大方面進(jìn)行了推薦，包括需要進(jìn)行診斷與鑒別的人群、理想的診斷試驗、成年人PAI的治療、PAI患者腎上腺危象的預(yù)防與治療、其他的監(jiān)測要求，之后詳細(xì)闡述了做出相應(yīng)推薦的理由和證據(jù)。最后還對以后的研究進(jìn)行了展望。關(guān)于PAI患者的診斷，推薦促腎上腺素刺激試驗為確診試驗，建議靜脈滴注標(biāo)準(zhǔn)劑量促腎上腺皮質(zhì)激素(成人或≥2歲的兒童劑量為250 μg)30分鐘或60分鐘皮質(zhì)［32］醇峰值低于500 nmol/L(18 μg/dL)提示腎上腺皮質(zhì)功能減退的診斷，如果促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗不可行，建議測定晨起血漿皮質(zhì)醇水平初步判定腎上腺皮質(zhì)功能［PAI＜140 nmol/L(5 μg/dL)］，同時還需測定血漿促腎上腺皮質(zhì)激素水平(＞正常上限兩倍)。治療方面，推薦所有確診PAI的患者接受糖皮質(zhì)激素治療，建議優(yōu)先考慮應(yīng)用短效糖皮質(zhì)激素，成年患者建議給予氫化可的松(15～25 mg/d)或醋酸可的松(20～35 mg/d)治療，分2～3次服用，最大劑量在清晨服用，如果每天服用3次，則最后一次服用的藥物劑量最小，而且服藥時間不能晚于睡前4～6小時，具體服藥次數(shù)及劑量要根據(jù)患者情況，采用個體化治療。并建議3～5 mg/d的潑尼松龍治療作為氫化可的松的替代方案，不建議應(yīng)用地塞米松。糖皮質(zhì)激素替代治療期間建議根據(jù)臨床指標(biāo)(如體質(zhì)量、血壓、體能、糖皮質(zhì)激素過量的體征)調(diào)整糖皮質(zhì)激素治療劑量，而不建議進(jìn)行激素水平檢測。

4.2 原發(fā)性醛固酮增多癥(簡稱原醛癥)診斷治療專家共識及指南［33］原醛癥是引起繼發(fā)性高血壓常見原因之一，既往認(rèn)為原醛癥發(fā)病率不高，但近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，原醛癥在我國的發(fā)病率達(dá)7.1%［34］，國外報道在難治性高血壓中甚至高達(dá)17%～23%。該共識詳細(xì)闡述了需要進(jìn)行原醛癥篩查的人群、具體篩查方法;原醛癥的確診試驗以及不同確診試驗的優(yōu)缺點;原醛癥的分型診斷;基因分型;不同類型原醛癥的治療方法。其中推薦6種人群需要進(jìn)行原醛癥的篩查:①持續(xù)性血壓＞160/100 mmHg、難治性高血壓(聯(lián)合使用3種降壓藥物，其中包括利尿劑，血壓＞140/90 mmHg;聯(lián)合使用4種及以上降壓藥物，血壓＜140/90 mmHg);②高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥;③高血壓合并腎上腺意外瘤;④早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(＜40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者;⑤原醛癥患者有高血壓的一級親屬;⑥高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停。推薦將血漿醛固酮與腎素活性比值(ARR)作為原醛癥首選篩查指標(biāo)，常用診斷切點為30(醛固酮單位為ng/dl)或750(醛固酮單位為pmol/L);篩選試驗陽性患者還需要進(jìn)一步做確診試驗(口服高鈉飲食、氟氫可的松試驗、生理鹽水輸注試驗及卡托普利試驗);確診原醛癥后進(jìn)一步還需進(jìn)行分型診斷，包括影像學(xué)檢查和雙側(cè)腎上腺靜脈采血(AVS)，首選的影像學(xué)檢查為計算機斷層掃描(CT)，而分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)則為AVS;懷疑家族性原醛癥者需要進(jìn)行基因檢測;具體的治療方法與分型有關(guān)，推薦單側(cè)醛固酮瘤或單側(cè)增生首選手術(shù)治療，特發(fā)性醛固酮增多癥首選藥物治療，安體舒通為一線藥物，依普利酮為二線藥物［33］。

2016年，美國內(nèi)分泌學(xué)會聯(lián)合美國心臟病協(xié)會、歐洲內(nèi)分泌學(xué)會、歐洲高血壓學(xué)會、國際內(nèi)分泌外科學(xué)會、國際內(nèi)分泌學(xué)會、國際高血壓學(xué)會和日本內(nèi)分泌學(xué)會/高血壓學(xué)會，制定了最新版原發(fā)性醛固酮增多癥指南，該指南是對2008年版的更新。其重要更新之一是收縮壓的篩查切點由160 mmHg降至150 mmHg(我國的篩選切點為160 mmHg)，關(guān)于ARR診斷切點、確診試驗、分型診斷、基因檢測及治療方法的推薦與我國共識基本相同，但總體而言新版指南篩查對象更加寬泛，ARR診斷切點更趨于嚴(yán)格，更新了流程圖，增加了家族性醛固酮增多癥的進(jìn)展，簡化了特殊典型病例的診斷過程，如表現(xiàn)典型者［自發(fā)性低血鉀，血漿腎素活性低于檢測下限，血漿醛固酮水平大于554 pmol/L(20 ng/dl)］可不做確診試驗，直接進(jìn)行分型診斷;年齡小于35歲，有自發(fā)性低血鉀，血漿醛固酮水平明顯升高，CT顯示典型單側(cè)腺瘤者可以不做AVS［35－36］。

4.3 嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療的專家共識［37］國外報道在普通高血壓門診中嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma，PCC)和副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma，PGL)(二者統(tǒng)稱PPGL)的患病率為0.2%～0.6%，在腎上腺意外瘤中約占5%，故PPGL是一種少見的內(nèi)分泌疾病，但高血壓患者的病因診斷常常需要篩查PPGL，且PPGL疑難復(fù)雜，有必要規(guī)范臨床的診斷和治療。共識推薦有以下表現(xiàn)時需要進(jìn)行PPGL的篩查:①有PPGL的癥狀和體征，尤其是有陣發(fā)性高血壓發(fā)作者;②使用多巴胺D2受體拮抗劑、擬交感神經(jīng)類、阿片類、去甲腎上腺素或5－羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物可誘發(fā)PPGL癥狀發(fā)作者;③腎上腺意外瘤伴有或不伴有高血壓者;④有PPGL家族史或PPGL相關(guān)遺傳綜合征家族史的患者;⑤有PPGL既往史的患者。對PPGL的診斷，共識推薦血漿游離或尿甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素濃度檢測是首選PPGL生化檢驗(強烈推薦，高質(zhì)量證據(jù))，其次可檢測血或尿去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺濃度以幫助診斷;而藥理激發(fā)試驗和抑制試驗的特異性和敏感性較差，且有一定風(fēng)險，不推薦使用。關(guān)于定位診斷，推薦首選CT(推薦，中等質(zhì)量證據(jù))，必要時可采用磁共振成像(MRI)或功能影像學(xué)，包括間碘芐胍顯像(MIBG)、生長抑素受體顯像、18氟－脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F－FDG－PET/CT)，其中推薦18FFDG－PET/CT用于腎上腺外的交感性PGL、多發(fā)性、惡性的PPGL的首選定位診斷。同時推薦對所有PPGL患者進(jìn)行基因檢測，可根據(jù)患者的腫瘤定位和兒茶酚胺生化表型選擇不同類型的基因檢測(強烈推薦，高質(zhì)量證據(jù))。PPGL的治療首選手術(shù)，其中對大多數(shù)PCC患者推薦腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，PGL患者行開放式手術(shù)，惡性PPGL可采取131I－MIBG治療(MIBG顯像陽性患者)或放療。

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Clinical advances in endocrine and metabolic disease in 2016

Wang Mian，Zhang Lihui，Su Shengou

Department of Endocrinology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China Corresponding auther:Wang Mian，Email:wangmian66@sina.com

In 2016，more highlights in the field of endocrine metabolism need concern.A lot of clinical researches were published，and also many important guidelines were updated or issued，covering diabetes，thyroid disease，osteoporosis and adrenal gland disease，here we review some of the main clinical advances.

diabetes mellitus;thyroid gland;osteoporosis;adrenal gland

R587.1;R322.51;R681

A

1004－583X(2017)02－0139－07

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.007

2017－01－10編輯:王秋紅

王綿，Email:wangmian66@sina.com