張青霞，侯凱旋

藥師對住院患者氟喹諾酮類藥物相關(guān)嚴(yán)重心律失常的干預(yù)研究

張青霞1*，侯凱旋2

目的 通過對心臟科使用喹諾酮類藥物的住院患者進(jìn)行干預(yù)，減少住院患者氟喹諾酮類藥物相關(guān)嚴(yán)重心律失常的發(fā)生。方法 通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)和回顧2015年10-12月心臟科所有使用氟喹諾酮類藥物的住院患者資料，獲取QT間期延長發(fā)生的危險因素；臨床藥師對2016年2-4月心臟科所有使用氟喹諾酮類藥物的入院患者進(jìn)行入院醫(yī)囑重整，根據(jù)患者存在的致QT間期延長的危險因素進(jìn)行評估，并進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)及用藥監(jiān)測，并與回顧病例進(jìn)行比較，評價干預(yù)的效果。結(jié)果 2015年10-12月心臟科使用氟喹諾酮的住院患者共33例，QT間期延長12例，其中1例出現(xiàn)室速、2例出現(xiàn)室顫(其中1例死亡)；2016年2-4月使用氟喹諾酮類藥物的心臟科住院患者20例，QT間期延長7例，無1例出現(xiàn)心律失常。結(jié)論 心臟科使用氟喹諾酮類藥物的住院患者常合并多種致QT間期延長的危險因素，所以更容易發(fā)生嚴(yán)重的心律失常，因此在心內(nèi)科使用氟喹諾酮類藥物時，需密切監(jiān)測，及時進(jìn)行干預(yù)，保障患者用藥安全。

住院患者；氟喹諾酮；藥源性QT間期延長；影響因素；嚴(yán)重心律失常；干預(yù)

0 引言

氟喹諾酮類藥物屬化學(xué)合成抗菌藥，因其具有抗菌譜廣、半衰期較長等特點(diǎn)，在臨床上得到廣泛使用[1]，尤其對于社區(qū)獲得性肺炎的治療，喹諾酮類藥物是常用藥物之一[2]，目前，臨床常用的品種有左氧氟沙星和莫西沙星等。但是氟喹諾酮類藥物存在一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，如QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(Torsade de pointes，Tdp)及室顫，甚至導(dǎo)致死亡。QT間期延長如果伴有復(fù)極不均一性的增大，稱為QT間期延長綜合征(又稱長QT間期綜合征，LQTS)。LQTS心電圖還可以表現(xiàn)出T波以及U波的異常，早搏后的代償間歇及心率減慢時易于發(fā)生TdP，進(jìn)而引發(fā)室顫、心臟停搏及猝死等嚴(yán)重的心律失常。有研究顯示，氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常的發(fā)生率為每年0.47‰[3]。司帕沙星與格帕沙星則因為致QT間期延長而退市。國內(nèi)外也有許多關(guān)于莫西沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星導(dǎo)致QT間期延長和Tdp的報道[4-12]；FDA在2016年5月發(fā)布了關(guān)于限制氟喹諾酮類藥物使用的安全通告[13]。雖然氟喹諾酮類藥物引起的LQTS以及Tdp是致死性的，但是可防可治。本研究旨在探討如何對心臟科使用喹諾酮類藥物的住院患者進(jìn)行干預(yù)，以減少嚴(yán)重致死性心律失常的發(fā)生，保障患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧組：本院2015年10-12月使用氟喹諾酮類藥物的心臟科所有住院患者；干預(yù)組：本院2016年2-4月使用氟喹諾酮類藥物的心臟科所有住院患者。

1.2 涉及的氟喹諾酮類藥物品種 我院氟喹諾酮類藥物有莫西沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。但在兩組的患者資料中，使用的只有莫西沙星(拜復(fù)樂250 mL∶0.4 g/瓶，0.4 g/片)和左氧氟沙星(利復(fù)星100 mL∶0.2 g/瓶，0.1 g/片)。

1.3 方法

1.3.1 QT間期延長的定義及危險因素的確定 根據(jù)美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)學(xué)會2010年發(fā)布的院內(nèi)獲得性LQTS防治建議，推薦QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms。不論男性或女性，QTc>500 ms都屬于明顯的異常。我國目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究中QT間期延長的定義：QTc>500 ms或用藥后QTc延長>60 ms(QTc：校正的QT間期，常采用Bazett公式：QTc=QT·RR-1/2)。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)獲得導(dǎo)致QT間期延長及促發(fā)Tdp的危險因素[14-15]，以及危險因素相應(yīng)的分值(見表1)[16]。評分分層：低危(<7分)，中危(7～10分)，高危(>10分)。見表1。

表1 QTc延長危險評分表

1.3.2 回顧組QT間期延長評分及嚴(yán)重心律失常發(fā)生情況 通過患者的病歷號，查閱電子病歷系統(tǒng)和紙質(zhì)病歷，獲得QT間期延長相關(guān)的危險因素信息并進(jìn)行評分，記錄是否發(fā)生嚴(yán)重心律失常。

1.3.3 干預(yù)組危險因素的獲取及干預(yù) 每天通過審核心臟科住院患者的醫(yī)囑，對每個使用氟喹諾酮類藥物的患者進(jìn)行QT間期延長危險因素評分，根據(jù)危險評分的分層及其他相關(guān)指南[15]涉及的致QT間期延長及促發(fā)Tdp的危險因素進(jìn)行干預(yù)。主要包括：①適應(yīng)證；②用法用量，包括是否根據(jù)肝腎功能進(jìn)行調(diào)整；③滴注時間：莫西沙星0.4 g至少輸注90 min，左氧氟沙星0.2 g至少輸注60 min；④QT間期；⑤血鉀；⑥合用藥物。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況統(tǒng)計 回顧組：心臟科2015年10-12月出院患者586例，使用氟喹諾酮類藥物者33例，平均年齡(69±11)歲。33例中使用莫西沙星12例，左氧氟沙星21例。干預(yù)組：心臟科2016年2-4月出院患者537例，使用氟喹諾酮類藥物者20例，平均年齡(72±10)歲。20例中使用莫西沙星13例，左氧氟沙星8例(其中1人先后使用兩種藥物)。干預(yù)組氟喹諾酮類藥物的使用率(3.7%)低于回顧組(5.6%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.132)。見表2。

表2 回顧組與干預(yù)組>65歲、女性及合并心梗/心衰人數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(例，%)

2.2 回顧組與干預(yù)組QT間期延長危險因素評分的統(tǒng)計 見表3。

2.3 干預(yù)情況的統(tǒng)計

2.3.1 部分QT間期延長危險因素統(tǒng)計 適應(yīng)證不合理：回顧組7例中有6例為起搏器植入術(shù)、射頻消融術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防用藥，1例為肝酶升高5倍以上使用莫西沙星；干預(yù)組3例為起搏器植入術(shù)預(yù)防使用左氧氟沙星；合并QT間期延長藥物：回顧組9例中有7例合用胺碘酮，2例使用西酞普蘭；干預(yù)組2例分別應(yīng)用氟西汀和胺碘酮。見表4。

表3 回顧組與干預(yù)組的評分分層例數(shù)統(tǒng)計(例)

注：P=1.000(回顧組有1例在2015年10-12月住院2次)；對回顧組和干預(yù)組的評分進(jìn)行秩和檢驗：P=0.582；對回顧組和干預(yù)組的評分分層進(jìn)行秩和檢驗：P=1.000

表4 部分QT間期延長危險因素的統(tǒng)計結(jié)果(例，%)

2.3.2 干預(yù)措施的統(tǒng)計 干預(yù)組干預(yù)前QT間期延長危險評分高危的患者有2例，其中1例為急性心梗合并低鉀血癥(K+∶3.00 mmol/L)患者，評分為12分，莫西沙星使用前QTc為494 ms，使用1次后，藥師及時建議將莫西沙星換為頭孢哌酮舒巴坦，并進(jìn)行補(bǔ)鉀治療，醫(yī)生接受建議。停藥后QTc逐漸縮短，第3天QTc恢復(fù)到442 ms。另1例為94歲女性心衰合并社區(qū)獲得性肺炎患者，入院時使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合莫西沙星進(jìn)行抗感染治療；使用莫西沙星前QTc為479 ms，血鉀為4.05 mmol/L，莫西沙星使用1次后，QTc延長至515 ms，當(dāng)時血鉀為3.84 mmol/L，由于使用莫西沙星控制感染有效，所以藥師建議先進(jìn)行補(bǔ)鉀，血鉀水平上升到4.96 mmol/L時，QTc縮短至492 ms，感染控制平穩(wěn)后藥師建議停用莫西沙星，停藥后第2天QTc恢復(fù)到440 ms。

干預(yù)組干預(yù)前QT間期延長危險評分中危的患者有10例。其中3例均為心肌梗死患者合并肺部感染，使用藥物為莫西沙星，在使用2～6 d內(nèi)出現(xiàn)了QT間期延長，經(jīng)過補(bǔ)鉀治療,QT間期仍然延長，藥師密切監(jiān)測QT間期變化以及血鉀水平，在感染控制有效后，藥師及時建議停用莫西沙星，停用后患者QTc恢復(fù)到440 ms左右；對于其余7例患者，其中2例患者存在不合理用藥現(xiàn)象(1例合用胺碘酮，另1例出現(xiàn)可能由地高辛引起的室速)，及時建議醫(yī)生停用氟喹諾酮類藥物，其余5例藥師全程監(jiān)測其QTc和血鉀水平，對于血鉀水平低于4.00 mmol/L的患者，提醒醫(yī)生及時補(bǔ)鉀，7例患者均未出現(xiàn)QT間期的延長，病情平穩(wěn)出院。

干預(yù)組干預(yù)前QT間期延長危險評分低危的患者有8例。其中1例患者用藥前QTc為527 ms，用藥1次后，藥師及時建議醫(yī)生停用莫西沙星，停藥第3天QTc恢復(fù)為434 ms；另1例患者由于病竇綜合征準(zhǔn)備行起搏器置換術(shù)入院，入院時QTc為321 ms，術(shù)前使用左氧氟沙星1次后，QTc延長至453 ms，達(dá)到QT間期延長的標(biāo)準(zhǔn)，藥師認(rèn)為適應(yīng)證不合理，及時建議醫(yī)生停用藥物；其余6例患者藥師全程監(jiān)測其QTc和血鉀水平，對于血鉀水平低于4.00 mmol/L的患者，提醒醫(yī)生及時補(bǔ)鉀，6例患者均未出現(xiàn)QT間期的延長，病情平穩(wěn)出院。

2.4 出現(xiàn)QT間期延長及嚴(yán)重心律失常的統(tǒng)計 出現(xiàn)QT間期延長的例數(shù)：回顧組12例(41.4%)，6例為女性(50.0%)，7例伴有低鉀(58.3%)，血鉀范圍2.82～4.84 mmol/L，2例合并胺碘酮；干預(yù)組7例(35.0%)，6例為女性(85.7%)，2例伴有低鉀(28.65%)，血鉀范圍3.30～4.80 mmol/L。QT間期延長的患者均合并2項以上的危險因素。

發(fā)生室性心律失常的例數(shù)：回顧組3例，其中1例出現(xiàn)室速、2例出現(xiàn)室顫(其中1例死亡)，2例室顫的患者均為女性，年齡分別為66歲和87歲，且都伴有低鉀血癥，其中1例診斷有心梗及心衰，且合并使用袢利尿劑；干預(yù)組未出現(xiàn)出現(xiàn)心律失常(見表5)。干預(yù)組的嚴(yán)重心律失常發(fā)生率較回顧組明顯下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.282)。

表5 嚴(yán)重心律失常發(fā)生情況比較(例)

3 討論

心臟科使用氟喹諾酮類藥物的住院患者多合并多種導(dǎo)致QT間期延長及Tdp發(fā)生的危險因素，本研究中使用氟喹諾酮類藥物的患者合并高齡、女性、心梗/心衰及合用利尿劑比例分別為67.9%、36.4%、41.5%、49.1%。其中QT間期延長的患者均合并2項及以上的危險因素。此外，心臟科的住院患者常合并使用其他可導(dǎo)致心律失常的藥物，如美托洛爾、地高辛等。因此，對心臟科使用氟喹諾酮類藥物的住院患者，我們一定要高度警惕并積極干預(yù)。

對于心臟科使用氟喹諾酮類藥物的住院患者，如果合并2項及以上QT間期延長危險因素，對其進(jìn)行QT間期延長的危險因素評分，根據(jù)文獻(xiàn)報道，評分為低、中、高危的患者QT間期延長的發(fā)生率分別為15%、37%和73%[16]，而QT間期延長的患者易于發(fā)生Tdp，進(jìn)而可以引發(fā)室顫、心臟停搏以及猝死等嚴(yán)重的心律失常[14]。對于評分屬于高危的患者，對其病情進(jìn)行評估，如果病情許可，建議首先換為其他對QT間期無影響的抗菌藥物；如果必須使用氟喹諾酮類抗菌藥物，應(yīng)該在嚴(yán)密監(jiān)測QTc變化的前提下，干預(yù)其他危險因素，如：血鉀水平、合并QT間期延長的藥物。指南建議對于服用QT間期延長藥物和藥物導(dǎo)致QT間期延長并誘發(fā)Tdp的患者，血鉀補(bǔ)充到4.50～5.00 mmol/L是合理的[17]。從本研究的干預(yù)案例也可以證實，當(dāng)血鉀水平升高到4.00 mmol/L，患者的QTc明顯下降；原則上盡量避免合用其他致QT間期延長的藥物，如果必須合用，應(yīng)密切監(jiān)測QTc的變化，并且盡量使用最小的劑量和最短的療程。

臨床中還存在一些不合理用藥的情況，如：適應(yīng)證、用法用量、滴注時間及用藥禁忌。適應(yīng)證的不合理主要涉及氟喹諾酮類藥物的圍手術(shù)期預(yù)防用藥問題。根據(jù)《2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，心血管手術(shù)(心臟手術(shù)、心臟永久起搏器植入)推薦第一、二代頭孢菌素，MRSA感染高發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高?；颊呖捎?去甲)萬古霉素；射頻消融術(shù)建議使用1次第一代頭孢菌素；因此，在心臟科住院患者圍手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用方面，應(yīng)減少喹諾酮類圍手術(shù)期預(yù)防用藥的使用，保障用藥的安全性與合理性；用法用量與輸注時間：氟喹諾酮類藥物的致QT間期延長作用屬于劑量相關(guān)性的不良反應(yīng)，左氧氟沙星劑量應(yīng)該根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整，本研究中存在未根據(jù)腎功能進(jìn)行相應(yīng)劑量調(diào)整的案例；另一方面，如果輸注速度過快，體內(nèi)的藥物濃度較高，QT間期延長的程度隨藥物濃度增加而升高，可增加包括Tdp在內(nèi)的室性心律失常的危險性[8]，所以要嚴(yán)格按照說明書控制氟喹諾酮類藥物的輸液速度(莫西沙星0.4 g至少輸注90 min，左氧氟沙星0.2 g至少輸注60 min)。用藥禁忌：心臟科住院患者常合并房顫，而胺碘酮是房顫患者的常用藥物，胺碘酮(可達(dá)龍)說明書(2013年4月3日修訂)明確提到禁止與莫西沙星聯(lián)用。

從研究結(jié)果中可以看出，干預(yù)組中無1例發(fā)生惡性心律失常，可能由于研究病例數(shù)的原因，兩組惡性心律失常發(fā)生率并無顯著差異，提示臨床醫(yī)生應(yīng)該嚴(yán)格限制氟喹諾酮類藥物的適應(yīng)證、保證用法用量、滴注時間、并用藥物的正確性，并且對于QT間期延長高?；颊?，在用藥前后進(jìn)行QTc和血鉀水平的動態(tài)監(jiān)測。本研究針對的是使用氟喹諾酮類藥物的心臟科住院患者，如果想要推廣至其他科室的住院患者，可能需要進(jìn)一步的探索。

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Intervention in inpatients with fluoroquinolone related serious arrhythmia by pharmacist

ZHANG Qing-xia1*,HOU Kai-xuan2

(1.Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China;2.School of Chemical Biology and Pharmaceutical Science,Capital Medical University,Beijing 100069,China)

Objective To reduce fluoroquinolone related serious arrhythmias in inpatients through the intervention of cardiac hospitalized patients with use of quinolones.Methods Through a review of relevant literatures and data on all cardiology inpatients who used fluoroquinolones from October to December in 2015,the risk factors of QT prolongation occurrence were collected.Clinical pharmacists reformed the medical advices on all hospitalized patients in cardiology department from February to April in 2016 who took fluoroquinolones,and evaluated according with the risk factors of QT prolongation,and complied corresponding intervention and medication monitoring,then compared with the review cases to evaluate the effect of intervention.Results The number of hospitalized cardiology patients who used fluoroquinolones was 33 cases.From October to December in 2015,in which,there were 12 cases of QT prolongation,1 case of ventricular tachycardia and 2 cases of ventricular fibrillation (including one death).The number of patients who used fluoroquinolones in hospitalized cardiology department was in 20 cases,7 cases had QT prolongation,but no case had arrhythmia.Conclusion The use of fluoroquinolones in hospitalized cardiology patients is often associated with many risk factors for QT prolongation,and therefore they are more prone to develop severe arrhythmia,so when fluoroquinolones are used in cardiovascular department,we need to closely monitor and perform timely intervent to ensure the medication safety in patients.

Inpatient；Fluoroquinolones；Drug-induced QT prolongation；Factors；Serious arrhythmia；Intervention

2016-07-11

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)化學(xué)生物學(xué)與藥學(xué)院，北京 100069

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201701024