劉 晨 吳 龍 蔣宏傳 李 杰 劉 軍 王淑珍*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100020；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院乳腺外科，北京 100020)

· 臨床研究 ·

乳腺癌術(shù)后并發(fā)婦科生殖道惡性腫瘤的高危因素分析

劉 晨1吳 龍1蔣宏傳2李 杰2劉 軍2王淑珍1*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100020；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院乳腺外科，北京 100020)

目的 探討乳腺癌術(shù)后并發(fā)婦科惡性腫瘤病人的高危因素。方法對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院收治的乳腺癌術(shù)后并發(fā)婦科惡性腫瘤病人進(jìn)行隨訪，按照病例組∶對(duì)照組=1∶4的比例選取未并發(fā)婦科惡性腫瘤的乳腺癌病人作為對(duì)照組，收集病人乳腺癌相關(guān)資料、月經(jīng)生育相關(guān)資料、腫瘤家族史等資料，采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件Logistic回歸。結(jié)果乳腺癌并發(fā)的婦科惡性腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌。單因素分析顯示，初潮年齡(OR=6.5，95%CI：2.37～27.81)、一級(jí)親屬腫瘤家族史(OR=3.57，95%CI：1.27～10.06)、乳腺或婦科惡性腫瘤家族史(OR=5.13，95%CI：1.47～17.92)、合并糖尿病(OR=2.12，95%CI：1.32～12.70)是乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的高危因素。術(shù)后內(nèi)分泌治療(OR=0.29，95%CI：0.11～0.78)、術(shù)后定期婦科檢查(OR=0.33，95%CI：0.12～0.86)降低乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的危險(xiǎn)。多因素分析顯示，乳腺或婦科惡性腫瘤家族史(P=0.003，OR=5.951)、初潮年齡早(P=0.000，OR=9.909)、患有糖尿病(P=0.010，OR=9.842)是乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的高危因素，乳腺癌術(shù)后定期婦科檢查(P=0.037，OR=0.268)是其保護(hù)性因素。結(jié)論腫瘤家族史尤其是乳腺或婦科惡性腫瘤家族史、初潮年齡早、合并糖尿病是乳腺癌術(shù)后發(fā)生婦科惡性腫瘤的高危因素，術(shù)后定期婦科檢查是避免并發(fā)婦科惡性腫瘤的保護(hù)性因素。

乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌；卵巢癌；高危因素

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占女性所有惡性腫瘤的25%，2012年，全球約有170萬(wàn)乳腺癌發(fā)病[1]。流行病學(xué)資料[2-3]顯示盡管近年乳腺癌術(shù)后卵巢癌的發(fā)病率呈降低趨勢(shì)，乳腺癌術(shù)后子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌發(fā)生率明顯高于普通人群。乳腺癌術(shù)后并發(fā)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的病人，預(yù)后遠(yuǎn)較原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌差。因此對(duì)乳腺癌術(shù)后并發(fā)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的高危個(gè)體的干預(yù)性治療，有望降低乳腺癌術(shù)后子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的發(fā)生，改變這組乳腺癌病人預(yù)后。但乳腺癌術(shù)后并發(fā)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌高危因素尚不明確，尚無(wú)可靠指標(biāo)確定高危個(gè)體。本研究對(duì)乳腺癌術(shù)后并發(fā)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌病人進(jìn)行病例-對(duì)照研究，探討乳腺癌術(shù)后發(fā)生婦科惡性腫瘤的高危因素，為高危個(gè)體的確定奠定基礎(chǔ)，為高危人群進(jìn)行系統(tǒng)管理提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)科檢索2002年1月1日至2013年2月31日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院普外科收治的乳腺癌病人共1 610人，對(duì)其進(jìn)行電話及門(mén)診隨訪，接受隨訪者1 332人，隨訪率83%。并發(fā)婦科惡性腫瘤的病人共24例，其中2例婦科惡性腫瘤在乳腺癌之前發(fā)病。

多原發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①各個(gè)腫瘤在病理上均為惡性；②各個(gè)腫瘤獨(dú)立存在，排除互為轉(zhuǎn)移的可能性；③腫瘤發(fā)生在不同的部位，兩者互不延續(xù)。從發(fā)生的時(shí)間上分為同時(shí)性和異時(shí)性，間隔<6個(gè)月為同時(shí)性，>6個(gè)月為異時(shí)性。

1.2 研究方法

查閱所有乳腺癌病人病例資料，并由專人對(duì)其進(jìn)行隨訪，采集病人信息：乳腺癌病人一般情況、確診日期、分期、病理類型、手術(shù)方式、術(shù)后化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)、內(nèi)分泌治療、是否曾口服避孕藥及激素替代治療、孕產(chǎn)次、初潮、絕經(jīng)年齡、婦科檢查及患病情況、腫瘤家族史、合并癥等。剔除乳腺癌之前發(fā)病的婦科惡性腫瘤病人2例，共22例作為病例組，按照病例組∶對(duì)照組=1∶4的比例選取年齡相近(±1歲)、手術(shù)時(shí)間相近、未并發(fā)婦科惡性腫瘤的病人88例作為對(duì)照組，采用病例-對(duì)照研究方法進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤病人的臨床病理特征

2.1.1 一般情況

研究期內(nèi)完成隨訪的1 332例乳腺癌病人中，共有24例乳腺癌合并婦科惡性腫瘤，占同期收治乳腺癌病人的18.00‰。，其中卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌各12例。其中包含1例三重癌，在乳腺癌術(shù)后6年患原發(fā)子宮內(nèi)膜癌，子宮內(nèi)膜癌術(shù)后4年罹患原發(fā)胃癌。

2.1.2 發(fā)病年齡

乳腺癌發(fā)病年齡為31～74歲，平均年齡(53.21±11.24)歲，中位年齡53.5歲，其中有乳腺癌或婦科惡性腫瘤家族史者共6人，其乳腺癌發(fā)病平均年齡為(49.00±10.41)歲，無(wú)乳腺癌或婦科惡性腫瘤家族史者共18人，其乳腺癌發(fā)病平均年齡為(54.61±11.43)歲，二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.30)。婦科惡性腫瘤發(fā)病年齡為33～80歲，平均年齡(57.50±11.07)歲，中位年齡57歲。

2.1.3 間隔時(shí)間

24例雙原發(fā)癌中，23例為異時(shí)性癌，占95.8%，間隔時(shí)間12～168個(gè)月，中位間隔時(shí)間48月，1例為同時(shí)性癌，占4.2%。有2例發(fā)生在乳腺癌之前，分別為卵巢癌1例，在乳腺癌前132個(gè)月確診，子宮內(nèi)膜癌1例，在乳腺癌前24個(gè)月確診。其余病人的婦科惡性腫瘤均在乳腺癌后發(fā)病。15例病人在乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)或與乳腺癌同時(shí)患婦科惡性腫瘤，占乳腺癌術(shù)后發(fā)病的婦科惡性腫瘤病人的68.2%(15/22)，以卵巢癌為主，占45.5%(10/22)，子宮內(nèi)膜癌占22.7%(5/22)，其余病人婦科腫瘤為散發(fā)性發(fā)生。

乳腺癌術(shù)后兩癌發(fā)病平均間隔時(shí)間與乳腺癌發(fā)病年齡的關(guān)系如表1所示，二者無(wú)顯著相關(guān)性。

2.2 乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的高危因素分析

病例組平均年齡(52.82±11.08)歲，對(duì)照組平均年齡(52.88±10.11)歲，2組病人年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表1 兩癌發(fā)病平均間隔時(shí)間與乳腺癌發(fā)病年齡

Age/aNumberofcasesMeantime/monthP30-457 70±51．310．74446-601151．45±40．0661-75458．75±24．55

2.2.1 單因素比較

初潮、腫瘤家族史、乳腺-婦科惡性腫瘤家族史、術(shù)后內(nèi)分泌治療、合并糖尿病、規(guī)律婦科檢查(至少1次/年)均是乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的影響因素，而乳腺癌病理類型、激素受體表達(dá)、術(shù)后化療、術(shù)后內(nèi)分泌治療、是否口服避孕藥、患乳腺癌時(shí)是否絕經(jīng)、孕次、產(chǎn)次差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不具有相關(guān)性。詳見(jiàn)表2。

表2 各高危因素與乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤危險(xiǎn)性分析

OC：oral contraceptives；ER：estrogen receptor；PR：progesterone；*8 cases of Tamoxifen，and 3 cases of Latrozol；**27 cases of Tamoxifen， and 41 cases of Latrozol.

2.2.2 多因素logistic回歸分析

將乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤作為因變量，初潮、腫瘤家族史、乳腺-婦科惡性腫瘤家族史、術(shù)后內(nèi)分泌治療、合并糖尿病、定期婦科檢查作為自變量，建立非條件多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示乳腺-婦科惡性腫瘤家族史、初潮年齡早、患有糖尿病是乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，定期婦科檢查是其保護(hù)性因素。詳見(jiàn)表3。

表3 乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤高危因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示乳腺癌并發(fā)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的總發(fā)病率為18‰，遠(yuǎn)高于普通人群。其中68%女性生殖道原發(fā)腫瘤發(fā)生在乳腺癌術(shù)后5年以內(nèi)，以卵巢癌更為顯著，Berkowitz等[5]的研究顯示，50歲以后診斷乳腺癌的病人5年內(nèi)再發(fā)卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，而40歲以下的年輕乳腺癌病人術(shù)后并發(fā)卵巢癌的危險(xiǎn)性明顯升高，與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果還顯示乳腺癌術(shù)后定期婦科檢查明顯降低婦科惡性腫瘤的危險(xiǎn)，是乳腺癌術(shù)后婦科惡性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)性因素，定期婦科檢查可以及時(shí)診斷癌前病變或早期腫瘤，因此乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)的監(jiān)測(cè)對(duì)早期診斷乳腺癌并發(fā)的女性生殖道原發(fā)惡性腫瘤非常重要。

本研究顯示腫瘤家族史尤其是乳腺-婦科惡性腫瘤家族史是乳腺癌術(shù)后并發(fā)女性生殖道惡性腫瘤的高危因素，病例組中乳腺或婦科惡性腫瘤家族史陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組(27%與6.8%，OR=5.125)，提示具有乳腺或婦科惡性腫瘤家族史的病人所具有的特殊遺傳背景，與再發(fā)生殖道惡性腫瘤有關(guān)。與Bergfeldt等[6]對(duì)瑞典乳腺癌病人術(shù)后并發(fā)生殖道惡性腫瘤的研究結(jié)果相似。

Pike等[7]的研究顯示，初潮年齡遲兩年，發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)性下降18%。有研究[8]顯示晚絕經(jīng)病人發(fā)生卵巢癌的相對(duì)危險(xiǎn)度增加，絕經(jīng)年齡≥52歲時(shí)，其發(fā)生卵巢癌的比值比是44歲以下絕經(jīng)病人的1.9倍，提示累計(jì)排卵數(shù)與卵巢癌相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，并發(fā)女性生殖道惡性腫瘤的乳腺癌病人的初潮年齡更早[(13.65±1.57)歲vs(14.46±1.21)歲，P=0.013]，提示初潮早是乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素之一。另有研究[9-10]顯示未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)年齡與卵巢癌發(fā)生的相關(guān)性，與本研究的結(jié)論相近，但本研究?jī)H為一個(gè)中心的資料，病例數(shù)少，可能存在偏倚。

糖尿病與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系已經(jīng)為業(yè)界所公認(rèn)。近年來(lái)已注意到糖尿病與卵巢癌的關(guān)系，Yang等[11]的研究顯示，18.5%的卵巢癌病人合并糖尿病，顯著高于普通人群中糖尿病的患病率。趙群等[12]對(duì)北京地區(qū)卵巢惡性腫瘤發(fā)病危險(xiǎn)因素的分析顯示，糖尿病是黏液性卵巢癌的危險(xiǎn)因素之一。本病例-對(duì)照研究顯示糖尿病是乳腺癌術(shù)后并發(fā)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分層分析顯示乳腺癌合并糖尿病病人術(shù)后不僅子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)也增加。提示并發(fā)乳腺癌的糖尿病病人是子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的高危人群，糖代謝異常與卵巢癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與胰島素抵抗相關(guān)。

三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌病人的術(shù)后內(nèi)分泌治療，有研究[13]顯示與乳腺癌術(shù)后子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)，本課題組的前期研究[14-15]及其他研究[16]均顯示TAM增加子宮內(nèi)膜息肉及子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)，而與子宮內(nèi)膜腺癌無(wú)顯著相關(guān)。近年來(lái)第3代芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療，來(lái)曲唑通過(guò)抑制芳香化酶的產(chǎn)生，抑制絕經(jīng)后婦女雄激素的外周轉(zhuǎn)化，降低血漿雌激素，沒(méi)有TAM的雌激素樣作用，理論上認(rèn)為無(wú)增加子宮內(nèi)膜病變的機(jī)制。本研究的分層分析顯示44例乳腺癌術(shù)后服用來(lái)曲唑病人中3例并發(fā)婦科惡性腫瘤，31例未服用藥物者11例并發(fā)婦科惡性腫瘤，其發(fā)生婦科惡性腫瘤的OR值0.13(95%CI0.03～0.53)，顯示其在乳腺癌術(shù)后對(duì)婦科生殖道惡性腫瘤發(fā)生中的保護(hù)作用。

綜上所述，乳腺癌并發(fā)婦科生殖道惡性腫瘤，主要在乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生。乳腺及婦科惡性腫瘤家族史、初潮年齡早、患有糖尿病是乳腺癌并發(fā)婦科惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，定期婦科檢查是其保護(hù)性因素。因此，重視對(duì)乳腺癌術(shù)后的隨訪監(jiān)測(cè)，提高對(duì)具有高危因素病人的系統(tǒng)管理，是預(yù)防乳腺癌術(shù)后并發(fā)婦科生殖道惡性腫瘤的重要措施。

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編輯 孫超淵

Risk factor of second primary gynecological malignancy among women with breast cancer surgery

Liu Chen1， Wu Long1， Jiang Hongchuan2， Li Jie2， Liu Jun2， Wang Shuzhen1*

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China; 2.DepartmentofBreastSurgery，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China)

Objective To investigate the risk factor of second primary gynecological malignancy among women diagnosed with breast cancer.Methods In order to examine these factors in women with breast cancer who develop subsequentgynecological malignancy, a case-control study was performed. All the patients and control cases were enrolled from Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University with the casevscontrol ratio of 1∶4. Information concerning possible risk factors were extracted from hospital records and compared with matched controls. χ2and multivariate Logistic regression analysis were performed with SPSS18.0 statistical software for data statistics. Results Among the cases followed, 12 cases of ovarian cancer and 12 cases of endometrial cancer were diagnosed. Univariate analysis suggested that factors such as menarche early than 13 years (OR=6.5,95%CI：2.37-27.81), family history of cancer(OR=3.57,95%CI：1.27-10.06 ),family history of breast and/or gynecological cancer(OR=5.13,95%CI：1.47-17.92 ),diabetes mellitus(OR=2.12,95%CI：1.32-12.70 )were possibly connected with a significantincreased risk of subsequent gynecological malignancy,while endocrine therapy(OR=0.29,95%CI：0.11-0.78 ), gynecologic examination termly(OR=0.33,95%CI：0.12-0.86 )were significantdecreased risk of subsequent gynecological malignancy. Further multivariate Logistic regression analysis showed that heredity of breast and/or gynecological malignancy (P= 0.003,OR= 5.951), the early menarche age (P= 0.000,OR= 9.909), diabetes (P= 0.010,OR= 9.842) are risk factors of the breast cancer subsequent gynecological malignancy. Gynecological examination termly after breast cancer (P= 0.037,OR= 0.268) was a protective factor.Conclusion Patients of breast cancer with heredity for breast and/or gynecological cancer, early menarche age, suffered from diabetes have a higher risk of subsequent gynecological malignancy .It was recommended that breast cancer surveillance should including gynecologic examination termly which may be a protective factor from subsequent gynecological malignancy.

breast cancer; endometrial cancer; ovarian cancer; risk factors

北京市朝陽(yáng)區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(1612)。This study was supported by Social Development Planning of Chaoyang District of Beijing(1612).

時(shí)間：2017-01-17 23∶21

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2321.002.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.019]

R 73

2016-08-01)

*Corresponding author， E-mail：shuzhenwangd@163.com