周鳳，劉維新，于艷紅，邢俊偉，楊慧珊，李虹，蘭雨桐

（1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，沈陽 110001；2.寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院感染科，浙江 寧波 315000）

高脂飲食對AOM/DSS誘導的小鼠不同周期潰瘍性結腸炎的影響及白細胞介素6的改變

周鳳1，2，劉維新1，于艷紅1，邢俊偉1，楊慧珊1，李虹1，蘭雨桐1

（1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，沈陽 110001；2.寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院感染科，浙江 寧波 315000）

目的 觀察高脂飲食對氧化偶氮甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠不同周期潰瘍性結腸炎（UC）及其不典型增生的影響以及血液中白細胞介素6（IL?6）的改變。方法 DSS組、DSS+AOM組、DSS+高脂組、DSS+AOM+高脂組小鼠以DSS水3 d+滅菌水4 d為1個循環(huán)周期全程交替口服，并設立正常對照組，每組12只。前3周每周第1天DSS+AOM組及DSS+AOM+高脂組小鼠腹腔注射AOM（10 mg/kg）。分段處死小鼠，采用疾病活動指數、病理組織學評分判斷炎癥程度，ELISA法檢測血清中IL?6水平。結果 單純使用DSS可建立UC模型。在第9個循環(huán)周期末處死的小鼠中，正常對照組與DSS組無不典型增生發(fā)生，DSS+高脂組不典型增生率為25%（1/4），而DSS+AOM組為50%（2/4），DSS+AOM+高脂組為75%（3/4），但DSS組與DSS+高脂組、DSS+AOM組與DSS+AOM+高脂組、DSS組與DSS+AOM組、DSS+高脂組與DSS+AOM+高脂組比較，不典型增生率均無統計學差異（均P＞0.05）。DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組的疾病活動指數、病理組織學評分分別大于對應的DSS組和DSS+AOM組（P＜0.05）。DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組血清IL?6水平雖高于對應的DSS組和DSS+AOM組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 高脂飲食可能是UC及其不典型增生的一種致病因素。

高脂飲食；潰瘍性結腸炎；不典型增生；白細胞介素6

炎癥性腸病是一種病因尚不明確的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病。炎癥性腸病是結直腸癌的高危因素之一［1］，長期反復的炎癥會導致結腸黏膜不典型增生甚至癌變的發(fā)生［2］。有研究［3］表明，UC相關性結直腸癌的發(fā)生過程不再依照“腺瘤→癌變”的經典模式，而是遵循炎癥→不典型增生（低度、高度）→癌的演變過程。白細胞介素6（interleukin?6，IL?6）是白細胞介素家族中的多功能細胞因子，具有調節(jié)免疫應答、誘導急性期蛋白及調節(jié)腫瘤生長等作用。炎癥性腸病中，維持大腸慢性炎癥的CD4+T細胞主要依賴IL?6的抗凋亡作用。大量研究［4?6］顯示，IL?6在UC的炎癥發(fā)生及癌變過程中具有重要作用，它不但能維持炎癥的慢性過程，還能促進異常細胞的發(fā)生，對T細胞和腫瘤細胞起抗凋亡作用。流行病學研究［7?8］證實，高脂飲食可能增加炎癥性腸病和結直腸癌的發(fā)病率，但尚缺少高脂飲食對炎癥性腸病向癌癥進展影響的研究。OKAYASU等［9］利用致癌劑氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）與致炎劑葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS），在實驗動物中首次驗證反復黏膜壞死和再生對腫瘤形成的促進作用，較單純使用AOM或DSS的實驗周期大為縮短。該方法已被逐步優(yōu)化，目前已成為常用的腸炎相關結直腸癌動物模型之一。本研究擬通過建立AOM/DSS誘導的UC及其不典型增生模型，并給予高脂飲食干預，檢測IL?6的變化，進一步探討高脂飲食對炎癥及其癌變進展的影響，為臨床治療和預防提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

選用雄性6周齡Balb/c小鼠60只，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供。適應性喂養(yǎng)1周，恒溫（23±2）℃，恒濕50%±10%，晝夜循環(huán)。

1.2 實驗材料

分子量為36 000～50 000的DSS，購自美國MP?BIO公司；AOM（A5486?25MG），購自美國Sigma公司；小鼠IL?6 ELISA試劑盒，購自北京方程生物科技有限公司。高脂飼料：豬油（21%）、膽固醇（0.15%）、基礎飼料（78.85%），購自北京科奧協力飼料有限公司。其余材料均為實驗室自備。

1.3 實驗方法

1.3.1 造模及分組：配制DSS飲用水，將分子量為36 000～50 000的DSS溶于滅菌水中，配置成3%的DSS溶液。隨機將小鼠平均分為5組，分別為正常對照組和4個實驗組，每組12只。實驗組包括正常飲食的DSS組（DSS誘導UC）、DSS+AOM組（AOM/ DSS聯合誘導UC癌變）以及高脂飲食的DSS+高脂組、DSS+AOM+高脂組。正常對照組予以滅菌水自由飲用，不作任何處理。除正常對照組外，4個實驗組均以自由飲用3%的DSS水3 d+自由飲用滅菌水4 d為1個循環(huán)周期，重復9個周期。DSS+AOM組及DSS+AOM+高脂組小鼠在前3個循環(huán)周期的每周第1天，腹腔注射AOM（10 mg/kg）。

1.3.2 標本采集：于第1、3、5、7個循環(huán)周期末各組處死2只小鼠，第9個循環(huán)周期末處死各組剩余小鼠。處死前采用摘眼球法取血，放于EP管中。將每只小鼠整段結腸取出，沿縱軸切開，用生理鹽水沖凈后明確炎癥部位，截取1cm組織固定于10%甲醛溶液中，常規(guī)石蠟包埋、制作組織切片、常規(guī)HE染色后封片，光鏡下觀察結腸組織病理改變的情況。采用ELISA法檢測各組小鼠血清中IL?6的水平。

1.3.3 疾病活動指數的評估：每日記錄小鼠的體質量、大便性狀和便血情況。評分方法［10］：體質量無下降，大便性狀、顏色正常各計0分；體質量下降＜5%，大便松散、顏色正常各計1分；體質量下降5%～＜10%，大便松散、黑便各計2分；體質量下降10%～＜15%，大便稀便、黑便各計3分；體質量下降≥15%，大便稀便、肉眼血便各計4分。計算總評分，作為每只小鼠的疾病活動指數，以評估疾病活動情況。

1.3.4 不同喂養(yǎng)方式下小鼠體質量差值比較：記錄小鼠的體質量，計算第1、3、5、7、9循環(huán)周期末小鼠體質量與初始體質量的差值，采用方差分析方法比較各組體質量變化是否相同。

1.3.5 病理組織學損傷評分：在光鏡下觀察結腸組織切片。評分方法［10］：無潰瘍、無炎癥、無肉芽腫、無纖維化、無病變各計0分；小潰瘍＜3 mm、輕度炎癥、有肉芽腫、病變局限于黏膜下層各計1分；大潰瘍≥3 mm、重度炎癥、病變深度達肌層、重度纖維化各計2分。合計總分，評估組織損傷情況。癌變標準［11］包括不典型增生和癌變。

1.3.6 ELISA法檢測血清IL?6水平：選取第1、5、7、9循環(huán)周期末小鼠，采用摘眼球法取血，存于-80℃冰箱，待ELISA檢測時解凍分離血清血漿，選用血清。嚴格參照ELISA試劑盒說明進行操作。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行分析，數據以x±s表示。各樣本均數的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗。多個樣本表達率的比較及多重比較采用χ2檢驗，相關性采用Spearman等級相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況及疾病活動指數

4個實驗組小鼠在第1個循環(huán)周期癥狀不明顯。第3個循環(huán)周期開始后第3天小鼠出現精神萎靡、懶動等癥狀，DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組小鼠體毛凌亂明顯，大便次數增多、質稀，出現黑便，改正常飲水第2天癥狀改善，大便松散，仍有黑便，體質量下降。第5個循環(huán)周期開始后第3天4個實驗組每組分別有3～6只小鼠出現大便顏色變深、黑便或血便，改正常飲水后第3天血便消失，但仍有黑便，DSS+AOM+高脂組有1只小鼠稀便。第7個循環(huán)周期開始后第2天4個實驗組小鼠出現稀便、黑便，第3天出現血便，改正常飲水后第3天血便消失，有稀便、黑便，DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組尤為明顯。第9個循環(huán)周期開始后第2天4個實驗組所有小鼠均出現稀便，部分小鼠有肉眼血便，第3天全部可見肉眼血便，改正常飲水第4天部分小鼠仍有腹瀉及便血癥狀，DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組較明顯。正常對照組小鼠精神、活動、食量、大便性狀正常，體毛柔順?？傮w可見，DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組的疾病活動指數大于對應的DSS組和DSS+AOM組（P＜0.05），但DSS+AOM組與DSS組、DSS+AOM+高脂組與DSS+高脂組比較，疾病活動指數的差異無統計學意義（P＞0.05）。4個實驗組的疾病活動指數均大于正常對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同喂養(yǎng)方式下小鼠體質量差值

表1 第1、3、5、7、9循環(huán)周期末各組小鼠疾病活動指數Tab.1 Disease activity index of 5 groups of mice at the end of 1，3，5，7，and 9 cycles

4個實驗組中9個循環(huán)周期小鼠體質量差值變化總體呈緩慢增長或不增長趨勢，期間有體質量下降。起初DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組小鼠體質量增長高于對應的DSS組和DSS+AOM組，第3個循環(huán)周期末開始，DSS+高脂組和DSS+AOM+高脂組小鼠體質量下降，在第5、9個循環(huán)周期末，DSS+高脂組、DSS+AOM+高脂組體質量差值分別小于DSS組、DSS+AOM組，差異有統計學意義（P＜0.05）；第5個循環(huán)周期開始，DSS+AOM組、DSS+AOM+高脂組體質量增長分別小于DSS組及DSS+高脂組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 光鏡下結腸病理組織學評估

表2 第1、3、5、7、9循環(huán)周期末各組小鼠實驗前后體質量差值（g）Tab.2 Body weight growth of 5 groups of mice at the end of 1，3，5，7，and 9 cycles（g）

4個實驗組在第1個循環(huán)周期末處死的小鼠中結腸組織輕度水腫，炎癥細胞浸潤不明顯；第3個循環(huán)周期末處死的小鼠中結腸組織明顯充血水腫，部分黏膜上皮損傷脫落，伴有不同程度的腺體結構消失；第5個循環(huán)周期末處死的小鼠中發(fā)現小潰瘍病灶，炎癥細胞浸潤多在黏膜下層，固有腺體萎縮；第7個循環(huán)周期末可見多發(fā)小潰瘍灶，黏膜壞死、糜爛，炎癥細胞較前增多，黏膜下層可見淋巴結節(jié)，伴有纖維化出現。第9個循環(huán)周期末DSS+AOM組、DSS+高脂組及DSS+AOM+高脂組有不典型增生的表現，如細胞核大深染、核型不規(guī)則、核分裂像增多、核質比例增多等。DSS組未見不典型增生表現。正常對照組小鼠結腸黏膜上皮完整，腺體排列規(guī)整，無充血水腫及糜爛潰瘍。第7個循環(huán)周期末，病理組織學評分DSS組小于DSS+AOM組、DSS組小于DSS+高脂組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；第9個循環(huán)周期末，病理組織學評分DSS組小于DSS+ AOM組、DSS+高脂組小于DSS+AOM+高脂組、DSS組小于DSS+高脂組、DSS+AOM組小于DSS+AOM+高脂組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。4個實驗組病理組織學評分均大于正常對照組（P＜0.05）。見表3。第9個循環(huán)周期末處死的小鼠中，正常對照組與DSS組無不典型增生發(fā)生，DSS+高脂組不典型增生率為25%（1/4），DSS+AOM組為50%（2/4），DSS+AOM+高脂組為75%（3/4），DSS+AOM+高脂組小鼠結直腸不典型增生率大于正常對照組（P＜0.05），但DSS組與DSS+高脂組、DSS+AOM組與DSS+AOM+高脂組、DSS組與DSS+AOM組、DSS+高脂組與DSS+AOM+高脂組比較，不典型增生率均無統計學差異（均P＞0.05）。第9個循環(huán)周期末各組小鼠結腸病理圖片見圖1。

2.4 ELISA法檢測血清IL?6水平

表3 第1、3、5、7、9循環(huán)周期末各組小鼠病理組織學評分Tab.3 Pathohistological index of 5 groups of mice at the end of 1，3，5，7，and 9 cycles

圖1 第9個循環(huán)周期末各組小鼠結腸病理圖片Fig.1 Pathological pictures of colon of 5 groups of mice at the end of 9 cycles

4個實驗組中血清IL?6水平隨循環(huán)周期的增加而逐漸升高，明顯高于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。DSS+高脂組、DSS+AOM+高脂組小鼠血清IL?6水平大于對應的DSS組、DSS+AOM組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。在第9個循環(huán)周期末，小鼠血清IL?6水平DSS組小于DSS+AOM組、DSS+高脂組小于DSS+AOM+高脂組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

近年來，隨著生活方式及飲食習慣的改變，UC的發(fā)病率在世界各地呈逐漸增高趨勢，且與結直腸癌的發(fā)病關系密切。有研究［12］發(fā)現，UC相關性結直腸癌僅占所有結直腸癌的1%～2%，但在導致UC患者死亡的因素中占了15%，可認為UC癌變是造成UC患者死亡的主要原因之一。其病因和發(fā)病機制尚不明確，目前認為生活環(huán)境、飲食習慣、免疫系統、遺傳等多因素的改變均可能在UC癌變過程中發(fā)揮重要的作用［13］。

高脂飲食與結腸炎、結直腸癌的發(fā)病密切相關。研究［14］證明高脂飲食可能增加小鼠UC的患病率，徐德魁等［15］發(fā)現結腸炎小鼠給予高脂飲食后結腸局部炎癥加重，表明高脂飲食可能是UC的一個致病因素。其機制可能為脂類在消化道代謝分解的產物，如次級膽酸、硫化氫等，損害腸道微環(huán)境，誘發(fā)結腸黏膜炎癥。炎癥的不斷累積可導致不典型增生的發(fā)生，甚至發(fā)生癌變。高脂飲食是肥胖的主要原因，而肥胖被大多數研究者認為是一種“低度炎癥狀態(tài)”。肥胖相關的炎癥在癌癥發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用［16］。目前缺少高脂飲食對UC癌變的相關實驗及臨床研究。

表4 第1、5、7、9循環(huán)周期末各組小鼠血清IL?6水平（pg/mL）Tab.4 Level of serum IL?6 at the end of 1，5，7，and 9 cycles（pg/mL）

IL?6是一種多效能細胞因子，其與受體結合形成IL?6/IL?6R/gpl30復合物進行信號傳導，誘導轉錄激活子3活化，進而發(fā)揮其生物學功能。它的主要生物學作用包括調節(jié)免疫應答和造血系統、誘導急性期蛋白及調節(jié)腫瘤生長等。炎癥性腸病中，不論是克羅恩病還是UC，維持大腸慢性炎癥的CD4+T細胞主要依賴IL?6的抗凋亡作用，IL?6是炎癥性腸病發(fā)展過程中的一種核心細胞因子。在炎癥性腸病逐漸進展并最終發(fā)生腫瘤的演變過程中，IL?6不僅協同幫助腫瘤因子，促進異常細胞的發(fā)生，還對T細胞和腫瘤細胞有抗凋亡作用［17］。有研究［18］證實，阻滯抗體介導的IL?6信號傳遞，可延遲化學致癌物質誘導的UC相關性結直腸癌形成。

UC是一個反復發(fā)作的疾病，發(fā)作期及緩解期長短不一，反復發(fā)作的炎癥導致腸道黏膜不典型增生，甚至發(fā)生癌變，在臨床上收集多個周期病例難度大，主要的研究手段是建立相應的動物模型。本研究采用DSS誘導建立不同周期的UC小鼠模型，加用AOM聯合建立UC不典型增生及癌變模型，結果顯示單純使用DSS可建立UC小鼠模型。第9個循環(huán)周期末處死的小鼠中，DSS組無不典型增生發(fā)生，DSS+高脂組不典型增生率為25%，而加用AOM的DSS+AOM組不典型增生率為50%，DSS+AOM+高脂組不典型增生率為75%。由于樣本量太小，DSS組與DSS+高脂組、DSS+AOM組與DSS+AOM+高脂組、DSS組與DSS+AOM組、DSS+高脂組與DSS+AOM+高脂組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），各組均無癌變發(fā)生，考慮可能為誘導周期太短，可增加實驗周期來完善進一步研究。DSS+高脂組、DSS+ AOM+高脂組的小鼠病理組織學評分、疾病活動指數高于對應正常飲食的DSS組、DSS+AOM組小鼠（P＜0.05），DSS組與DSS+AOM組、DSS+高脂組及DSS+AOM+高脂組比較，病理組織學評分的差異也有統計學意義（P＜0.05）。而且隨著循環(huán)周期的增多，高脂飲食的DSS+高脂組、DSS+AOM+高脂組的小鼠體質量增長小于正常飲食的DSS組、DSS+AOM組小鼠（P＜0.05），DSS+AOM組、DSS+AOM+高脂組小鼠體質量增長分別小于DSS組及DSS+高脂組，差異有統計學意義（P＜0.05）。這說明高脂飲食、AOM可加重小鼠結腸炎癥，誘導不典型增生的發(fā)生，并影響著小鼠的正常生長。4個實驗組的血清IL?6水平逐漸升高，明顯高于正常對照組（P＜0.05），DSS+高脂組、DSS+AOM+高脂組的IL?6水平比對應的DSS組、DSS+AOM組增高，但是差異無統計學意義（P＞0.05），可能與高脂負荷量不足有關。在第9個循環(huán)周期末，DSS組與DSS+AOM組、DSS+高脂組與DSS+AOM+高脂組血清IL?6水平的差異有統計學意義（P＜0.05）。高脂飲食可能可加重UC，增加其不典型增生的發(fā)生率，為其治療和預防提供了臨床參考。

綜上所述，高脂飲食可以加重AOM/DSS誘導的小鼠UC及其不典型增生。IL?6水平在DSS+AOM+高脂組、DSS+AOM組最高，其次是DSS+高脂組、DSS組，在正常對照組最低。高脂飲食可能是UC及其不典型增生的一種致病因素。

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（編輯 陳 姜）

Effects of High Fat Diet on Ulcerative Colitis in Different Periods Induced by AOM/DSS and the Changes of Interleukin?6 Level in Mice

ZHOU Feng1，2，LIU Weixin1，YU Yanhong1，XING Junwei1，YANG Huishan1，LI Hong1，LAN Yutong1
（1.Department of Digestive Diseases，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Infectious Diseases，Ningbo Medical Center Lihuili Eastern Hospital，Ningbo 315000，China）

Objective To observe the effects of high fat diet on ulcerative colitis（UC）and atypical hyperplasia in different periods induced by azoxymethane（AOM）/dextran sodium sulfate（DSS）and the changes of interleukin?6（IL?6）level in blood.Methods The mice in DSS，DSS+ AOM，DSS+high fat diet，and DSS+AOM+high fat diet groups were given DSS for 3 days and sterilization water for 4 days as one cycle for 9 cycles，and the mice in normal control group were given sterilization water（n=12 in each group）.The mice in DSS+AOM and DSS+AOM+high fat diet groups received intraperitoneal injection of AOM（10 mg/kg）in the every first day of the first 3 cycles.The mice in each group were sacrificed at different time points，and the disease activity index and pathohistological index were used to determine the degree of inflammation.ELISA method was used for the detection of serum IL?6 level.Results Simple administration of DSS could induce UC in the mouse model.After 9 circles of treatment，atypical hyperplasia was not found in normal control and DSS groups，and the rate of atypical hyperplasia was 25%（1/4）in DSS+high fat diet group，50%（2/4）in DSS+AOM group，and 75%（3/4）in DSS+AOM+high fat diet group.However，there were no significant differences in the rate of atypical hyperplasia between DSS and DSS+AOM groups，DSS+high fat diet and DSS+AOM+high fat diet groups，DSS and DSS+high fat diet groups，and DSS+AOM and DSS+AOM+high fat diet groups（allP＞0.05）.The histopathological score and the disease activity index in DSS+high fat diet and DSS+AOM+high fat diet groups were higher than those in DSS and DSS+AOM groups（P＜0.05）.The IL?6 level in DSS+ high fat diet and DSS+AOM+high fat diet groups was higher than that in DSS and DSS+AOM groups，but the difference was not statistically signifi?cant（P＞0.05）.Conclusion High fat diet may be one of the stimulating factors of UC and atypical hyperplasia.

high fat diet；ulcerative colitis；atypical hyperplasia；interleukin?6

R574.62

A

0258-4646（2017）03-0232-06

10.12007/j.issn.0258?4646.2017.03.010

沈陽市科技計劃（F13?316?1?40）

周鳳（1991-），女，醫(yī)師，碩士.

劉維新，E-mail：weixinliu@yahoo.com

2016-07-05

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